引用本文： 陳昶, 朱余明, 姜格寧, 王海峰, 謝冬, 蘇杭, 徐龍, 趙德平, 段亮, 謝博雄, 武春燕, 侯立坤, 謝惠康, 范軍強, 張雪冬, 施偉榮, 柯宏剛, 張雷, 汪浩, 胡學飛, 陳乾坤, 蔣雷, 何文新, 周逸鳴, 秦雄, 趙曉剛, 劉鴻程, 張鵬, 楊洋, 劉明, 鄭卉. 肺段切除術和肺葉切除術治療直徑≤2 cm 且術中冰凍證實微乳頭和實性亞型陰性肺腺癌的多中心隨機對照研究. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2021, 28(11): 1292-1298. doi: 10.7507/1007-4848.202104078 復制
肺癌是全球發病率和死亡率最高的惡性腫瘤[1]。其中，非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是肺癌中最常見的類型，占肺癌總數的 85%～90%，手術切除是早期肺癌最有效的根治性治療手段[2]。北美肺癌研究組發起的一項隨機臨床試驗對比了肺葉切除術和亞肺葉切除術在早期 NSCLC 中的治療效果[3]。該研究發現，相比肺葉切除術，亞肺葉切除術能增加Ⅰ期 NSCLC 的復發風險，從而奠定了肺葉切除術在早期 NSCLC 治療中的黃金地位。
近年來，一系列回顧性研究[2-5]證實，對于高度選擇的直徑≤2 cm 的早期 NSCLC，解剖性肺段切除術的圍術期情況和遠期術后生存不劣于肺葉切除術。此外，肺段切除術的微創優勢還能為患者保留更多的肺功能，改善患者的術后生活質量，為肺部二次原發腫瘤保留手術切除的機會[6]。然而，這些研究證據級別低，異質性大，尚缺乏前瞻性隨機臨床試驗為肺段切除術在早期肺癌中的應用提供高級別證據支持。
2011 年，國際肺癌研究組/美國胸科協會/歐洲呼吸協會將肺腺癌組織學分為五種亞型：貼壁亞型、腺管亞型、乳頭亞型、微乳頭（micropapillary，MP）亞型和實性（solid，S）亞型[7]。研究[8-11]發現 MP 和 S 亞型與氣腔播散、淋巴結微轉移、脈管侵犯等惡性病理學行為緊密相關，這可能是含有 MP 或 S 亞型肺腺癌患者行肺段切除術后復發的重要因素。此外，以 MP 亞型或 S 亞型為主的肺腺癌預后最差[11-13]。Nitadori 等[12]發現 MP 亞型占比≥5% 是直徑≤2 cm 肺腺癌行亞肺葉切除術后復發的獨立危險因素。Su 等[14]發現，影像學表現為純實性結節且直徑≤2 cm 的肺腺癌患者中，對于 MP 亞型>5% 的患者，肺段切除術后長期無復發生存和總生存顯著差于肺葉切除術；而對于 MP 亞型≤5% 的患者，肺段切除術后長期無復發生存和總生存不差于肺葉切除術。因此，對于直徑≤2 cm 且不含高危病理亞型的浸潤性肺腺癌患者，肺段切除術可能是最佳的手術方式。本研究于 2020 年 6 月全面啟動，預計入組 690 例，術后隨訪 5 年，旨在探討肺段切除術在直徑≤2 cm 且術中冰凍證實微乳頭和實性亞型陰性肺腺癌中的治療效果。截至 2021 年 3 月，已入組 234 例患者，現將早期結果報道如下。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
1.1.1 納入和排除標準
納入 2020 年 6 月至 2021 年 3 月多中心行肺段切除或肺葉切除的浸潤性肺腺癌患者 234 例。納入標準：（1）年齡 20～79 歲之間、性別不限；（2）術前 CT 檢查腫瘤直徑≤2 cm；（3）術前 CT 表現為外周型單發結節或伴發病灶為微浸潤及以下；（4）術前 CT 表現為非純磨玻璃結節，即結節實性成分占比（consolidation to tumor ratio，CTR）≥0.25；（5）術中冰凍診斷為浸潤性肺腺癌且 MP 和 S 亞型陰性（≤5%）；（6）術中冰凍診斷切緣陰性；（7）肺功能良好［一秒用力呼氣容積（FEV1）實際值≥1.5 L 或 FEV1/用力肺活量≥60%］，既能耐受肺段切除術，也能耐受肺葉切除術；（8）美國東部腫瘤協作組（ECOG）體力狀況評分 0～2 分；（9）自愿參加并簽署知情同意書，能依從研究訪視計劃和其它方案要求。符合以上每項標準者納入研究。排除標準：（1）術前 CT 提示純磨玻璃結節（CTR<0.25）；（2）腫瘤靠近肺門，無法實施肺段切除術患者；（3）術中冰凍切片診斷 MP 或 S 亞型陽性（>5%）患者；（4）術中冰凍切片診斷為原位癌或者微浸潤腺癌；（5）術前影像學檢查或者縱隔淋巴結穿刺提示術前淋巴結陽性患者；（6）術前檢查發現有遠處轉移或有胸、腹腔積液者；（7）心、肝或腎功能嚴重損害者（心功能Ⅲ～Ⅳ級，谷丙轉氨酶和/或谷草轉氨酶超過正常上限 3 倍以上，血清肌酐超過正常上限）；（8）合并其它惡性腫瘤或血液病患者；（9）妊娠、計劃妊娠及哺乳期女性患者（尿人絨毛膜促性腺激素>2 500 IU/L 時，診斷為早期妊娠）；（10）腫瘤切除術前進行過任何方式的抗腫瘤治療，包括介入化療栓塞、消融、放療、化療以及分子靶向治療等；（11）3 個月內參加過其它腫瘤的相關臨床試驗者；（12）研究者評估不適合入組患者。符合以上任意一項標準者，均不納入研究。
1.1.2 分組
滿足納入和排除標準的患者，術中均先行肺段切除術（如果腫瘤位于肺段間平面，則行聯合肺段切除術），腫瘤標本送快速冰凍病理檢查。通過術中冰凍診斷結果進行評估，如術中冰凍結果診斷為 MP 和 S 亞型陰性（≤5%）的浸潤性肺腺癌，則患者入組。打開裝有隨機號的信封，若隨機號為試驗組（段切組），則開始清掃淋巴結，若隨機號為對照組（葉切組），則先補加肺葉切除再清掃淋巴結。患者篩選流程見圖 1。本研究為開放臨床研究。
圖1
患者篩選 CONSORT流程圖
1.2 手術方法
肺葉切除術組，患者行肺葉切除術加系統性淋巴結清掃。術中要求至少清掃 3 站 N1 淋巴結和 3 站 N2 淋巴結，若腫瘤位于右肺，則清掃的縱隔淋巴結包括 2R、3A、4R、7、8、9 中至少 3 站；若腫瘤位于左肺，則清掃的縱隔淋巴結包括 4L、5、6、7、8、9 中至少 3 站。術中必須測量切緣到腫瘤邊緣的距離，如果該距離小于腫瘤的最大徑或 20 mm，則需在顯微鏡下評估切緣是否存在腫瘤細胞。
肺段切除術組，患者行肺段切除術加系統性淋巴結清掃，如果腫瘤位于肺段間平面，則行聯合肺段切除術。術中要求至少清掃 3 站 N1 淋巴結和 3 站 N2 淋巴結，若腫瘤位于右肺，則清掃的縱隔淋巴結包括 2R、3A、4R、7、8、9 中至少 3 站；若腫瘤位于左肺，則清掃的縱隔淋巴結包括 4L、5、6、7、8、9 中至少 3 站。若術中發現淋巴結轉移或鏡下評估切緣存在腫瘤細胞，則必須轉為肺葉切除術。
1.3 研究終點
1.3.1 主要研究終點
影像學表現為非純磨玻璃結節，即CTR≥0.25，且直徑≤2 cm、術中冰凍證實MP和S亞型陰性（≤5%）的浸潤性肺腺癌患者中，肺段切除術與肺葉切除術術后5年無復發生存率。
1.3.2 次要研究終點
（1）術后1、3、5年總生存率；（2）術后相對于術前的肺功能損失量（用力肺活量、一秒用力呼氣容積占用力肺活量的比例）；（3）圍術期指標，包括圍術期死亡率、術后并發癥（術后血胸、膿胸、支氣管漏、胸腔感染、肺不張等）發生率、術后住院時間、引流管拔管時間等。
本次報道為早期結果報道，主要報道次要研究終點，包括術后半年相對于術前的肺功能損失量、圍術期死亡率、術后住院時間、引流管拔管時間等。
1.4 統計學分析
本研究為非劣效性的隨機對照試驗，試驗組患者行肺段切除術，對照組患者行肺葉切除術，術后 5 年無復發生存率是主要觀察的結局指標。根據上海市肺科醫院 2009～2013 年行手術切除的早期肺腺癌（直徑≤2 cm）的數據，估計對照組風險率為 15%，假定試驗組相對于對照組的風險率的非劣效性界值為 1.3，取顯著水平 α 為 0.05，隨訪 5 年的脫落率為 5%，試驗組與對照組的樣本量比例為 1∶1。根據非劣效性 log-rank 檢驗，計算出總樣本量為 690 例，試驗組和對照組分別為 345 例。截至 2021 年 3 月，試驗組和對照組分別入組 119 例和 115 例患者。
服從正態分布的連續型變量以均數±標準差（
±s）表示，組間比較采用獨立樣本 t 檢驗；分類變量以例數和（或）百分比表示，組間比較采用 Pearson χ2 檢驗或 Fisher 確切概率法；有序分類變量組間比較采用獨立樣本非參數秩和檢驗。采用 SPSS 26.0 軟件進行統計學分析，P≤0.05 為差異有統計學意義。
1.5 倫理審查和臨床試驗注冊
本研究已通過上海市肺科醫院倫理委員會及參與單位倫理審查（k18-162-1）；并在中國臨床試驗注冊中心注冊（ChiCTR1800017322）。
2 結果
2.1 患者一般資料
截至 2021 年 3 月，多中心累計入組患者 234 例，其中葉切組 115 例，段切組 119 例，兩組患者基線資料差異無統計學意義；見表 1。兩組患者腫瘤影像平均直徑分別為（1.4±0.4）cm 和（1.4±0.3）cm，純實性結節總占比為 20.5%。
表1
234 例患者一般資料［例（%）/
］
2.2 手術結果
兩組患者手術時間、術中失血量和術后住院時間差異無統計學意義（P>0.05）。兩組患者均無淋巴結轉移，腫瘤主要組織學亞型差異無統計學意義。葉切組和段切組胸膜侵犯陽性率分別為 1.7% 和 2.5%（P>0.999），腫瘤沿氣腔播散陽性率分別為 11.3% 和 6.7%（P=0.220），差異無統計學意義；見表 2。
表2
234 例患者手術相關資料比較［例（%）/
］
段切組患者術前和術后半年用力肺活量與一秒用力呼氣容積占預計值的百分比差值顯著優于葉切組患者［（0.2±0.3）L vs.（0.4±0.3）L，P=0.005；0.3%±8.1% vs. 2.9%±7.4%，P=0.041］；見圖 2。
圖2
術前和術后半年肺功能比較
a：兩組患者術前和術后半年 FVC 差值的比較；b：兩組患者術前和術后半年 FEV1%pred 差值的比較；FVC：用力肺活量；FEV1%pred：一秒用力呼氣容積占預計值的百分比
2.3 術中冰凍診斷準確率
截至 2021 年 3 月，多中心累計入組患者 234 例，因術中冰凍診斷為 MP 亞型或 S 亞型陽性（MP+S>5%）出組患者 67 例。評估入組及出組患者術中冰凍與術后石蠟病理診斷一致性。術中冰凍診斷 MP 亞型的準確性、敏感性和特異性分別為 88.0%、61.8% 和 91.4%。術中冰凍診斷 S 亞型的準確性、敏感性和特異性分別為 93.3%、90.0% 和 93.5%。術中冰凍綜合診斷 MP 亞型和 S 亞型的準確性、敏感性和特異性分別為 87.7%、85.7% 和 88.0%；見表 3。
表3
術中冰凍與術后石蠟病理診斷一致率［例（%），n=301］
3 討論
肺葉切除術是早期肺癌手術治療的標準術式，隨著低劑量 CT 篩查出大量磨玻璃結節和微創治療理念的普及，肺葉切除術的黃金地位受到挑戰[15-16]。日本學者 Nakamura 等[17]的研究（JCOG0802/WJOG4607L研究）發現≤2 cm NSCLC 患者接受肺段切除術后，其 5 年總生存率優于肺葉切除術（94.3% vs. 91.1%，P<0.000 1），且肺段切除術相比于肺葉切除術可保留更多肺功能（一秒用力肺活量損失比例，10.4% vs. 13.1%，P<0.000 1）。該研究報道進一步加強了肺段切除術在早期肺癌中的地位。值得注意的是，該研究中肺葉切除組非腫瘤因素導致死亡患者顯著多于肺段切除組，表明兩組患者基礎合并疾病可能存在差異，從而對主要研究終點造成影響。此外，腺癌病理亞型顯著影響預后，MP 和 S 成分為主型腺癌亞組分析結果仍不可知。因此，肺段切除術取代肺葉切除術作為直徑≤2 cm NSCLC 的標準術式，仍需更多高級別證據支持。
本研究已入組的兩組患者一般資料和手術及病理信息差異無統計學意義。此外，肺葉切除組相比肺段切除組術中失血量更多，盡管兩組患者平均失血量差異無統計學意義。術后肺功能變化是本研究的次要研究終點，本研究發現肺段切除組術后用力肺活量和一秒用力呼氣容積占預計值的百分比平均下降數值顯著優于肺葉切除組。該結果表明肺段切除術可有效保護患者肺功能，有望改善患者術后生活質量。
術中冰凍診斷是指導早期肺癌手術方式的重要因素，既往術中冰凍僅用于區分良惡性腫瘤[13]。近年來，隨著冰凍診斷技術的逐步提升，其對于病理亞型的診斷也可達到較高的準確率[18-19]。本研究以術中冰凍診斷 MP 和 S 亞型陰性肺腺癌患者為研究群體，因此術中冰凍診斷準確率對該研究尤為關鍵。本研究結果發現術中冰凍診斷 MP 和 S 亞型的綜合準確性、敏感性和特異性高達 87.7%、85.7% 和 88.0%，初步證實術中冰凍診斷病理亞型的可行性和準確性。
既往研究[12, 14]發現 MP 和 S 成分與淋巴結轉移顯著相關，且 MP 和 S 成分是導致早期 NSCLC 術后局部復發和轉移的危險因素。本研究發現術中冰凍診斷為 MP 或 S 亞型陽性出組的 67 例患者中，淋巴結轉移率高達 16.4%，而 MP 和 S 亞型陰性入組患者均無淋巴結轉移。腫瘤沿氣腔播散是一種全新的肺癌侵襲模式，既往研究[20]報道腫瘤沿氣腔播散是早期 NSCLC 亞肺葉切除術后局部復發的危險因素。本研究中因 MP 或 S 亞型陽性出組患者和成功入組患者，腫瘤沿氣腔播散陽性率分別為 59.7% 和 9.0%。Masai 等[21]同樣發現 MP 和 S 成分與腫瘤沿氣腔播散顯著相關。該結果表明術中冰凍識別 MP 和 S 成分可區分腫瘤侵襲程度，為指導手術切除范圍提供重要依據。
綜上所述，本研究通過術中冰凍診斷直徑≤2 cm 且 MP 和 S 亞型陰性的肺腺癌，隨機行肺段切除術和肺葉切除術，證實術后短期肺段切除術可有效保護患者肺功能，有望改善患者術后生活質量。需進一步隨訪觀察肺段切除術的術后長期療效。
利益沖突：無。
作者貢獻：陳昶負責研究設計；王海峰、謝冬、趙德平、段亮、謝博雄、武春燕、侯立坤、謝惠康、范軍強、張雪冬、施偉榮、柯宏剛、張雷、汪浩、胡學飛、陳乾坤、蔣雷、何文新、周逸鳴、秦雄、趙曉剛、劉鴻程、張鵬、楊洋、劉明、鄭卉負責患者入組、資料收集；蘇杭、徐龍負責整理資料、論文撰寫；朱余明、姜格寧負責審校、修改論文。
肺癌是全球發病率和死亡率最高的惡性腫瘤[1]。其中，非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是肺癌中最常見的類型，占肺癌總數的 85%～90%，手術切除是早期肺癌最有效的根治性治療手段[2]。北美肺癌研究組發起的一項隨機臨床試驗對比了肺葉切除術和亞肺葉切除術在早期 NSCLC 中的治療效果[3]。該研究發現，相比肺葉切除術，亞肺葉切除術能增加Ⅰ期 NSCLC 的復發風險，從而奠定了肺葉切除術在早期 NSCLC 治療中的黃金地位。
近年來，一系列回顧性研究[2-5]證實，對于高度選擇的直徑≤2 cm 的早期 NSCLC，解剖性肺段切除術的圍術期情況和遠期術后生存不劣于肺葉切除術。此外，肺段切除術的微創優勢還能為患者保留更多的肺功能，改善患者的術后生活質量，為肺部二次原發腫瘤保留手術切除的機會[6]。然而，這些研究證據級別低，異質性大，尚缺乏前瞻性隨機臨床試驗為肺段切除術在早期肺癌中的應用提供高級別證據支持。
2011 年，國際肺癌研究組/美國胸科協會/歐洲呼吸協會將肺腺癌組織學分為五種亞型：貼壁亞型、腺管亞型、乳頭亞型、微乳頭（micropapillary，MP）亞型和實性（solid，S）亞型[7]。研究[8-11]發現 MP 和 S 亞型與氣腔播散、淋巴結微轉移、脈管侵犯等惡性病理學行為緊密相關，這可能是含有 MP 或 S 亞型肺腺癌患者行肺段切除術后復發的重要因素。此外，以 MP 亞型或 S 亞型為主的肺腺癌預后最差[11-13]。Nitadori 等[12]發現 MP 亞型占比≥5% 是直徑≤2 cm 肺腺癌行亞肺葉切除術后復發的獨立危險因素。Su 等[14]發現，影像學表現為純實性結節且直徑≤2 cm 的肺腺癌患者中，對于 MP 亞型>5% 的患者，肺段切除術后長期無復發生存和總生存顯著差于肺葉切除術；而對于 MP 亞型≤5% 的患者，肺段切除術后長期無復發生存和總生存不差于肺葉切除術。因此，對于直徑≤2 cm 且不含高危病理亞型的浸潤性肺腺癌患者，肺段切除術可能是最佳的手術方式。本研究于 2020 年 6 月全面啟動，預計入組 690 例，術后隨訪 5 年，旨在探討肺段切除術在直徑≤2 cm 且術中冰凍證實微乳頭和實性亞型陰性肺腺癌中的治療效果。截至 2021 年 3 月，已入組 234 例患者，現將早期結果報道如下。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
1.1.1 納入和排除標準
納入 2020 年 6 月至 2021 年 3 月多中心行肺段切除或肺葉切除的浸潤性肺腺癌患者 234 例。納入標準：（1）年齡 20～79 歲之間、性別不限；（2）術前 CT 檢查腫瘤直徑≤2 cm；（3）術前 CT 表現為外周型單發結節或伴發病灶為微浸潤及以下；（4）術前 CT 表現為非純磨玻璃結節，即結節實性成分占比（consolidation to tumor ratio，CTR）≥0.25；（5）術中冰凍診斷為浸潤性肺腺癌且 MP 和 S 亞型陰性（≤5%）；（6）術中冰凍診斷切緣陰性；（7）肺功能良好［一秒用力呼氣容積（FEV1）實際值≥1.5 L 或 FEV1/用力肺活量≥60%］，既能耐受肺段切除術，也能耐受肺葉切除術；（8）美國東部腫瘤協作組（ECOG）體力狀況評分 0～2 分；（9）自愿參加并簽署知情同意書，能依從研究訪視計劃和其它方案要求。符合以上每項標準者納入研究。排除標準：（1）術前 CT 提示純磨玻璃結節（CTR<0.25）；（2）腫瘤靠近肺門，無法實施肺段切除術患者；（3）術中冰凍切片診斷 MP 或 S 亞型陽性（>5%）患者；（4）術中冰凍切片診斷為原位癌或者微浸潤腺癌；（5）術前影像學檢查或者縱隔淋巴結穿刺提示術前淋巴結陽性患者；（6）術前檢查發現有遠處轉移或有胸、腹腔積液者；（7）心、肝或腎功能嚴重損害者（心功能Ⅲ～Ⅳ級，谷丙轉氨酶和/或谷草轉氨酶超過正常上限 3 倍以上，血清肌酐超過正常上限）；（8）合并其它惡性腫瘤或血液病患者；（9）妊娠、計劃妊娠及哺乳期女性患者（尿人絨毛膜促性腺激素>2 500 IU/L 時，診斷為早期妊娠）；（10）腫瘤切除術前進行過任何方式的抗腫瘤治療，包括介入化療栓塞、消融、放療、化療以及分子靶向治療等；（11）3 個月內參加過其它腫瘤的相關臨床試驗者；（12）研究者評估不適合入組患者。符合以上任意一項標準者，均不納入研究。
1.1.2 分組
滿足納入和排除標準的患者，術中均先行肺段切除術（如果腫瘤位于肺段間平面，則行聯合肺段切除術），腫瘤標本送快速冰凍病理檢查。通過術中冰凍診斷結果進行評估，如術中冰凍結果診斷為 MP 和 S 亞型陰性（≤5%）的浸潤性肺腺癌，則患者入組。打開裝有隨機號的信封，若隨機號為試驗組（段切組），則開始清掃淋巴結，若隨機號為對照組（葉切組），則先補加肺葉切除再清掃淋巴結。患者篩選流程見圖 1。本研究為開放臨床研究。
圖1
患者篩選 CONSORT流程圖
1.2 手術方法
肺葉切除術組，患者行肺葉切除術加系統性淋巴結清掃。術中要求至少清掃 3 站 N1 淋巴結和 3 站 N2 淋巴結，若腫瘤位于右肺，則清掃的縱隔淋巴結包括 2R、3A、4R、7、8、9 中至少 3 站；若腫瘤位于左肺，則清掃的縱隔淋巴結包括 4L、5、6、7、8、9 中至少 3 站。術中必須測量切緣到腫瘤邊緣的距離，如果該距離小于腫瘤的最大徑或 20 mm，則需在顯微鏡下評估切緣是否存在腫瘤細胞。
肺段切除術組，患者行肺段切除術加系統性淋巴結清掃，如果腫瘤位于肺段間平面，則行聯合肺段切除術。術中要求至少清掃 3 站 N1 淋巴結和 3 站 N2 淋巴結，若腫瘤位于右肺，則清掃的縱隔淋巴結包括 2R、3A、4R、7、8、9 中至少 3 站；若腫瘤位于左肺，則清掃的縱隔淋巴結包括 4L、5、6、7、8、9 中至少 3 站。若術中發現淋巴結轉移或鏡下評估切緣存在腫瘤細胞，則必須轉為肺葉切除術。
1.3 研究終點
1.3.1 主要研究終點
影像學表現為非純磨玻璃結節，即CTR≥0.25，且直徑≤2 cm、術中冰凍證實MP和S亞型陰性（≤5%）的浸潤性肺腺癌患者中，肺段切除術與肺葉切除術術后5年無復發生存率。
1.3.2 次要研究終點
（1）術后1、3、5年總生存率；（2）術后相對于術前的肺功能損失量（用力肺活量、一秒用力呼氣容積占用力肺活量的比例）；（3）圍術期指標，包括圍術期死亡率、術后并發癥（術后血胸、膿胸、支氣管漏、胸腔感染、肺不張等）發生率、術后住院時間、引流管拔管時間等。
本次報道為早期結果報道，主要報道次要研究終點，包括術后半年相對于術前的肺功能損失量、圍術期死亡率、術后住院時間、引流管拔管時間等。
1.4 統計學分析
本研究為非劣效性的隨機對照試驗，試驗組患者行肺段切除術，對照組患者行肺葉切除術，術后 5 年無復發生存率是主要觀察的結局指標。根據上海市肺科醫院 2009～2013 年行手術切除的早期肺腺癌（直徑≤2 cm）的數據，估計對照組風險率為 15%，假定試驗組相對于對照組的風險率的非劣效性界值為 1.3，取顯著水平 α 為 0.05，隨訪 5 年的脫落率為 5%，試驗組與對照組的樣本量比例為 1∶1。根據非劣效性 log-rank 檢驗，計算出總樣本量為 690 例，試驗組和對照組分別為 345 例。截至 2021 年 3 月，試驗組和對照組分別入組 119 例和 115 例患者。
服從正態分布的連續型變量以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用獨立樣本 t 檢驗；分類變量以例數和（或）百分比表示，組間比較采用 Pearson χ2 檢驗或 Fisher 確切概率法；有序分類變量組間比較采用獨立樣本非參數秩和檢驗。采用 SPSS 26.0 軟件進行統計學分析，P≤0.05 為差異有統計學意義。
1.5 倫理審查和臨床試驗注冊
本研究已通過上海市肺科醫院倫理委員會及參與單位倫理審查（k18-162-1）；并在中國臨床試驗注冊中心注冊（ChiCTR1800017322）。
2 結果
2.1 患者一般資料
截至 2021 年 3 月，多中心累計入組患者 234 例，其中葉切組 115 例，段切組 119 例，兩組患者基線資料差異無統計學意義；見表 1。兩組患者腫瘤影像平均直徑分別為（1.4±0.4）cm 和（1.4±0.3）cm，純實性結節總占比為 20.5%。
表1
234 例患者一般資料［例（%）/］
2.2 手術結果
兩組患者手術時間、術中失血量和術后住院時間差異無統計學意義（P>0.05）。兩組患者均無淋巴結轉移，腫瘤主要組織學亞型差異無統計學意義。葉切組和段切組胸膜侵犯陽性率分別為 1.7% 和 2.5%（P>0.999），腫瘤沿氣腔播散陽性率分別為 11.3% 和 6.7%（P=0.220），差異無統計學意義；見表 2。
表2
234 例患者手術相關資料比較［例（%）/］
段切組患者術前和術后半年用力肺活量與一秒用力呼氣容積占預計值的百分比差值顯著優于葉切組患者［（0.2±0.3）L vs.（0.4±0.3）L，P=0.005；0.3%±8.1% vs. 2.9%±7.4%，P=0.041］；見圖 2。
圖2
術前和術后半年肺功能比較
a：兩組患者術前和術后半年 FVC 差值的比較；b：兩組患者術前和術后半年 FEV1%pred 差值的比較；FVC：用力肺活量；FEV1%pred：一秒用力呼氣容積占預計值的百分比
2.3 術中冰凍診斷準確率
截至 2021 年 3 月，多中心累計入組患者 234 例，因術中冰凍診斷為 MP 亞型或 S 亞型陽性（MP+S>5%）出組患者 67 例。評估入組及出組患者術中冰凍與術后石蠟病理診斷一致性。術中冰凍診斷 MP 亞型的準確性、敏感性和特異性分別為 88.0%、61.8% 和 91.4%。術中冰凍診斷 S 亞型的準確性、敏感性和特異性分別為 93.3%、90.0% 和 93.5%。術中冰凍綜合診斷 MP 亞型和 S 亞型的準確性、敏感性和特異性分別為 87.7%、85.7% 和 88.0%；見表 3。
表3
術中冰凍與術后石蠟病理診斷一致率［例（%），n=301］
3 討論
肺葉切除術是早期肺癌手術治療的標準術式，隨著低劑量 CT 篩查出大量磨玻璃結節和微創治療理念的普及，肺葉切除術的黃金地位受到挑戰[15-16]。日本學者 Nakamura 等[17]的研究（JCOG0802/WJOG4607L研究）發現≤2 cm NSCLC 患者接受肺段切除術后，其 5 年總生存率優于肺葉切除術（94.3% vs. 91.1%，P<0.000 1），且肺段切除術相比于肺葉切除術可保留更多肺功能（一秒用力肺活量損失比例，10.4% vs. 13.1%，P<0.000 1）。該研究報道進一步加強了肺段切除術在早期肺癌中的地位。值得注意的是，該研究中肺葉切除組非腫瘤因素導致死亡患者顯著多于肺段切除組，表明兩組患者基礎合并疾病可能存在差異，從而對主要研究終點造成影響。此外，腺癌病理亞型顯著影響預后，MP 和 S 成分為主型腺癌亞組分析結果仍不可知。因此，肺段切除術取代肺葉切除術作為直徑≤2 cm NSCLC 的標準術式，仍需更多高級別證據支持。
本研究已入組的兩組患者一般資料和手術及病理信息差異無統計學意義。此外，肺葉切除組相比肺段切除組術中失血量更多，盡管兩組患者平均失血量差異無統計學意義。術后肺功能變化是本研究的次要研究終點，本研究發現肺段切除組術后用力肺活量和一秒用力呼氣容積占預計值的百分比平均下降數值顯著優于肺葉切除組。該結果表明肺段切除術可有效保護患者肺功能，有望改善患者術后生活質量。
術中冰凍診斷是指導早期肺癌手術方式的重要因素，既往術中冰凍僅用于區分良惡性腫瘤[13]。近年來，隨著冰凍診斷技術的逐步提升，其對于病理亞型的診斷也可達到較高的準確率[18-19]。本研究以術中冰凍診斷 MP 和 S 亞型陰性肺腺癌患者為研究群體，因此術中冰凍診斷準確率對該研究尤為關鍵。本研究結果發現術中冰凍診斷 MP 和 S 亞型的綜合準確性、敏感性和特異性高達 87.7%、85.7% 和 88.0%，初步證實術中冰凍診斷病理亞型的可行性和準確性。
既往研究[12, 14]發現 MP 和 S 成分與淋巴結轉移顯著相關，且 MP 和 S 成分是導致早期 NSCLC 術后局部復發和轉移的危險因素。本研究發現術中冰凍診斷為 MP 或 S 亞型陽性出組的 67 例患者中，淋巴結轉移率高達 16.4%，而 MP 和 S 亞型陰性入組患者均無淋巴結轉移。腫瘤沿氣腔播散是一種全新的肺癌侵襲模式，既往研究[20]報道腫瘤沿氣腔播散是早期 NSCLC 亞肺葉切除術后局部復發的危險因素。本研究中因 MP 或 S 亞型陽性出組患者和成功入組患者，腫瘤沿氣腔播散陽性率分別為 59.7% 和 9.0%。Masai 等[21]同樣發現 MP 和 S 成分與腫瘤沿氣腔播散顯著相關。該結果表明術中冰凍識別 MP 和 S 成分可區分腫瘤侵襲程度，為指導手術切除范圍提供重要依據。
綜上所述，本研究通過術中冰凍診斷直徑≤2 cm 且 MP 和 S 亞型陰性的肺腺癌，隨機行肺段切除術和肺葉切除術，證實術后短期肺段切除術可有效保護患者肺功能，有望改善患者術后生活質量。需進一步隨訪觀察肺段切除術的術后長期療效。
利益沖突：無。
作者貢獻：陳昶負責研究設計；王海峰、謝冬、趙德平、段亮、謝博雄、武春燕、侯立坤、謝惠康、范軍強、張雪冬、施偉榮、柯宏剛、張雷、汪浩、胡學飛、陳乾坤、蔣雷、何文新、周逸鳴、秦雄、趙曉剛、劉鴻程、張鵬、楊洋、劉明、鄭卉負責患者入組、資料收集；蘇杭、徐龍負責整理資料、論文撰寫；朱余明、姜格寧負責審校、修改論文。
