引用本文： 周健, 肖叢佳, 蒲強, 梅建東, 馬林, 林鋒, 劉成武, 郭成林, 廖虎, 朱云柯, 鄭權, 陳磊, 車國衛, 王允, 林一丹, 寇瑛琍, 袁勇, 胡楊, 伍佇, 劉倫旭. 周圍型實性小結節肺癌（直徑≤2 cm）術后復發轉移危險因素分析及手術方式對生存影響的傾向性評分匹配研究. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2021, 28(11): 1283-1291. doi: 10.7507/1007-4848.20211041 復制
隨著胸部低劑量螺旋CT肺癌篩查的廣泛開展，小結節肺癌的檢出率不斷增加[1-2]。小結節肺癌在影像學上可表現為實性（pure-solid）結節、部分實性（part-solid）結節和純磨玻璃樣病變（ground glass opacity，GGO），結節的實性成分越多，其浸潤性和侵襲力越強、惡性程度越高、預后越差[3-4]。外科手術是小結節肺癌的主要治療手段[5]，但仍有11.46%~14.37%的小結節肺癌術后出現復發轉移[6-7]。術后復發轉移極大地降低了手術切除效果，明確實性結節肺癌術后復發轉移危險因素并進行積極干預非常重要。既往研究[7-9]報道的實性結節肺癌復發術后轉移危險因素主要包括年齡、性別、腫瘤大小、病理類型、18F-DG-PET/CT上最大標準攝取值（maximum standardized uptake value，SUVmax）、血管浸潤、淋巴管浸潤，但目前報道的危險因素多樣，且多來自單中心研究，尚需更多研究明確實性小結節肺癌術后復發轉移的危險因素。
除了明確實性小結節肺癌術后復發轉移危險因素，選擇合適的手術方式對提高實性結節肺癌預后也非常關鍵。肺葉切除術、肺段切除術和楔形切除術是目前實性小結節肺癌的主要術式。肺段切除相比肺葉切除能保留更多的肺功能[10-11]，但肺段切除和肺葉切除的遠期治療效果差異還未形成共識。研究[6,12]報道［直徑（T）≤2 cm］實性結節肺癌行肺段切除術或肺葉切除術后無進展生存、總體生存無顯著差異。但也有研究[9]發現實性結節肺癌行肺段切除與肺葉切除相比，其局部復發率更高，3年無進展生存差于肺葉切除。實性小結節肺癌異質性大，對于不同直徑（≤1 cm、1 cm<T≤2 cm）的周圍型實性小結節肺癌行肺段切除術或肺葉切除術后遠期預后是否有差異，尚需進一步研究。
本中心于2005年前瞻性建立了中國西部肺癌數據庫（West China Lung Cancer Database，WCLCD），并有專業、專職團隊進行隨訪和質量控制。截至2021年8月，該數據庫已納入14 000多例肺癌病例。而美國監測、流行病學和最終結果（Surveillance，Epidemiology，and End Results，SEER）數據庫是美國最具代表性的大型腫瘤登記注冊數據庫之一，記錄了美國部分州縣上百萬例惡性腫瘤數據。本研究回顧性收集了WCLCD數據庫和美國SEER數據庫中行手術治療的周圍型實性小結節肺癌（T≤2 cm N0M0）病例數據，探索其術后復發轉移危險因素和不同手術方式對預后的影響。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
研究納入WCLCD和SEER數據中于2005~2016年行手術治療的肺癌病例。納入標準：（1）胸部CT表現為周圍型實性小結節；（2）腫瘤 T≤2 cm，N0M0；（3）行肺葉切除術、肺段切除術或楔形切除術；（4）病理學診斷為腺癌或鱗癌。排除標準：（1）年齡<18歲；（2）同側再次手術；（3）非R0切除；（4）手術后病理發現為N1及N2患者；（5）臟層胸膜受侵；（6）生存資料不完整。
1.2 數據收集和定義
我們從WCLCD和SEER數據庫獲取患者的基線資料和生存數據。基線資料包括：（1）基本信息：年齡、性別；（2）病灶特點：術前 CT 顯示的腫瘤最大直徑、腫瘤部位；（3）手術信息：切除范圍（肺葉切除術、肺段切除術、楔形切除術）、淋巴結清掃數目，其中肺葉切除術合并肺段切除術或楔形切除術視為肺葉切除術，肺段切除術合并楔形切除術視為肺段切除術，SEER數據庫中無法判斷手術方式的病例將被剔除；（4）術后病理：組織學類型（鱗癌、腺癌）、分化程度和病理分期。生存數據為總體生存期，即從手術當日到隨訪截至或死亡的時間。
1.3 傾向性評分匹配
為減少基線數據差異對最終結果的影響，我們采用傾向性評分匹配。我們采用鄰近匹配算法，卡鉗值設為 0.1，匹配后變量的絕對標準化平均差≤0.1可被認為匹配平衡[13]。我們根據文獻報道和臨床經驗選擇匹配的變量。我們在比較肺葉切除術和肺段切除術術后生存時，T≤1 cm組行肺葉切除術例數約是肺段切除術的6倍，1 cm<T≤2 cm組行肺葉切除術例數約是肺段切除術的13倍，為了保證統計效能的同時盡量擴大樣本量，我們根據統計學考慮按1∶4進行配對，匹配變量為年齡、性別、腫瘤位置、腫瘤大小、組織學類型和淋巴結清掃數目。我們還按照腫瘤大小分為2個亞組：T≤1 cm，1 cm＜T≤2 cm。在比較WCLCD 和SEER數據中實性小結節肺癌的生存時，SEER 數據庫約是WCLCD數據庫病例數量的13倍，我們仍按照1∶4進行配對。匹配變量為年齡、性別、腫瘤位置、腫瘤大小、切除范圍、組織學類型和淋巴結清掃數目。
1.4 統計學分析
統計分析使用R version 4.0.2（The R Foundationfor Statistical Computing，2020）軟件。采用Shapiro-Wilk檢驗連續變量的正態性，用均數±標準差（
±s）表示正態分布的連續變量，用中位數（四分位數間距）［M（IQR）］表示非正態分布的連續變量。組間比較分別采用Student’s t檢驗、Wilcoxon檢驗正態和非正態分布的連續變量。我們用個數（比率）表示分類變量，并采用卡方檢驗或Fisher精確檢驗分類變量。采用log-rank檢驗生存差異。雙側P≤0.05為差異有統計學意義。雖然SEER數據庫中標注了一些病例因復發而死亡，但未標注復發時間，因此我們無法進行Cox回歸分析，而采用logistic回歸分析周圍型實性小結節肺癌術后復發轉移的危險因素，單因素logistic回歸分析中P≤0.05的變量進入多因素logistic分析，從臨床角度判斷相關的變量也進入多因素分析。
1.5 倫理審查
此研究已獲四川大學華西醫院生物醫學倫理委員會批準【2021（1267）】。
2 結果
共納入4 800例周圍型實性小結節肺癌（T≤2 cm N0M0），其中來自WCLCD 354例，來自SEER 數據庫，4 446例，經傾向性評分匹配后共納入1 441例：其中來自WCLCD 325例，來自SEER 數據庫 1 116例。
2.1 基線數據
4 800例患者平均年齡為66.22歲，女性占比56.60%，腫瘤最常好發于上葉（62.06%），腺癌占比73.21%，大部分（51.94%）為中分化。WCLCD中位隨訪時間為25個月，SEER中位隨訪時間為31個月（表1）。
表1
總病例及匹配前后WCLCD數據庫和SEER數據庫病例基線資料［
/例（%）/M（IQR）］
2.2 術后復發轉移危險因素
所有周圍型實性小結節肺癌病例中（合并兩個數據庫患者），術后復發轉移率為9.33%（448/4 800）。單因素logistic回歸結果顯示，高齡（HR=1.04，95%CI 1.03~1.05，P<0.001）、男性（HR=1.72，95%CI 1.48~1.99，P<0.001）、鱗癌（HR=2.01，95%CI 1.72~2.35，P<0.001）、術中淋巴結清掃數目（HR=0.98，95%CI 0.97~0.99，P<0.001）、腫瘤直徑（HR=1.19，95%CI 1.03~1.39，P=0.018）是術后復發轉移的危險因素；多因素logistic回歸發現高齡（HR=1.04，95%CI 1.03~1.05，P<0.001）、男性（HR=1.60，95%CI 1.37~1.88，P<0.001）、鱗癌（HR=1.65，95%CI 1.40~1.95，P<0.001）、術中淋巴結清掃數目（HR=0.97，95%CI 0.96~0.99，P<0.001）是術后復發轉移的獨立危險因素（圖1）。
圖1
多因素logistic回歸明確周圍型實性小結節肺癌術后復發轉移的獨立危險因素（n=4 800）
在WCLCD病例中，通過多因素logistic回歸發現手術部位（中葉切除 vs. 下葉切除，HR=7.76，95%CI 1.97~29.59，P=0.003；上葉切除 vs.下葉切除，HR=3.21，95%CI 1.20~9.17，P=0.023）、術中淋巴結清掃數目（HR=0.63，95%CI 0.48~0.81，P=0.001）是術后復發轉移的獨立危險因素。對SEER數據庫中的病例資料進行多因素logistic回歸發現高齡（HR=1.04，95%CI 1.03~1.05，P<0.001）、男性（HR=1.65，95%CI 1.40~1.94，P<0.001）、鱗癌（HR=1.62，95%CI 1.37~1.92，P<0.001）、術中淋巴結清掃數目（HR=0.97，95%CI 0.96~0.98，P<0.001）、腫瘤大小（HR=1.28，95%CI 1.03~1.58，P=0.024）是術后復發轉移的獨立危險因素。
2.3 手術方式對預后的影響
2.3.1 T≤1 cm 的實性小結節
對肺段切除術和肺葉切除術兩組的年齡、性別、腫瘤位置、組織學類型和淋巴結清掃數目基線數據采用傾向性評分匹配。合并兩個數據庫的病例，肺段103例，肺葉642例；按病例數1∶4匹配到肺段組103例，肺葉組350例，共453例（表2）。采用log-rank檢驗發現肺段切除術和肺葉切除術后3年總體生存率［89.4% （95%CI 82.5%~97.0%） vs. 89.5% （95%CI 86.1% ~ 93.2%），P=0.317］、5年總體生存率［74.7%（95%CI 59.9%~93.3%） vs. 78.7% （95%CI 72.8%~85.2%），P=0.730］差異無統計學意義（圖2a）。
表2
腫瘤T≤1 cm總病例及匹配前后行肺段切除術和肺葉切除術病例基線資料［
/例（%）/M（IQR）］
圖2
周圍型實性小結節肺癌行肺葉切除術和肺段切除術后總體生存比較
a：T≤1 cm（
2.3.2 1 cm＜T≤2 cm 的實性小結節
對肺段切除術和肺葉切除術兩組的年齡、性別、腫瘤位置、組織學類型和淋巴結清掃數目基線數據采用傾向性評分匹配。合并兩個數據庫的病例，肺段280例，肺葉3 755例；按病例數1∶4匹配到肺段組280例，肺葉組1 067例，共1 347例（表3）。采用log-rank檢驗發現肺段切除術和肺葉切除術后3年總體生存率［83.9% （95%CI 79%~89%） vs. 84.6% （95%CI 82.3%~87.1%），P=0.322］、5 年總體生存率［69.5%（95%CI 61.6%~78.5% vs. 74% （95%CI 70.6%~77.5%），P=0.250］差異無統計學意義（圖2b）。
表3
腫瘤（1 cm<T≤2 cm）總病例及匹配前后行肺葉切除和肺段切除病例基線資料［
/例（%）/M（IQR）］
2.4 不同數據庫患者生存差異分析
對WCLCD和SEER數據庫病例的年齡、性別、腫瘤位置、腫瘤大小、切除范圍、術中淋巴結清掃數目和組織學類型采用傾向性評分進行 1∶4 匹配。共匹配到 1 441例數據，其中 WCLCD 325 例，SEER 數據庫1 116 例（表1）。我們匹配后發現兩組年齡、分化程度仍有差異。通過多因素回歸校正年齡、分化程度后，發現數據來源（WCLCD vs. SEER）是術后生存的獨立危險因素。研究發現，WCLCD數據庫相比 SEER 數據庫中的周圍型實性小結節肺癌病例具有更高的 1 年總體生存率［98.9%（95%CI 97.7%~100.0%）vs. 96.4% （95%CI 95.4%~97.5%），P<0.001］、3年總體生存率［98.9%（95%CI 97.7%~100.0%）vs. 88.8%（95%CI 86.7% ~90.8%），P<0.001］、5年總體生存率［89.8%（95%CI 82.8%~97.3%）vs. 77.1% （95%CI 73.8%~80.5%），P<0.001］（圖3）。
圖3
WCLCD和SEER數據庫中周圍型實性小結節肺癌預后比較（n=1 441）
3 討論
本研究通過整合分析WCLCD和SEER數據庫中周圍型實性小結節肺癌病例發現，高齡、男性、鱗癌、術中淋巴結清掃數目是周圍型實性小結節肺癌術后復發轉移的獨立危險因素。對于T≤1 cm 或1 cm<T≤2 cm的實性小結節肺癌，肺段切除術和肺葉切除術切除效果相當。相比SEER數據庫，本中心的WCLCD 中的患者周圍型實性小結節肺癌病例遠期生存更好。
本研究綜合了本中心WCLCD和美國SEER數據庫，納入人群更多、更具代表性，結果更加穩健。本研究聚焦于目前越來越多篩查出的實性小結節肺癌，這類實性小結節肺癌手術占據肺癌外科的比例也越來越高，明確實性小結節肺癌不同手術方式對生存影響以及術后復發轉移危險因素對優化患者的治療康復非常重要。
本研究發現高齡是周圍型實性小結節肺癌術后復發轉移的獨立危險因素（HR=1.04，P<0.001），這和既往兩項研究[8,12]結果一致。也有研究[14-15]指出高齡是肺癌術后復發轉移的獨立危險因素。這可能和高齡患者身體機能較差、合并癥多、肺功能儲備少有關。既往研究[14,16]指出男性是早期肺癌復發轉移的危險因素。本研究也發現相比女性，男性是周圍型實性小結節肺癌術后復發轉移的危險因素（HR=1.60，P<0.001），這可能和吸煙狀態、組織病理學類型、遺傳背景、免疫狀態、激素水平有關[16]。既往研究[17-18]報道鱗癌預后更差，是早期肺癌復發轉移的危險因素，本研究也發現鱗癌而非腺癌（HR=1.65，P<0.001）是周圍型實性小結節肺癌術后復發轉移的獨立危險因素。淋巴結清掃在根治性肺癌手術中扮演著非常重要的角色，既往認為系統性淋巴結清掃是金標準，早期肺癌也可以采樣。我們的研究中淋巴結清掃平均個數為8.76個，術中淋巴結清掃數目是周圍型實性小結節肺癌術后復發轉移的獨立危險因素（HR=0.97，P<0.001）。這顯示即使是無淋巴結轉移的早期小結節肺癌，淋巴結的徹底清掃仍然是十分必要的。吸煙、較差的肺功能、高的術前血清癌胚抗原水平（carcinoembryonic antigen，CEA）也被報道是實性結節肺癌術后復發轉移的危險因素[8,12]，但本研究暫未能獲取這類變量，未來可進一步研究這些變量對實性結節肺癌術后復發轉移危險的影響。通過對實性結節肺癌術后復發轉移因素的研究，我們可以對該類患者進行危險分層，避免對低危險人群的過度治療；同時對高危人群進行更積極的隨訪和術后輔助治療，復發轉移后積極進行干預[7]。
實性結節肺癌行肺段切除術或肺葉切除術后的生存差異一直存在爭議。在美國胸外科協會（AATS）大會上發布的日本多中心隨機對照研究（JCOG0802/WJOG4607L）[19]結果：對于T≤2 cm、0.5＜腫瘤實性成分占比≤1的周圍型Ⅰa 期非小細胞肺癌行肺段切除相比肺葉切除術后具有更高的5年總體生存率（94.3% vs. 91.1%，P=0.008）和相當的5年無復發生存率（88.0% vs. 87.9%，P=0.989）。可在JCOG0802/WJOG4607L研究中，雖然肺段切除術后 5 年總體生存優于肺葉切除，5 年無復發生存與肺葉切除相當，但肺段切除術后局部復發率顯著高于肺葉切除（10.5% vs. 5.4%，P=0.0018），且肺葉切除組有較高的非癌癥死亡。Koike等[12]回顧性納入 251 例T≤2 cm的實性結節肺癌進行1∶1傾向性評分匹配獲得肺葉組和肺段組各87例，研究發現實性結節肺癌行肺段切除術后和肺葉切除術后5年總體生存率（84% vs. 85%，P=0.767）和5年無病生存率（77% vs. 80%，P=0.635）差異無統計學意義，但該研究納病例納入時間較久遠（1998~2009年）且患者年齡普遍較高（中位年齡為68歲）。Hattori等[9]通過回顧性分析 212 例T≤ 2 cm實性結節肺癌，其中肺段組29例，肺葉組183例，研究發現肺段切除相比肺葉切除具有更低的局部無復發生存率（82.2% vs. 90.6%，P=0.049）和相當的總體生存率（93.1% vs. 91.1%，P=0.949），但兩組在癌胚抗原水平、淋巴/血管侵襲等基線數據差異有統計學意義。Tsubokawa等[6]回顧性納入96例T≤2 cm實性結節肺癌，其中肺段組 52 例、肺葉組 44 例，研究發現肺段切除術和肺葉切除術后具有相當的術后復發率（11.54% vs. 15.91%，P=0.175）和3年無復發生存率（84.1% vs. 82.2%，P=0.745）。但該研究中肺段組和肺葉組在腫瘤大小、術后輔助治療等方面存在差異。我們的研究發現對于T≤1 cm的周圍型實性小結節肺癌，肺段切除術可獲得和肺葉切除術相當的5年總體生存率（74.7% vs. 78.7%，P=0.73）；而對于1 cm<T≤2 cm的周圍型實性小結節肺癌，肺段切除術和肺葉切除術具有相當的5年總體生存率（69.5% vs. 74%，P=0.25）。雖然肺段切除術和肺葉切除術術后生存差異無統計學意義，但從數值上看兩者的長期生存率還是有較大差別。特別是對于1 cm<T≤2 cm的周圍型實性小結節肺癌，肺段切除術和肺葉切除術后5年總體生存率數值差異達4.5%。但這是回顧性研究且樣本量有限，尚需多中心隨機對照研究進一步探索。
本研究發現，本中心數據相比SEER數據庫中的周圍型實性小結節肺癌病例具有更高的5年總體生存率（89.8% vs. 77.1%，P<0.001）。除此之外，本中心數據總體生存率也高于日本學者Koike等[12]報道的T≤2 cm實性結節術后 5 年總體生存率（肺段切除術：84%；肺葉切除術：85%）。可能原因包括：（1）手術策略的差異。本團隊于2008年首次報道單向式全胸腔鏡肺葉切除術[20]，并報道單向式胸腔鏡肺葉/肺段切除術的有效性和安全性[21-25]。我們前期研究[26]發現單向式胸腔鏡肺切除術中“先斷靜脈后斷動脈”可減少腫瘤細胞播散和提高生存率。（2）淋巴結清掃的差異。本研究病例按照團隊既往報道的“無抓持整塊（non-grasping en bloc）淋巴結清掃術”[27-28]，更徹底的淋巴結清掃可能和更好的生存有關。（3）數據來源的差異。WCLCD病例來源為本中心，單個中心質量控制更加均一；而SEER數據庫病例來源為多中心，質量控制可能參差不齊。
雖然本研究是一項回顧性研究，但我們整合了本中心數據庫和美國多中心的SEER數據，并在比較組間生存差異時采用了傾向性評分匹配減少了混雜因素的影響。本研究在研究周圍型實性小結節肺癌術后復發轉移危險因素時，未能獲取到復發轉移時間、復發轉移部位、吸煙狀態、合并癥等變量。在研究手術方式時，未能對肺癌中的腺癌進行更詳細的組織病理學分類。除此之外，小結節肺癌復發轉移后治療信息也未能獲取到。這些都值得未來進一步研究。
綜上，本研究發現高齡、男性、鱗癌、術中淋巴結清掃數目是周圍型實性小結節肺癌術后復發轉移的危險因素。對T≤1 cm或1 cm<T≤2 cm的實性小結節肺癌，肺段切除術和肺葉切除術具有相當的5年總生存率。而本中心WCLCD中的患者相較 SEER 數據庫中的患者具有更好的遠期生存。
利益沖突：無。
作者貢獻：劉倫旭、周健、肖叢佳、蒲強、梅建東主導研究實施，負責選題與設計；馬林、林鋒、劉成武、郭成林、廖虎、朱云柯參與研究實施，負責數據收集；鄭權、陳磊、車國衛、王允、林一丹、寇瑛琍參與研究實施，負責數據統計與分析；全體作者參與文章撰寫；全體作者參與文章審閱。
隨著胸部低劑量螺旋CT肺癌篩查的廣泛開展，小結節肺癌的檢出率不斷增加[1-2]。小結節肺癌在影像學上可表現為實性（pure-solid）結節、部分實性（part-solid）結節和純磨玻璃樣病變（ground glass opacity，GGO），結節的實性成分越多，其浸潤性和侵襲力越強、惡性程度越高、預后越差[3-4]。外科手術是小結節肺癌的主要治療手段[5]，但仍有11.46%~14.37%的小結節肺癌術后出現復發轉移[6-7]。術后復發轉移極大地降低了手術切除效果，明確實性結節肺癌術后復發轉移危險因素并進行積極干預非常重要。既往研究[7-9]報道的實性結節肺癌復發術后轉移危險因素主要包括年齡、性別、腫瘤大小、病理類型、18F-DG-PET/CT上最大標準攝取值（maximum standardized uptake value，SUVmax）、血管浸潤、淋巴管浸潤，但目前報道的危險因素多樣，且多來自單中心研究，尚需更多研究明確實性小結節肺癌術后復發轉移的危險因素。
除了明確實性小結節肺癌術后復發轉移危險因素，選擇合適的手術方式對提高實性結節肺癌預后也非常關鍵。肺葉切除術、肺段切除術和楔形切除術是目前實性小結節肺癌的主要術式。肺段切除相比肺葉切除能保留更多的肺功能[10-11]，但肺段切除和肺葉切除的遠期治療效果差異還未形成共識。研究[6,12]報道［直徑（T）≤2 cm］實性結節肺癌行肺段切除術或肺葉切除術后無進展生存、總體生存無顯著差異。但也有研究[9]發現實性結節肺癌行肺段切除與肺葉切除相比，其局部復發率更高，3年無進展生存差于肺葉切除。實性小結節肺癌異質性大，對于不同直徑（≤1 cm、1 cm<T≤2 cm）的周圍型實性小結節肺癌行肺段切除術或肺葉切除術后遠期預后是否有差異，尚需進一步研究。
本中心于2005年前瞻性建立了中國西部肺癌數據庫（West China Lung Cancer Database，WCLCD），并有專業、專職團隊進行隨訪和質量控制。截至2021年8月，該數據庫已納入14 000多例肺癌病例。而美國監測、流行病學和最終結果（Surveillance，Epidemiology，and End Results，SEER）數據庫是美國最具代表性的大型腫瘤登記注冊數據庫之一，記錄了美國部分州縣上百萬例惡性腫瘤數據。本研究回顧性收集了WCLCD數據庫和美國SEER數據庫中行手術治療的周圍型實性小結節肺癌（T≤2 cm N0M0）病例數據，探索其術后復發轉移危險因素和不同手術方式對預后的影響。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
研究納入WCLCD和SEER數據中于2005~2016年行手術治療的肺癌病例。納入標準：（1）胸部CT表現為周圍型實性小結節；（2）腫瘤 T≤2 cm，N0M0；（3）行肺葉切除術、肺段切除術或楔形切除術；（4）病理學診斷為腺癌或鱗癌。排除標準：（1）年齡<18歲；（2）同側再次手術；（3）非R0切除；（4）手術后病理發現為N1及N2患者；（5）臟層胸膜受侵；（6）生存資料不完整。
1.2 數據收集和定義
我們從WCLCD和SEER數據庫獲取患者的基線資料和生存數據。基線資料包括：（1）基本信息：年齡、性別；（2）病灶特點：術前 CT 顯示的腫瘤最大直徑、腫瘤部位；（3）手術信息：切除范圍（肺葉切除術、肺段切除術、楔形切除術）、淋巴結清掃數目，其中肺葉切除術合并肺段切除術或楔形切除術視為肺葉切除術，肺段切除術合并楔形切除術視為肺段切除術，SEER數據庫中無法判斷手術方式的病例將被剔除；（4）術后病理：組織學類型（鱗癌、腺癌）、分化程度和病理分期。生存數據為總體生存期，即從手術當日到隨訪截至或死亡的時間。
1.3 傾向性評分匹配
為減少基線數據差異對最終結果的影響，我們采用傾向性評分匹配。我們采用鄰近匹配算法，卡鉗值設為 0.1，匹配后變量的絕對標準化平均差≤0.1可被認為匹配平衡[13]。我們根據文獻報道和臨床經驗選擇匹配的變量。我們在比較肺葉切除術和肺段切除術術后生存時，T≤1 cm組行肺葉切除術例數約是肺段切除術的6倍，1 cm<T≤2 cm組行肺葉切除術例數約是肺段切除術的13倍，為了保證統計效能的同時盡量擴大樣本量，我們根據統計學考慮按1∶4進行配對，匹配變量為年齡、性別、腫瘤位置、腫瘤大小、組織學類型和淋巴結清掃數目。我們還按照腫瘤大小分為2個亞組：T≤1 cm，1 cm＜T≤2 cm。在比較WCLCD 和SEER數據中實性小結節肺癌的生存時，SEER 數據庫約是WCLCD數據庫病例數量的13倍，我們仍按照1∶4進行配對。匹配變量為年齡、性別、腫瘤位置、腫瘤大小、切除范圍、組織學類型和淋巴結清掃數目。
1.4 統計學分析
統計分析使用R version 4.0.2（The R Foundationfor Statistical Computing，2020）軟件。采用Shapiro-Wilk檢驗連續變量的正態性，用均數±標準差（±s）表示正態分布的連續變量，用中位數（四分位數間距）［M（IQR）］表示非正態分布的連續變量。組間比較分別采用Student’s t檢驗、Wilcoxon檢驗正態和非正態分布的連續變量。我們用個數（比率）表示分類變量，并采用卡方檢驗或Fisher精確檢驗分類變量。采用log-rank檢驗生存差異。雙側P≤0.05為差異有統計學意義。雖然SEER數據庫中標注了一些病例因復發而死亡，但未標注復發時間，因此我們無法進行Cox回歸分析，而采用logistic回歸分析周圍型實性小結節肺癌術后復發轉移的危險因素，單因素logistic回歸分析中P≤0.05的變量進入多因素logistic分析，從臨床角度判斷相關的變量也進入多因素分析。
1.5 倫理審查
此研究已獲四川大學華西醫院生物醫學倫理委員會批準【2021（1267）】。
2 結果
共納入4 800例周圍型實性小結節肺癌（T≤2 cm N0M0），其中來自WCLCD 354例，來自SEER 數據庫，4 446例，經傾向性評分匹配后共納入1 441例：其中來自WCLCD 325例，來自SEER 數據庫 1 116例。
2.1 基線數據
4 800例患者平均年齡為66.22歲，女性占比56.60%，腫瘤最常好發于上葉（62.06%），腺癌占比73.21%，大部分（51.94%）為中分化。WCLCD中位隨訪時間為25個月，SEER中位隨訪時間為31個月（表1）。
表1
總病例及匹配前后WCLCD數據庫和SEER數據庫病例基線資料［/例（%）/M（IQR）］
2.2 術后復發轉移危險因素
所有周圍型實性小結節肺癌病例中（合并兩個數據庫患者），術后復發轉移率為9.33%（448/4 800）。單因素logistic回歸結果顯示，高齡（HR=1.04，95%CI 1.03~1.05，P<0.001）、男性（HR=1.72，95%CI 1.48~1.99，P<0.001）、鱗癌（HR=2.01，95%CI 1.72~2.35，P<0.001）、術中淋巴結清掃數目（HR=0.98，95%CI 0.97~0.99，P<0.001）、腫瘤直徑（HR=1.19，95%CI 1.03~1.39，P=0.018）是術后復發轉移的危險因素；多因素logistic回歸發現高齡（HR=1.04，95%CI 1.03~1.05，P<0.001）、男性（HR=1.60，95%CI 1.37~1.88，P<0.001）、鱗癌（HR=1.65，95%CI 1.40~1.95，P<0.001）、術中淋巴結清掃數目（HR=0.97，95%CI 0.96~0.99，P<0.001）是術后復發轉移的獨立危險因素（圖1）。
圖1
多因素logistic回歸明確周圍型實性小結節肺癌術后復發轉移的獨立危險因素（n=4 800）
在WCLCD病例中，通過多因素logistic回歸發現手術部位（中葉切除 vs. 下葉切除，HR=7.76，95%CI 1.97~29.59，P=0.003；上葉切除 vs.下葉切除，HR=3.21，95%CI 1.20~9.17，P=0.023）、術中淋巴結清掃數目（HR=0.63，95%CI 0.48~0.81，P=0.001）是術后復發轉移的獨立危險因素。對SEER數據庫中的病例資料進行多因素logistic回歸發現高齡（HR=1.04，95%CI 1.03~1.05，P<0.001）、男性（HR=1.65，95%CI 1.40~1.94，P<0.001）、鱗癌（HR=1.62，95%CI 1.37~1.92，P<0.001）、術中淋巴結清掃數目（HR=0.97，95%CI 0.96~0.98，P<0.001）、腫瘤大小（HR=1.28，95%CI 1.03~1.58，P=0.024）是術后復發轉移的獨立危險因素。
2.3 手術方式對預后的影響
2.3.1 T≤1 cm 的實性小結節
對肺段切除術和肺葉切除術兩組的年齡、性別、腫瘤位置、組織學類型和淋巴結清掃數目基線數據采用傾向性評分匹配。合并兩個數據庫的病例，肺段103例，肺葉642例；按病例數1∶4匹配到肺段組103例，肺葉組350例，共453例（表2）。采用log-rank檢驗發現肺段切除術和肺葉切除術后3年總體生存率［89.4% （95%CI 82.5%~97.0%） vs. 89.5% （95%CI 86.1% ~ 93.2%），P=0.317］、5年總體生存率［74.7%（95%CI 59.9%~93.3%） vs. 78.7% （95%CI 72.8%~85.2%），P=0.730］差異無統計學意義（圖2a）。
表2
腫瘤T≤1 cm總病例及匹配前后行肺段切除術和肺葉切除術病例基線資料［/例（%）/M（IQR）］
圖2
周圍型實性小結節肺癌行肺葉切除術和肺段切除術后總體生存比較
a：T≤1 cm（
2.3.2 1 cm＜T≤2 cm 的實性小結節
對肺段切除術和肺葉切除術兩組的年齡、性別、腫瘤位置、組織學類型和淋巴結清掃數目基線數據采用傾向性評分匹配。合并兩個數據庫的病例，肺段280例，肺葉3 755例；按病例數1∶4匹配到肺段組280例，肺葉組1 067例，共1 347例（表3）。采用log-rank檢驗發現肺段切除術和肺葉切除術后3年總體生存率［83.9% （95%CI 79%~89%） vs. 84.6% （95%CI 82.3%~87.1%），P=0.322］、5 年總體生存率［69.5%（95%CI 61.6%~78.5% vs. 74% （95%CI 70.6%~77.5%），P=0.250］差異無統計學意義（圖2b）。
表3
腫瘤（1 cm<T≤2 cm）總病例及匹配前后行肺葉切除和肺段切除病例基線資料［/例（%）/M（IQR）］
2.4 不同數據庫患者生存差異分析
對WCLCD和SEER數據庫病例的年齡、性別、腫瘤位置、腫瘤大小、切除范圍、術中淋巴結清掃數目和組織學類型采用傾向性評分進行 1∶4 匹配。共匹配到 1 441例數據，其中 WCLCD 325 例，SEER 數據庫1 116 例（表1）。我們匹配后發現兩組年齡、分化程度仍有差異。通過多因素回歸校正年齡、分化程度后，發現數據來源（WCLCD vs. SEER）是術后生存的獨立危險因素。研究發現，WCLCD數據庫相比 SEER 數據庫中的周圍型實性小結節肺癌病例具有更高的 1 年總體生存率［98.9%（95%CI 97.7%~100.0%）vs. 96.4% （95%CI 95.4%~97.5%），P<0.001］、3年總體生存率［98.9%（95%CI 97.7%~100.0%）vs. 88.8%（95%CI 86.7% ~90.8%），P<0.001］、5年總體生存率［89.8%（95%CI 82.8%~97.3%）vs. 77.1% （95%CI 73.8%~80.5%），P<0.001］（圖3）。
圖3
WCLCD和SEER數據庫中周圍型實性小結節肺癌預后比較（n=1 441）
3 討論
本研究通過整合分析WCLCD和SEER數據庫中周圍型實性小結節肺癌病例發現，高齡、男性、鱗癌、術中淋巴結清掃數目是周圍型實性小結節肺癌術后復發轉移的獨立危險因素。對于T≤1 cm 或1 cm<T≤2 cm的實性小結節肺癌，肺段切除術和肺葉切除術切除效果相當。相比SEER數據庫，本中心的WCLCD 中的患者周圍型實性小結節肺癌病例遠期生存更好。
本研究綜合了本中心WCLCD和美國SEER數據庫，納入人群更多、更具代表性，結果更加穩健。本研究聚焦于目前越來越多篩查出的實性小結節肺癌，這類實性小結節肺癌手術占據肺癌外科的比例也越來越高，明確實性小結節肺癌不同手術方式對生存影響以及術后復發轉移危險因素對優化患者的治療康復非常重要。
本研究發現高齡是周圍型實性小結節肺癌術后復發轉移的獨立危險因素（HR=1.04，P<0.001），這和既往兩項研究[8,12]結果一致。也有研究[14-15]指出高齡是肺癌術后復發轉移的獨立危險因素。這可能和高齡患者身體機能較差、合并癥多、肺功能儲備少有關。既往研究[14,16]指出男性是早期肺癌復發轉移的危險因素。本研究也發現相比女性，男性是周圍型實性小結節肺癌術后復發轉移的危險因素（HR=1.60，P<0.001），這可能和吸煙狀態、組織病理學類型、遺傳背景、免疫狀態、激素水平有關[16]。既往研究[17-18]報道鱗癌預后更差，是早期肺癌復發轉移的危險因素，本研究也發現鱗癌而非腺癌（HR=1.65，P<0.001）是周圍型實性小結節肺癌術后復發轉移的獨立危險因素。淋巴結清掃在根治性肺癌手術中扮演著非常重要的角色，既往認為系統性淋巴結清掃是金標準，早期肺癌也可以采樣。我們的研究中淋巴結清掃平均個數為8.76個，術中淋巴結清掃數目是周圍型實性小結節肺癌術后復發轉移的獨立危險因素（HR=0.97，P<0.001）。這顯示即使是無淋巴結轉移的早期小結節肺癌，淋巴結的徹底清掃仍然是十分必要的。吸煙、較差的肺功能、高的術前血清癌胚抗原水平（carcinoembryonic antigen，CEA）也被報道是實性結節肺癌術后復發轉移的危險因素[8,12]，但本研究暫未能獲取這類變量，未來可進一步研究這些變量對實性結節肺癌術后復發轉移危險的影響。通過對實性結節肺癌術后復發轉移因素的研究，我們可以對該類患者進行危險分層，避免對低危險人群的過度治療；同時對高危人群進行更積極的隨訪和術后輔助治療，復發轉移后積極進行干預[7]。
實性結節肺癌行肺段切除術或肺葉切除術后的生存差異一直存在爭議。在美國胸外科協會（AATS）大會上發布的日本多中心隨機對照研究（JCOG0802/WJOG4607L）[19]結果：對于T≤2 cm、0.5＜腫瘤實性成分占比≤1的周圍型Ⅰa 期非小細胞肺癌行肺段切除相比肺葉切除術后具有更高的5年總體生存率（94.3% vs. 91.1%，P=0.008）和相當的5年無復發生存率（88.0% vs. 87.9%，P=0.989）。可在JCOG0802/WJOG4607L研究中，雖然肺段切除術后 5 年總體生存優于肺葉切除，5 年無復發生存與肺葉切除相當，但肺段切除術后局部復發率顯著高于肺葉切除（10.5% vs. 5.4%，P=0.0018），且肺葉切除組有較高的非癌癥死亡。Koike等[12]回顧性納入 251 例T≤2 cm的實性結節肺癌進行1∶1傾向性評分匹配獲得肺葉組和肺段組各87例，研究發現實性結節肺癌行肺段切除術后和肺葉切除術后5年總體生存率（84% vs. 85%，P=0.767）和5年無病生存率（77% vs. 80%，P=0.635）差異無統計學意義，但該研究納病例納入時間較久遠（1998~2009年）且患者年齡普遍較高（中位年齡為68歲）。Hattori等[9]通過回顧性分析 212 例T≤ 2 cm實性結節肺癌，其中肺段組29例，肺葉組183例，研究發現肺段切除相比肺葉切除具有更低的局部無復發生存率（82.2% vs. 90.6%，P=0.049）和相當的總體生存率（93.1% vs. 91.1%，P=0.949），但兩組在癌胚抗原水平、淋巴/血管侵襲等基線數據差異有統計學意義。Tsubokawa等[6]回顧性納入96例T≤2 cm實性結節肺癌，其中肺段組 52 例、肺葉組 44 例，研究發現肺段切除術和肺葉切除術后具有相當的術后復發率（11.54% vs. 15.91%，P=0.175）和3年無復發生存率（84.1% vs. 82.2%，P=0.745）。但該研究中肺段組和肺葉組在腫瘤大小、術后輔助治療等方面存在差異。我們的研究發現對于T≤1 cm的周圍型實性小結節肺癌，肺段切除術可獲得和肺葉切除術相當的5年總體生存率（74.7% vs. 78.7%，P=0.73）；而對于1 cm<T≤2 cm的周圍型實性小結節肺癌，肺段切除術和肺葉切除術具有相當的5年總體生存率（69.5% vs. 74%，P=0.25）。雖然肺段切除術和肺葉切除術術后生存差異無統計學意義，但從數值上看兩者的長期生存率還是有較大差別。特別是對于1 cm<T≤2 cm的周圍型實性小結節肺癌，肺段切除術和肺葉切除術后5年總體生存率數值差異達4.5%。但這是回顧性研究且樣本量有限，尚需多中心隨機對照研究進一步探索。
本研究發現，本中心數據相比SEER數據庫中的周圍型實性小結節肺癌病例具有更高的5年總體生存率（89.8% vs. 77.1%，P<0.001）。除此之外，本中心數據總體生存率也高于日本學者Koike等[12]報道的T≤2 cm實性結節術后 5 年總體生存率（肺段切除術：84%；肺葉切除術：85%）。可能原因包括：（1）手術策略的差異。本團隊于2008年首次報道單向式全胸腔鏡肺葉切除術[20]，并報道單向式胸腔鏡肺葉/肺段切除術的有效性和安全性[21-25]。我們前期研究[26]發現單向式胸腔鏡肺切除術中“先斷靜脈后斷動脈”可減少腫瘤細胞播散和提高生存率。（2）淋巴結清掃的差異。本研究病例按照團隊既往報道的“無抓持整塊（non-grasping en bloc）淋巴結清掃術”[27-28]，更徹底的淋巴結清掃可能和更好的生存有關。（3）數據來源的差異。WCLCD病例來源為本中心，單個中心質量控制更加均一；而SEER數據庫病例來源為多中心，質量控制可能參差不齊。
雖然本研究是一項回顧性研究，但我們整合了本中心數據庫和美國多中心的SEER數據，并在比較組間生存差異時采用了傾向性評分匹配減少了混雜因素的影響。本研究在研究周圍型實性小結節肺癌術后復發轉移危險因素時，未能獲取到復發轉移時間、復發轉移部位、吸煙狀態、合并癥等變量。在研究手術方式時，未能對肺癌中的腺癌進行更詳細的組織病理學分類。除此之外，小結節肺癌復發轉移后治療信息也未能獲取到。這些都值得未來進一步研究。
綜上，本研究發現高齡、男性、鱗癌、術中淋巴結清掃數目是周圍型實性小結節肺癌術后復發轉移的危險因素。對T≤1 cm或1 cm<T≤2 cm的實性小結節肺癌，肺段切除術和肺葉切除術具有相當的5年總生存率。而本中心WCLCD中的患者相較 SEER 數據庫中的患者具有更好的遠期生存。
利益沖突：無。
作者貢獻：劉倫旭、周健、肖叢佳、蒲強、梅建東主導研究實施，負責選題與設計；馬林、林鋒、劉成武、郭成林、廖虎、朱云柯參與研究實施，負責數據收集；鄭權、陳磊、車國衛、王允、林一丹、寇瑛琍參與研究實施，負責數據統計與分析；全體作者參與文章撰寫；全體作者參與文章審閱。
