引用本文： 衣騰飛, 秦坤, 邵盛騰, 李爍, 劉玉洪. 系統性與葉特異性淋巴結清掃治療cⅠA期肺腺癌療效比較的單中心傾向性評分匹配分析. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2023, 30(8): 1143-1150. doi: 10.7507/1007-4848.202111046 復制
肺癌是最常見的惡性腫瘤之一，發病率和死亡率均位居世界首位[1-2]。非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）約占肺癌的85%，最主要的病理類型為肺腺癌[3]。手術是首選治療方法，肺葉切除加系統性淋巴結清掃已成為NSCLC的標準術式[4]。但是，近年來隨著人們健康意識的提升和胸部CT的普遍應用，越來越多的早期NSCLC被發現，尤其是cⅠA期（cT1a～cN0M0）肺癌。對于cⅠA期肺癌患者是否采取SLND尚存在爭議。2003年Gajra等[5]認為NSCLC總生存期（overall survival，OS）的延長與切除更多數量的淋巴結相關。相反，Zhao等[6]對200例患者進行傾向性評分匹配后發現葉特異性淋巴結清掃（lobe-specific lymph node dissection，L-SND）和系統性淋巴結清掃（systematic lymph node dissection，SLND）患者的無進展生存時間（progression-free survival，PFS）和OS差異均無統計學意義，但前者術后并發癥發生率較低。另外，Ishiguro等[7]發現，L-SND組較SLND組患者的手術時間短、術中失血量少、住院時間短。因此，本研究將分析兩種淋巴結清掃方式對cⅠA期肺腺癌患者圍手術期結果及無復發生存期的影響。
1 資料與方法
1.1 納入和排除標準
回顧性分析2013年1月—2016年8月于青島大學附屬醫院胸外科行胸腔鏡根治術的cⅠA期肺腺癌患者的臨床資料，術后隨訪截止時間為2021年9月。納入標準：（1）年齡＜70歲；（2）病理為肺腺癌且為第一原發；（3）術前分期為cⅠA期（0＜T≤3 cm，cN0）。排除標準：（1）同時性或異時性多原發肺癌；（2）既往接受肺癌手術；（3）右肺中葉肺癌；（4）有其他系統惡性腫瘤病史；（5）遠處轉移；（6）接受新輔助治療；（7）病例資料不完善。
1.2 診斷標準
臨床T、N、M分期根據國際肺癌研究協會頒布的第八版肺癌TNM分期確定[8-10]。臨床N0是指淋巴結的短軸徑＜1 cm，或正電子發射計算機斷層掃描或支氣管內超聲引導下經支氣管針吸術證實為非轉移性淋巴結。轉移陽性淋巴結定義為胸部CT顯示淋巴結短軸徑＞1 cm。cⅠA期肺腺癌即術前胸部CT顯示0＜T≤3 cm，淋巴結短軸徑＜1 cm且病理證實為肺腺癌。根據國際肺癌研究協會/美國胸科協會/歐洲呼吸學會的標準確定腺癌亞型：原位腺癌、微浸潤性腺癌、腺泡型-優勢腺癌、乳頭狀型-優勢腺癌、微乳頭狀型-優勢腺癌、實體型-優勢腺癌和伏壁型-優勢腺癌 [11]。無復發生存期定義為從手術治愈日期到疾病復發或由疾病進展導致死亡的時間。
1.3 淋巴結清掃的定義
根據《中華醫學會肺癌臨床診療指南（2019版）》[12]，SLND指對于右側肺癌，清掃2R、4R、7、8、9、10～14組淋巴結；對于左側肺癌，清掃4L、5、6、7、8、9、10～14組淋巴結。L-SND定義為所有肺癌均需切除10～14組淋巴結，右肺上葉還需清掃2R、4R組，左肺上葉還需清掃4L、5、6組，雙肺下葉還需清掃7～9組淋巴結。
1.4 統計學分析
數據分析采用IBM SPSS 25.0軟件進行。正態分布的連續變量采用均數±標準差（
±s）表示，非正態分布的連續變量采用中位數（范圍）表示，組間比較采用t檢驗或Wilcoxon秩和檢驗；分類變量以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。混雜因素通過傾向性評分匹配進行控制，根據L-SND組每例患者的術前各變量數據計算出傾向值，將傾向值接近的SLND組患者進行1∶1匹配，匹配容差為0.1。通過Kaplan-Meier法和log-rank檢驗比較L-SND組和SLND組的無復發生存，進一步使用log-rank檢驗進行肺癌患者術后復發影響因素的單因素分析，將P＜0.1和有臨床意義的指標納入Cox比例風險模型進行多因素分析，并計算調整后的HR值及95%CI。P≤0.05為差異有統計學意義。
1.5 倫理審查
本研究已通過青島大學附屬醫院倫理委員會批準，批準號為：QYFYWZLL26728。
2 結果
2.1 基線資料
研究共收集了886例cⅠA期肺腺癌患者的臨床資料。其中，52例右肺中葉肺腺癌、20例同時性多原發肺癌、36例異時性多原發肺癌、40例其他系統惡性腫瘤病史和13例臨床病理資料不全者均排除在外。最終，725例符合納排標準的肺癌患者被納入本研究。其中，L-SND組228例，SLND組497例。匹配前，兩組患者腫瘤大小、腫瘤部位、腫瘤成分、手術方式和組織學類型差異均有統計學意義（P＜0.05）；為了消除混雜因素的影響進行傾向性評分匹配，匹配后每組各納入211例患者，共422例，且兩組患者所有基線資料差異均無統計學意義（P＞0.05）；見表1。
表1
匹配前后cⅠA期肺腺癌患者的基線特征［例（%）/M（范圍）］
2.2 圍手術期結果
研究發現L-SND組有29例患者術后出現并發癥，SLND組有23例，但兩組間差異無統計學意義（10.9% vs. 13.7%，P=0.374）；另外，兩種清掃方式識別淋巴結轉移的能力差異也無統計學意義（12.3% vs. 9.0%，P=0.270）。但是，SLND組的手術時間（P＜0.001）、術中出血量（P＜0.001）、置管時間（P＜0.001）和住院時間（P=0.003）明顯多于或長于L-SND組，且差異均有統計學意義；見表2。
表2
匹配前后cⅠA期肺腺癌患者的圍手術期指標比較［例（%）/
/M（范圍）］
2.3 患者無復發生存期及其影響因素分析
L-SND組和SLND組患者術后無復發生存期差異無統計學意義（P=0.492）；見圖1。將年齡、性別、吸煙史、術前合并癥、腫瘤大小、腫瘤部位、腫瘤成分、手術方式、淋巴結清掃方式、組織學類型分別通過log-rank檢驗進行單因素分析；見表3。將單因素分析中P≤0.1的變量及腫瘤部位、淋巴結清掃方式納入Cox比例風險模型預測患者的生存預后；見圖2。腫瘤以實性成分為主［HR=12.078，95%CI（2.144，68.039），P=0.005］、解剖性肺段切除［HR=4.944，95%CI（1.309，18.673），P=0.018］是肺癌術后復發的獨立危險因素；見圖3、表4。
圖1
淋巴結清掃方式影響無復發生存期的Kaplan-Meier曲線圖
表3
cⅠA期肺腺癌患者術后復發的單因素分析［例（%）/M（范圍）］
圖2
Kaplan-Meier生存曲線圖
腫瘤大小、腫瘤成分、手術方式、組織學類型、腫瘤部位和淋巴結清掃方式預測患者的生存預后
圖3
術后復發風險的Kaplan-Meier曲線圖
a：腫瘤成分對cⅠA期肺腺癌患者術后復發風險影響的Kaplan-Meier曲線圖；b：手術方式對cⅠA期肺腺癌患者術后復發風險影響的Kaplan-Meier曲線圖
表4
cⅠA期肺腺癌患者術后復發獨立危險因素的多因素分析
3 討論
歐洲胸外科醫師協會曾推薦SLND作為可切除NSCLC淋巴結清掃的標準術式[13]，認為SLND能夠發現隱匿性轉移淋巴結，進行準確的N分期，為術后治療方案的制定提供依據，進而提高患者的生存質量并延長生存時間。然而，隨著胸部CT的發展，越來越多的早期NSCLC被檢出，這類患者的淋巴結基本尚未累及，SLND對早期NSCLC患者生存預后的價值以及實施的必要性存在一定爭議。美國外科腫瘤學會的一項前瞻性隨機對照試驗Z0030[14]結果顯示，如果縱隔和肺門淋巴結為陰性，系統性縱隔淋巴結切除術雖然能夠提供更加準確的淋巴結分期，但并不能改善患者的無瘤生存率（P=0.92）、局部復發率（P=0.52）和遠處轉移率（P=0.76）。除此之外，先前有研究[15-17]報道NSCLC患者的淋巴結轉移是以肺葉特異性轉移方式進行擴散的。Yang等[18]也探討了≤3 cm NSCLC淋巴結轉移的發生率和分布，發現上葉腫瘤發生下縱隔淋巴結轉移者不足5%，下葉腫瘤發生上縱隔淋巴結轉移尚不到10%。Deng等[19]將腫瘤大小和部位等混雜因素納入研究，結果顯示≤3 cm的上葉腫瘤僅需切除上縱隔淋巴結；≤2 cm的下葉腫瘤僅需切除隆突下和下縱隔淋巴結，2～3 cm的下葉腫瘤則需進行SLND。因此，我們對L-SND和SLND患者1∶1匹配后進一步探究適合早期NSCLC患者的最佳淋巴結切除方式。Asamura等[20]和Watanabe等[21]的研究結果顯示，右肺中葉肺癌并無特定的淋巴結擴散模式。所以，本研究將右肺中葉的肺癌患者排除在外。
淋巴結狀態是評估NSCLC患者生存預后的重要因素[8]。有研究[22-23]認為部分患者（包括臨床Ⅰ期NSCLC）術后病理同側縱隔淋巴結轉移的范圍超出了肺葉特異性淋巴結轉移方式，所以推薦SLND作為淋巴結清掃方式，即使是臨床Ⅰ期肺癌患者。另外，Fang等[24]在L-SND對cN0～1期NSCLC患者是否可行的研究中發現，盡管位于不同部位的腫瘤有特異的縱隔淋巴結轉移傾向，但若發生縱隔淋巴結轉移，每個區域和每個站別的淋巴結都有較高的轉移風險，因此認為SLND能夠對縱隔淋巴結進行充分評估，保證其安全性。而Ding等[25]則認為肺葉特異性淋巴結陰性時，非肺葉特異性淋巴結轉移的風險很低，L-SND可以成為ⅠA期NSCLC（尤其≤2 cm）的替代性淋巴結清掃方式。在我們的研究中，匹配后L-SND組有19例出現縱隔淋巴結轉移，SLND組有26例術后病理轉移陽性淋巴結，但兩組差異無統計學意義，說明兩種淋巴結清掃方式在檢測和切除隱匿性轉移淋巴結方面并無優劣。這與既往研究[6,26]結果基本一致。除此之外，Hishida等[27]的一項基于傾向性評分匹配的日本多中心回顧性研究顯示，L-SND對肺癌患者的預后沒有任何不利影響，有望成為臨床Ⅰ期或Ⅱ期NSCLC SLND的替代方案。
Adachi等[26]發現L-SND和SLND在手術時間、術中出血量和病理淋巴結分期方面的差異均無統計學意義。Wang等[28]的研究顯示，L-SND患者的術后并發癥發生率更低［RR=0.83，95%CI（0.72，0.95），P=0.006］。相反，Maniwa等[29]曾報道L-SND相比SLND的手術時間更短，但兩組間術后并發癥發生率并無差異。本單中心研究結果顯示，L-SND和SLND兩組間的術后并發癥、病理淋巴結轉移基本相似，但前者的術中出血量較少，手術時間、引流管置管時間和住院時間較短。推測可能是SLND的創傷較大，會損傷神經或淋巴結構，出現心律失常、復發性神經損傷或乳糜胸等，進而延長了置管時間及住院時間。
另外，關于SLND和L-SND對早期NSCLC患者生存預后影響的觀點不一。Cao等[30]利用SEER數據庫分析并比較3269例Ⅰ期NSCLC（≤2 cm）接受不同淋巴結清掃后的肺癌特異性生存率（lung cancer specific survival，LCSS）和OS，結果顯示淋巴結清掃組顯著優于非淋巴結清掃組，≥4個區域淋巴結切除組優于1～3個區域淋巴結切除組。但也有人主張廣泛徹底的淋巴結切除不僅會帶來較大的創傷，而且會釋放更多的細胞因子和生長因子，可能會刺激腫瘤細胞再生，不利于患者預后。除此之外，目前已有多項研究證明L-SND不僅能夠保證安全性，避免SLND帶來的較大創傷，而且在患者的預后方面不亞于SLND。比如，Hishida等[27]的一項多中心回顧性研究（L-SND和SLND組分別有1 268例和4124例患者）結果顯示，L-SND組患者的術后生存率優于SLND組。2017年進行的首項前瞻性多中心隨機Ⅲ期試驗（JCOG1413）[31]結果發現，在臨床Ⅰ～Ⅱ期NSCLC患者中，L-SND相比SLND具有非劣效性，前者在患者的術后生存率和侵襲性方面均有臨床獲益。同樣，Abughararah等[32]均支持cⅠA期NSCLC采取L-SND，原因是他們發現切除肺葉特異性淋巴結可能并不會改善cⅠA期NSCLC患者的5年生存率。我們分析了匹配后L-SND組和SLND組患者的術后無復發生存時間，發現兩組差異并無統計學意義（P=0.492）。
為進一步探究淋巴結清掃方式是否是患者術后復發的獨立危險因素，我們對術后復發進行單因素和多因素分析，結果顯示腫瘤以實性成分為主、解剖性肺段切除是肺癌患者術后復發的獨立危險因素。因此，我們認為L-SND并不會增加患者術后復發風險，可推薦L-SND替代SLND作為cⅠA期肺腺癌患者淋巴結清掃方式。其實，腫瘤成分為純實性時其危險性也極高，但純實性成分這一因素在本研究中并非術后復發的危險因素，這可能是由研究樣本的選擇偏倚造成的，符合納入標準且腫瘤成分為純實性成分的患者數量相對較少。有研究[33]報道肺葉切除和亞肺葉切除的術后生存療效相似。日本臨床腫瘤學組（Japan Clinical Oncology Group，JCOG）和西日本腫瘤學組（West Japan Oncology Group，WJOG）開展了兩項前瞻性對照研究，以探討周圍型小肺癌的最佳手術方式。其中，JCOG0802/WJOG4607LⅢ期臨床試驗[34]比較了肺段切除和肺葉切除對最大腫瘤直徑（maximum tumor diameter，MTD）≤2 cm且實性成分比（consolidation tumor ratio，CTR）＞0.5肺癌患者預后的影響，發現肺段切除術的5年生存率為94.3%，肺葉切除術為91.1%；肺段切除和肺葉切除組的5年PFS率分別為88.0%和87.9%［HR=0.998，95%CI（0.753，1.323）］；對于MTD≤2 cm且CTR＞0.5的周圍型NSCLC患者，肺段切除應該作為標準手術方式。JCOG0804/WJOG4507LⅡ期試驗[35]則對MTD≤2 cm且CTR≤0.25的肺癌進行了單期試驗，結果也表明足夠手術切緣的亞肺葉切除是可行和有效的，亞肺葉切除可作為首選手術方式。但本研究發現，解剖性肺段切除是肺癌患者術后復發的獨立危險因素，這與JCOG0802/WJOG4607L試驗結果有相似之處。需注意的是，肺葉切除組63%的患者死于其他疾病，而肺段切除組只有47%死于其他疾病[35]；若按照LCSS來計算患者的預后，肺段切除雖是患者術后復發的危險因素，但是可能并不會因此縮短患者的術后生存時間。
本研究存在一定的局限性：首先，由于本研究是單中心的回顧性研究，所以選擇偏倚是不可避免的；其次，不同的外科醫生在手術操作方面具有一定的差異。
綜上所述，L-SND組和SLND組在術后并發癥發生率、識別轉移陽性淋巴結和術后無復發生存期方面均無明顯差異，但L-SND組的術中出血量較少，手術時間、引流管置管時間以及住院時間較短。因此，可推薦L-SND替代SLND作為cⅠA期肺腺癌患者淋巴結清掃方式。另外，腫瘤以實性成分為主及解剖性肺段切除是肺癌術后復發的獨立危險因素。仍需要前瞻性的多中心隨機對照研究對上述結論進行驗證。
利益沖突：無。
作者貢獻：衣騰飛負責研究設計，數據整理與分析，查閱資料及論文初稿撰寫與修改等；秦坤、邵盛騰負責收集數據；李爍負責細化寫作思路，對文章圖表進一步完善加工；劉玉洪負責論文設計、指導、審閱與修改等。
肺癌是最常見的惡性腫瘤之一，發病率和死亡率均位居世界首位[1-2]。非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）約占肺癌的85%，最主要的病理類型為肺腺癌[3]。手術是首選治療方法，肺葉切除加系統性淋巴結清掃已成為NSCLC的標準術式[4]。但是，近年來隨著人們健康意識的提升和胸部CT的普遍應用，越來越多的早期NSCLC被發現，尤其是cⅠA期（cT1a～cN0M0）肺癌。對于cⅠA期肺癌患者是否采取SLND尚存在爭議。2003年Gajra等[5]認為NSCLC總生存期（overall survival，OS）的延長與切除更多數量的淋巴結相關。相反，Zhao等[6]對200例患者進行傾向性評分匹配后發現葉特異性淋巴結清掃（lobe-specific lymph node dissection，L-SND）和系統性淋巴結清掃（systematic lymph node dissection，SLND）患者的無進展生存時間（progression-free survival，PFS）和OS差異均無統計學意義，但前者術后并發癥發生率較低。另外，Ishiguro等[7]發現，L-SND組較SLND組患者的手術時間短、術中失血量少、住院時間短。因此，本研究將分析兩種淋巴結清掃方式對cⅠA期肺腺癌患者圍手術期結果及無復發生存期的影響。
1 資料與方法
1.1 納入和排除標準
回顧性分析2013年1月—2016年8月于青島大學附屬醫院胸外科行胸腔鏡根治術的cⅠA期肺腺癌患者的臨床資料，術后隨訪截止時間為2021年9月。納入標準：（1）年齡＜70歲；（2）病理為肺腺癌且為第一原發；（3）術前分期為cⅠA期（0＜T≤3 cm，cN0）。排除標準：（1）同時性或異時性多原發肺癌；（2）既往接受肺癌手術；（3）右肺中葉肺癌；（4）有其他系統惡性腫瘤病史；（5）遠處轉移；（6）接受新輔助治療；（7）病例資料不完善。
1.2 診斷標準
臨床T、N、M分期根據國際肺癌研究協會頒布的第八版肺癌TNM分期確定[8-10]。臨床N0是指淋巴結的短軸徑＜1 cm，或正電子發射計算機斷層掃描或支氣管內超聲引導下經支氣管針吸術證實為非轉移性淋巴結。轉移陽性淋巴結定義為胸部CT顯示淋巴結短軸徑＞1 cm。cⅠA期肺腺癌即術前胸部CT顯示0＜T≤3 cm，淋巴結短軸徑＜1 cm且病理證實為肺腺癌。根據國際肺癌研究協會/美國胸科協會/歐洲呼吸學會的標準確定腺癌亞型：原位腺癌、微浸潤性腺癌、腺泡型-優勢腺癌、乳頭狀型-優勢腺癌、微乳頭狀型-優勢腺癌、實體型-優勢腺癌和伏壁型-優勢腺癌 [11]。無復發生存期定義為從手術治愈日期到疾病復發或由疾病進展導致死亡的時間。
1.3 淋巴結清掃的定義
根據《中華醫學會肺癌臨床診療指南（2019版）》[12]，SLND指對于右側肺癌，清掃2R、4R、7、8、9、10～14組淋巴結；對于左側肺癌，清掃4L、5、6、7、8、9、10～14組淋巴結。L-SND定義為所有肺癌均需切除10～14組淋巴結，右肺上葉還需清掃2R、4R組，左肺上葉還需清掃4L、5、6組，雙肺下葉還需清掃7～9組淋巴結。
1.4 統計學分析
數據分析采用IBM SPSS 25.0軟件進行。正態分布的連續變量采用均數±標準差（±s）表示，非正態分布的連續變量采用中位數（范圍）表示，組間比較采用t檢驗或Wilcoxon秩和檢驗；分類變量以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。混雜因素通過傾向性評分匹配進行控制，根據L-SND組每例患者的術前各變量數據計算出傾向值，將傾向值接近的SLND組患者進行1∶1匹配，匹配容差為0.1。通過Kaplan-Meier法和log-rank檢驗比較L-SND組和SLND組的無復發生存，進一步使用log-rank檢驗進行肺癌患者術后復發影響因素的單因素分析，將P＜0.1和有臨床意義的指標納入Cox比例風險模型進行多因素分析，并計算調整后的HR值及95%CI。P≤0.05為差異有統計學意義。
1.5 倫理審查
本研究已通過青島大學附屬醫院倫理委員會批準，批準號為：QYFYWZLL26728。
2 結果
2.1 基線資料
研究共收集了886例cⅠA期肺腺癌患者的臨床資料。其中，52例右肺中葉肺腺癌、20例同時性多原發肺癌、36例異時性多原發肺癌、40例其他系統惡性腫瘤病史和13例臨床病理資料不全者均排除在外。最終，725例符合納排標準的肺癌患者被納入本研究。其中，L-SND組228例，SLND組497例。匹配前，兩組患者腫瘤大小、腫瘤部位、腫瘤成分、手術方式和組織學類型差異均有統計學意義（P＜0.05）；為了消除混雜因素的影響進行傾向性評分匹配，匹配后每組各納入211例患者，共422例，且兩組患者所有基線資料差異均無統計學意義（P＞0.05）；見表1。
表1
匹配前后cⅠA期肺腺癌患者的基線特征［例（%）/M（范圍）］
2.2 圍手術期結果
研究發現L-SND組有29例患者術后出現并發癥，SLND組有23例，但兩組間差異無統計學意義（10.9% vs. 13.7%，P=0.374）；另外，兩種清掃方式識別淋巴結轉移的能力差異也無統計學意義（12.3% vs. 9.0%，P=0.270）。但是，SLND組的手術時間（P＜0.001）、術中出血量（P＜0.001）、置管時間（P＜0.001）和住院時間（P=0.003）明顯多于或長于L-SND組，且差異均有統計學意義；見表2。
表2
匹配前后cⅠA期肺腺癌患者的圍手術期指標比較［例（%）//M（范圍）］
2.3 患者無復發生存期及其影響因素分析
L-SND組和SLND組患者術后無復發生存期差異無統計學意義（P=0.492）；見圖1。將年齡、性別、吸煙史、術前合并癥、腫瘤大小、腫瘤部位、腫瘤成分、手術方式、淋巴結清掃方式、組織學類型分別通過log-rank檢驗進行單因素分析；見表3。將單因素分析中P≤0.1的變量及腫瘤部位、淋巴結清掃方式納入Cox比例風險模型預測患者的生存預后；見圖2。腫瘤以實性成分為主［HR=12.078，95%CI（2.144，68.039），P=0.005］、解剖性肺段切除［HR=4.944，95%CI（1.309，18.673），P=0.018］是肺癌術后復發的獨立危險因素；見圖3、表4。
圖1
淋巴結清掃方式影響無復發生存期的Kaplan-Meier曲線圖
表3
cⅠA期肺腺癌患者術后復發的單因素分析［例（%）/M（范圍）］
圖2
Kaplan-Meier生存曲線圖
腫瘤大小、腫瘤成分、手術方式、組織學類型、腫瘤部位和淋巴結清掃方式預測患者的生存預后
圖3
術后復發風險的Kaplan-Meier曲線圖
a：腫瘤成分對cⅠA期肺腺癌患者術后復發風險影響的Kaplan-Meier曲線圖；b：手術方式對cⅠA期肺腺癌患者術后復發風險影響的Kaplan-Meier曲線圖
表4
cⅠA期肺腺癌患者術后復發獨立危險因素的多因素分析
3 討論
歐洲胸外科醫師協會曾推薦SLND作為可切除NSCLC淋巴結清掃的標準術式[13]，認為SLND能夠發現隱匿性轉移淋巴結，進行準確的N分期，為術后治療方案的制定提供依據，進而提高患者的生存質量并延長生存時間。然而，隨著胸部CT的發展，越來越多的早期NSCLC被檢出，這類患者的淋巴結基本尚未累及，SLND對早期NSCLC患者生存預后的價值以及實施的必要性存在一定爭議。美國外科腫瘤學會的一項前瞻性隨機對照試驗Z0030[14]結果顯示，如果縱隔和肺門淋巴結為陰性，系統性縱隔淋巴結切除術雖然能夠提供更加準確的淋巴結分期，但并不能改善患者的無瘤生存率（P=0.92）、局部復發率（P=0.52）和遠處轉移率（P=0.76）。除此之外，先前有研究[15-17]報道NSCLC患者的淋巴結轉移是以肺葉特異性轉移方式進行擴散的。Yang等[18]也探討了≤3 cm NSCLC淋巴結轉移的發生率和分布，發現上葉腫瘤發生下縱隔淋巴結轉移者不足5%，下葉腫瘤發生上縱隔淋巴結轉移尚不到10%。Deng等[19]將腫瘤大小和部位等混雜因素納入研究，結果顯示≤3 cm的上葉腫瘤僅需切除上縱隔淋巴結；≤2 cm的下葉腫瘤僅需切除隆突下和下縱隔淋巴結，2～3 cm的下葉腫瘤則需進行SLND。因此，我們對L-SND和SLND患者1∶1匹配后進一步探究適合早期NSCLC患者的最佳淋巴結切除方式。Asamura等[20]和Watanabe等[21]的研究結果顯示，右肺中葉肺癌并無特定的淋巴結擴散模式。所以，本研究將右肺中葉的肺癌患者排除在外。
淋巴結狀態是評估NSCLC患者生存預后的重要因素[8]。有研究[22-23]認為部分患者（包括臨床Ⅰ期NSCLC）術后病理同側縱隔淋巴結轉移的范圍超出了肺葉特異性淋巴結轉移方式，所以推薦SLND作為淋巴結清掃方式，即使是臨床Ⅰ期肺癌患者。另外，Fang等[24]在L-SND對cN0～1期NSCLC患者是否可行的研究中發現，盡管位于不同部位的腫瘤有特異的縱隔淋巴結轉移傾向，但若發生縱隔淋巴結轉移，每個區域和每個站別的淋巴結都有較高的轉移風險，因此認為SLND能夠對縱隔淋巴結進行充分評估，保證其安全性。而Ding等[25]則認為肺葉特異性淋巴結陰性時，非肺葉特異性淋巴結轉移的風險很低，L-SND可以成為ⅠA期NSCLC（尤其≤2 cm）的替代性淋巴結清掃方式。在我們的研究中，匹配后L-SND組有19例出現縱隔淋巴結轉移，SLND組有26例術后病理轉移陽性淋巴結，但兩組差異無統計學意義，說明兩種淋巴結清掃方式在檢測和切除隱匿性轉移淋巴結方面并無優劣。這與既往研究[6,26]結果基本一致。除此之外，Hishida等[27]的一項基于傾向性評分匹配的日本多中心回顧性研究顯示，L-SND對肺癌患者的預后沒有任何不利影響，有望成為臨床Ⅰ期或Ⅱ期NSCLC SLND的替代方案。
Adachi等[26]發現L-SND和SLND在手術時間、術中出血量和病理淋巴結分期方面的差異均無統計學意義。Wang等[28]的研究顯示，L-SND患者的術后并發癥發生率更低［RR=0.83，95%CI（0.72，0.95），P=0.006］。相反，Maniwa等[29]曾報道L-SND相比SLND的手術時間更短，但兩組間術后并發癥發生率并無差異。本單中心研究結果顯示，L-SND和SLND兩組間的術后并發癥、病理淋巴結轉移基本相似，但前者的術中出血量較少，手術時間、引流管置管時間和住院時間較短。推測可能是SLND的創傷較大，會損傷神經或淋巴結構，出現心律失常、復發性神經損傷或乳糜胸等，進而延長了置管時間及住院時間。
另外，關于SLND和L-SND對早期NSCLC患者生存預后影響的觀點不一。Cao等[30]利用SEER數據庫分析并比較3269例Ⅰ期NSCLC（≤2 cm）接受不同淋巴結清掃后的肺癌特異性生存率（lung cancer specific survival，LCSS）和OS，結果顯示淋巴結清掃組顯著優于非淋巴結清掃組，≥4個區域淋巴結切除組優于1～3個區域淋巴結切除組。但也有人主張廣泛徹底的淋巴結切除不僅會帶來較大的創傷，而且會釋放更多的細胞因子和生長因子，可能會刺激腫瘤細胞再生，不利于患者預后。除此之外，目前已有多項研究證明L-SND不僅能夠保證安全性，避免SLND帶來的較大創傷，而且在患者的預后方面不亞于SLND。比如，Hishida等[27]的一項多中心回顧性研究（L-SND和SLND組分別有1 268例和4124例患者）結果顯示，L-SND組患者的術后生存率優于SLND組。2017年進行的首項前瞻性多中心隨機Ⅲ期試驗（JCOG1413）[31]結果發現，在臨床Ⅰ～Ⅱ期NSCLC患者中，L-SND相比SLND具有非劣效性，前者在患者的術后生存率和侵襲性方面均有臨床獲益。同樣，Abughararah等[32]均支持cⅠA期NSCLC采取L-SND，原因是他們發現切除肺葉特異性淋巴結可能并不會改善cⅠA期NSCLC患者的5年生存率。我們分析了匹配后L-SND組和SLND組患者的術后無復發生存時間，發現兩組差異并無統計學意義（P=0.492）。
為進一步探究淋巴結清掃方式是否是患者術后復發的獨立危險因素，我們對術后復發進行單因素和多因素分析，結果顯示腫瘤以實性成分為主、解剖性肺段切除是肺癌患者術后復發的獨立危險因素。因此，我們認為L-SND并不會增加患者術后復發風險，可推薦L-SND替代SLND作為cⅠA期肺腺癌患者淋巴結清掃方式。其實，腫瘤成分為純實性時其危險性也極高，但純實性成分這一因素在本研究中并非術后復發的危險因素，這可能是由研究樣本的選擇偏倚造成的，符合納入標準且腫瘤成分為純實性成分的患者數量相對較少。有研究[33]報道肺葉切除和亞肺葉切除的術后生存療效相似。日本臨床腫瘤學組（Japan Clinical Oncology Group，JCOG）和西日本腫瘤學組（West Japan Oncology Group，WJOG）開展了兩項前瞻性對照研究，以探討周圍型小肺癌的最佳手術方式。其中，JCOG0802/WJOG4607LⅢ期臨床試驗[34]比較了肺段切除和肺葉切除對最大腫瘤直徑（maximum tumor diameter，MTD）≤2 cm且實性成分比（consolidation tumor ratio，CTR）＞0.5肺癌患者預后的影響，發現肺段切除術的5年生存率為94.3%，肺葉切除術為91.1%；肺段切除和肺葉切除組的5年PFS率分別為88.0%和87.9%［HR=0.998，95%CI（0.753，1.323）］；對于MTD≤2 cm且CTR＞0.5的周圍型NSCLC患者，肺段切除應該作為標準手術方式。JCOG0804/WJOG4507LⅡ期試驗[35]則對MTD≤2 cm且CTR≤0.25的肺癌進行了單期試驗，結果也表明足夠手術切緣的亞肺葉切除是可行和有效的，亞肺葉切除可作為首選手術方式。但本研究發現，解剖性肺段切除是肺癌患者術后復發的獨立危險因素，這與JCOG0802/WJOG4607L試驗結果有相似之處。需注意的是，肺葉切除組63%的患者死于其他疾病，而肺段切除組只有47%死于其他疾病[35]；若按照LCSS來計算患者的預后，肺段切除雖是患者術后復發的危險因素，但是可能并不會因此縮短患者的術后生存時間。
本研究存在一定的局限性：首先，由于本研究是單中心的回顧性研究，所以選擇偏倚是不可避免的；其次，不同的外科醫生在手術操作方面具有一定的差異。
綜上所述，L-SND組和SLND組在術后并發癥發生率、識別轉移陽性淋巴結和術后無復發生存期方面均無明顯差異，但L-SND組的術中出血量較少，手術時間、引流管置管時間以及住院時間較短。因此，可推薦L-SND替代SLND作為cⅠA期肺腺癌患者淋巴結清掃方式。另外，腫瘤以實性成分為主及解剖性肺段切除是肺癌術后復發的獨立危險因素。仍需要前瞻性的多中心隨機對照研究對上述結論進行驗證。
利益沖突：無。
作者貢獻：衣騰飛負責研究設計，數據整理與分析，查閱資料及論文初稿撰寫與修改等；秦坤、邵盛騰負責收集數據；李爍負責細化寫作思路，對文章圖表進一步完善加工；劉玉洪負責論文設計、指導、審閱與修改等。
