引用本文: 楊燕晨, 鐘麗珊, 汪珍忠, 楊亮, 柯英杰, 郭海江, 何標川, 周勘, 趙俊飛, 黃煥雷. 右心房心肌纖維化程度對評估左心瓣膜術后孤立性三尖瓣反流手術預后的價值. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2023, 30(7): 1008-1013. doi: 10.7507/1007-4848.202110061 復制
左心瓣膜術后患者具有較高的遠期重度三尖瓣反流(tricuspid regurgitation,TR)發生率,約25%~30%[1]。患者在疾病后期藥物治療效果差,需要依靠外科手術才能有效提高生活質量及生存率[2]。然而,孤立性三尖瓣手術是所有心臟瓣膜手術中風險最高的[3],目前對于三尖瓣手術的時機選擇仍然沒有統一明確的標準[4-5],關于是否能手術、什么時候手術缺乏客觀的判斷標準,這導致TR患者不能得到及時且有效的治療。本研究通過分析左心瓣膜術后遠期出現孤立性重度三尖瓣關閉不全(tricuspid insufficiency,TI)并成功接受三尖瓣成形手術患者的臨床資料,分析心肌標本病理結果,探討右心房心肌纖維化程度對手術結果的預測價值。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
2016年4月—2021年8月,因左心瓣膜術后遠期出現孤立性重度TI在廣東省人民醫院心外科行三尖瓣成形術的患者共198例,其中由同一醫生完成的三尖瓣成形手術患者納入研究。TI根據超聲心動圖結果診斷。納入標準:(1)左心瓣膜術后重度TI且成功行三尖瓣成形手術患者;(2)左心瓣膜功能良好;(3)此次三尖瓣手術在全胸腔鏡微創心臟不停跳下進行;(4)手術由同一外科醫師完成。排除標準:(1)急診手術;(2)同期合并進行其他心臟手術;(3)合并急性器官功能不全或急性感染;(4)未取組織行病理活檢。根據患者右心房纖維化程度,將患者分為輕度組、中度組和重度組。
1.2 手術方法
所有研究對象術前均已完善相關實驗室及影像學檢查,排除手術禁忌證后擇期手術。所有手術均在靜脈吸入復合全身麻醉、雙腔氣管插管、外周體外循環(cardiopulmonary bypass,CPB)、全胸腔鏡微創和心臟不停跳的條件下,由經驗豐富的同一心臟外科醫師完成。
患者取平臥位,右側墊高約20°~30°,采用“三孔法”,主切口位于右側胸壁第4肋間鎖骨中線與腋前線之間,長度約3.0 cm;輔助孔位于右側第4肋間腋前線和腋中線之間靠前位置,長度約1.5~2.0 cm,腔鏡孔位于第5肋間腋前線和腋中線之間靠后位置[6],長度約1.5 cm。斜行切開腹股溝區,經股動靜脈插管建立CPB。經肋間切口進胸后,在心臟不停跳下直接切開右心房,根據患者瓣膜情況,選擇合適的三尖瓣成形術式。三尖瓣成形技術主要包括瓣葉補片擴大、植入瓣環、重建人工腱索和乳頭肌松解等。術中取右心房心肌標本送病理檢查,行常規蘇木素-伊紅染色(Hematoxylin-Eosin staining,HE)和 Masson 特殊染色明確心肌纖維化程度。所有患者的右心房心肌取材部位均固定于右心房手術切口上緣的中央位置,避免在第1次手術右心房原切口附近取材,避免切口疤痕愈合所形成的纖維組織對結果的判斷。
1.3 統計學分析
應用SPSS 25.0軟件進行分析。計量資料采用Shapiro-Wilk檢驗進行正態性檢驗,服從正態分布的資料以均數±標準差(±s)描述,不服從正態分布的資料以中位數(四分位間距)描述,組間比較采用方差分析或非參數檢驗。計數資料以頻數和百分比描述,組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。組間兩兩比較時,為保證Ⅰ型錯誤率在合理范圍內,采用Bonferroni法校正顯著性水平。P≤0.05為差異有統計學意義。
1.4 倫理審查
本研究已獲得廣東省人民醫院倫理委員會審批,批準號:粵醫科倫理2017003H(R1)。
2 結果
2.1 患者術前臨床資料比較
共納入75例患者,其中男16例(21.3%)、女59例(78.7%),術前平均年齡(57.0±8.4)歲,體重指數(22.2±2.8)kg/m2。術前3組患者的心功能分級(P=0.029)、右心房直徑(right atrium diameter,RAD,P=0.003)和TI面積(P=0.037)差異有統計學意義(P<0.05),而其他指標差異無統計學意義(P>0.05);見表1。進一步對差異有統計學意義的指標進行了組間兩兩比較,與輕度組相比,中度組3項指標差異均無統計學意義(P>0.05),重度組心功能分級更差(P=0.021),RAD(P=0.004)和TI面積(P=0.033)更大;與中度組相比,重度組的RAD更大(P=0.008)。


2.2 患者手術資料比較
術后3組患者在CPB時間(P=0.035)、機械通氣時間(P=0.011)、ICU監護時間(P=0.001)、術后并發癥發生率(P=0.003)和死亡率(P=0.008)方面差異有統計學意義;見表2。進一步進行兩兩比較,與輕度組相比,重度組機械通氣時間更長(P=0.024)、ICU監護時間更長(P=0.003)、術后并發癥發生率更高(P=0.024),中度組則各方面差異無統計學意義(P>0.05);與中度組相比,重度組ICU監護時間更長(P=0.021)、術后并發癥發生率更高(P=0.006)。任意兩組間CPB時間和死亡率比較,差異無統計學意義(P>0.05);見表3。



3 討論
左心瓣膜術后孤立性TI的手術死亡率一直以來居于各瓣膜手術死亡率之首。其原因一方面可能是這類患者凝血功能差,傳統正中再次開胸三尖瓣手術出血量多、創傷大導致手術死亡率高[7-8];更重要的一方面是目前缺乏明確的手術適應證和禁忌證以及未能確定最佳手術時機,以至于多數患者錯過了最佳的手術機會,在最后選擇接受手術時右心功能已經發生了不可逆損傷,從而導致手術死亡率高[4-5,9-10] 。三尖瓣置換這一術式本身已被證實為三尖瓣患者手術的獨立危險因素[3,8,11–13],因此,三尖瓣成形是該類患者的首選手術方式。本課題組在全胸腔鏡心臟不停跳下創新性地使用瓣葉擴大成形的方法,有效提高了三尖瓣成形的成功率,降低了手術死亡率,手術安全有效[6]。根據前期的臨床工作經驗,我們觀察到,重癥患者其右心房心肌纖維化程度可能與手術死亡率有關。為此進行本研究,經患者知情同意后,在手術過程中取患者右心房和右心室心肌組織送病理科檢查,分別行HE常規染色和Masson特殊染色,觀察心肌纖維化程度,根據病理活檢結果將患者分成輕度纖維化組、中度纖維化組和重度纖維化組,并對這3組患者的臨床資料進行回顧性分析。
在本研究的術前資料對比分析中,3組患者的心功能分級、RAD和TI面積差異有統計學意義。在心功能分級方面,重度組的患者比輕度組高,但與中度組的差異無統計學意義,提示TR患者術前的心功能狀態可能在右心房纖維化發展到重度后會明顯變差;在RAD方面,重度組患者比輕度組和中度組都大,而Grapsa等[14]的研究表明,在肺動脈高壓患者中,擴大的右心房提示不良的臨床結果,這與我們的結果相契合。在TI方面,重度組比另外兩組嚴重,但只與輕度組的差異有統計學意義;輕度組與中度組上述3個指標的差異均無統計學意義。綜合以上結果,我們發現右心房纖維化程度越高,患者術前心臟結構和功能情況越差。更高的TR量、更大的右心房和更差的心功能分級有可能提示更高程度的右心房心肌纖維化。
納入研究的75例患者均由同一術者經全胸腔鏡心臟不停跳下成功行三尖瓣成形手術,具有可比性。出現術后并發癥患者17例(22.7%),其中輕度組5例(16.7%),中度組3例(10.3%),重度組9例(56.3%)。術后早期死亡3例(4.0%),均為重度組患者,其中1例患者術后出現心臟驟停,缺氧昏迷,經積極搶救無效后死亡;另2例患者術后出現低心排血量綜合征,合并多器官功能衰竭,經積極搶救無效后死亡。從并發癥和死亡患者數在各組的分布情況可以看出,右心房發生重度心肌纖維化的患者,其并發癥發生率和手術死亡率會較輕度和中度患者更高。術前資料和手術早期結果的對比分析均顯示右心房纖維化程度可以較準確地判斷患者的狀態和治療結果。
在本研究的術后資料對比分析中,3組患者在CPB時間、機械通氣時間、ICU監護時間、術后并發癥發生率和死亡率差異有統計學意義。對3組患者進行兩兩比較,重度組的機械通氣時間比輕度組長,ICU監護時間比輕度組和中度組長,并發癥發生率比輕度組和中度組高;盡管所有死亡病例都出現在重度組,但是任意兩組間死亡率差異無統計學意義。以上結果表明右心房重度心肌纖維化患者手術預后比輕、中度患者明顯更差。這提示在右心房輕、中度心肌纖維化的左心瓣膜術后重度TI患者行手術治療相對安全,而重度心肌纖維化患者手術需慎重,右心房心肌纖維化程度有可能成為這類患者是否能手術的判斷指標。
一直以來,對于三尖瓣手術均建議需在患者右心功能出現不可逆損害之前進行,但如何判斷不可逆損害卻難以解決。心肌纖維化作為一種保護和修復機制,可以防止心肌細胞過度伸展,保持右心室的結構以維持功能[15];但同時會降低心房心室舒張順應性,擾亂心肌細胞興奮-收縮耦合,破壞心肌收縮的協調,導致功能損害[16]。因此,右心房、右心室心肌纖維化究竟達到何種程度將導致右心功能的不可逆損害是需要努力探索的問題。從我們的研究結果看,右心房心肌纖維化程度可較好評估患者的術前心功能狀態和手術結果。
盡管心肌組織病理活檢是判斷心肌纖維化的金標準,但是術前進行心肌組織活檢會遇到很多問題,特別是在大多數情況下,右心房壁薄,對右心房的活檢風險會更高。因此探索更好的非侵入性工具來量化心肌纖維化,對研究右心房、右心室纖維化和右心室功能障礙之間的關系具有重要臨床意義。心臟磁共振成像被廣泛認為是評估心肌纖維化的主要影像學方式,目前延遲釓增強已經用于肺動脈高壓患者,并且相關研究認為它能有效反映右心室心肌纖維化[17],但Egemnazarov等[18]認為這種成像技術對右心室纖維化的特異性和敏感性還有待更多考證。而斑點追蹤超聲心動圖(speckle-tracking echocardiography,STE)在右心室的應用可能會更讓人期待。Tian等[19]發現與心肌纖維化最密切相關的參數是3D右心室游離壁縱向應變(3-dimension right ventricular free wall longitudinal strain,3D-RVFWLS),但是在嚴重TR患者中,3D-STE的表現并沒有比2D-STE更好,并且3D-FWLS的變化可能并不能直接反映右心室心肌纖維化[20],因此該參數還有待更多的驗證。Egemnazarov等[16]通過建立肺動脈束帶誘導慢性右心室壓力過載右心室重構小鼠模型,驗證超聲心動圖參數在評估右心室心功能不全中的作用,最終發現右心室游離壁厚度、三尖瓣環平面收縮偏移、E'峰、E峰/E'峰比值和等容舒張時間似乎是評估右心室舒張功能不全的最佳超聲心動圖參數,右心室游離壁厚度和三尖瓣平面收縮偏移時評估右心室收縮功能不全的最佳預測指標,但并不能直接反映右心室心肌纖維化程度。
本研究屬于回顧性研究,右心房纖維化采用的是定性分析,結果可能存在一定的偏移,期待后續通過計算心肌膠原容積分數來進行半定量分析;對于手術效果及術后引發的相關風險事件發生情況,需要更長時間來評估,本研究沒有長時間隨訪結果分析,需進一步跟蹤隨訪獲得術后長期結果。
綜上所述,右心房重度心肌纖維化的TR患者行孤立性三尖瓣成形術的早期預后比輕度和中度患者差,輕度和中度患者之間差異不明顯,提示右心房心肌纖維化程度可作為TR手術效果的預測指標和手術時機的判斷指標。
利益沖突:無。
作者貢獻:楊燕晨負責數據收集及分析、撰寫及修改文章;鐘麗珊、汪珍忠負責輔助數據收集;楊亮、柯英杰負責輔助數據分析;郭海江、何標川、周勘、趙俊飛負責指導數據統計及分析;黃煥雷負責選題與設計、實施手術、指導及修改文章。
左心瓣膜術后患者具有較高的遠期重度三尖瓣反流(tricuspid regurgitation,TR)發生率,約25%~30%[1]。患者在疾病后期藥物治療效果差,需要依靠外科手術才能有效提高生活質量及生存率[2]。然而,孤立性三尖瓣手術是所有心臟瓣膜手術中風險最高的[3],目前對于三尖瓣手術的時機選擇仍然沒有統一明確的標準[4-5],關于是否能手術、什么時候手術缺乏客觀的判斷標準,這導致TR患者不能得到及時且有效的治療。本研究通過分析左心瓣膜術后遠期出現孤立性重度三尖瓣關閉不全(tricuspid insufficiency,TI)并成功接受三尖瓣成形手術患者的臨床資料,分析心肌標本病理結果,探討右心房心肌纖維化程度對手術結果的預測價值。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
2016年4月—2021年8月,因左心瓣膜術后遠期出現孤立性重度TI在廣東省人民醫院心外科行三尖瓣成形術的患者共198例,其中由同一醫生完成的三尖瓣成形手術患者納入研究。TI根據超聲心動圖結果診斷。納入標準:(1)左心瓣膜術后重度TI且成功行三尖瓣成形手術患者;(2)左心瓣膜功能良好;(3)此次三尖瓣手術在全胸腔鏡微創心臟不停跳下進行;(4)手術由同一外科醫師完成。排除標準:(1)急診手術;(2)同期合并進行其他心臟手術;(3)合并急性器官功能不全或急性感染;(4)未取組織行病理活檢。根據患者右心房纖維化程度,將患者分為輕度組、中度組和重度組。
1.2 手術方法
所有研究對象術前均已完善相關實驗室及影像學檢查,排除手術禁忌證后擇期手術。所有手術均在靜脈吸入復合全身麻醉、雙腔氣管插管、外周體外循環(cardiopulmonary bypass,CPB)、全胸腔鏡微創和心臟不停跳的條件下,由經驗豐富的同一心臟外科醫師完成。
患者取平臥位,右側墊高約20°~30°,采用“三孔法”,主切口位于右側胸壁第4肋間鎖骨中線與腋前線之間,長度約3.0 cm;輔助孔位于右側第4肋間腋前線和腋中線之間靠前位置,長度約1.5~2.0 cm,腔鏡孔位于第5肋間腋前線和腋中線之間靠后位置[6],長度約1.5 cm。斜行切開腹股溝區,經股動靜脈插管建立CPB。經肋間切口進胸后,在心臟不停跳下直接切開右心房,根據患者瓣膜情況,選擇合適的三尖瓣成形術式。三尖瓣成形技術主要包括瓣葉補片擴大、植入瓣環、重建人工腱索和乳頭肌松解等。術中取右心房心肌標本送病理檢查,行常規蘇木素-伊紅染色(Hematoxylin-Eosin staining,HE)和 Masson 特殊染色明確心肌纖維化程度。所有患者的右心房心肌取材部位均固定于右心房手術切口上緣的中央位置,避免在第1次手術右心房原切口附近取材,避免切口疤痕愈合所形成的纖維組織對結果的判斷。
1.3 統計學分析
應用SPSS 25.0軟件進行分析。計量資料采用Shapiro-Wilk檢驗進行正態性檢驗,服從正態分布的資料以均數±標準差(±s)描述,不服從正態分布的資料以中位數(四分位間距)描述,組間比較采用方差分析或非參數檢驗。計數資料以頻數和百分比描述,組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。組間兩兩比較時,為保證Ⅰ型錯誤率在合理范圍內,采用Bonferroni法校正顯著性水平。P≤0.05為差異有統計學意義。
1.4 倫理審查
本研究已獲得廣東省人民醫院倫理委員會審批,批準號:粵醫科倫理2017003H(R1)。
2 結果
2.1 患者術前臨床資料比較
共納入75例患者,其中男16例(21.3%)、女59例(78.7%),術前平均年齡(57.0±8.4)歲,體重指數(22.2±2.8)kg/m2。術前3組患者的心功能分級(P=0.029)、右心房直徑(right atrium diameter,RAD,P=0.003)和TI面積(P=0.037)差異有統計學意義(P<0.05),而其他指標差異無統計學意義(P>0.05);見表1。進一步對差異有統計學意義的指標進行了組間兩兩比較,與輕度組相比,中度組3項指標差異均無統計學意義(P>0.05),重度組心功能分級更差(P=0.021),RAD(P=0.004)和TI面積(P=0.033)更大;與中度組相比,重度組的RAD更大(P=0.008)。


2.2 患者手術資料比較
術后3組患者在CPB時間(P=0.035)、機械通氣時間(P=0.011)、ICU監護時間(P=0.001)、術后并發癥發生率(P=0.003)和死亡率(P=0.008)方面差異有統計學意義;見表2。進一步進行兩兩比較,與輕度組相比,重度組機械通氣時間更長(P=0.024)、ICU監護時間更長(P=0.003)、術后并發癥發生率更高(P=0.024),中度組則各方面差異無統計學意義(P>0.05);與中度組相比,重度組ICU監護時間更長(P=0.021)、術后并發癥發生率更高(P=0.006)。任意兩組間CPB時間和死亡率比較,差異無統計學意義(P>0.05);見表3。



3 討論
左心瓣膜術后孤立性TI的手術死亡率一直以來居于各瓣膜手術死亡率之首。其原因一方面可能是這類患者凝血功能差,傳統正中再次開胸三尖瓣手術出血量多、創傷大導致手術死亡率高[7-8];更重要的一方面是目前缺乏明確的手術適應證和禁忌證以及未能確定最佳手術時機,以至于多數患者錯過了最佳的手術機會,在最后選擇接受手術時右心功能已經發生了不可逆損傷,從而導致手術死亡率高[4-5,9-10] 。三尖瓣置換這一術式本身已被證實為三尖瓣患者手術的獨立危險因素[3,8,11–13],因此,三尖瓣成形是該類患者的首選手術方式。本課題組在全胸腔鏡心臟不停跳下創新性地使用瓣葉擴大成形的方法,有效提高了三尖瓣成形的成功率,降低了手術死亡率,手術安全有效[6]。根據前期的臨床工作經驗,我們觀察到,重癥患者其右心房心肌纖維化程度可能與手術死亡率有關。為此進行本研究,經患者知情同意后,在手術過程中取患者右心房和右心室心肌組織送病理科檢查,分別行HE常規染色和Masson特殊染色,觀察心肌纖維化程度,根據病理活檢結果將患者分成輕度纖維化組、中度纖維化組和重度纖維化組,并對這3組患者的臨床資料進行回顧性分析。
在本研究的術前資料對比分析中,3組患者的心功能分級、RAD和TI面積差異有統計學意義。在心功能分級方面,重度組的患者比輕度組高,但與中度組的差異無統計學意義,提示TR患者術前的心功能狀態可能在右心房纖維化發展到重度后會明顯變差;在RAD方面,重度組患者比輕度組和中度組都大,而Grapsa等[14]的研究表明,在肺動脈高壓患者中,擴大的右心房提示不良的臨床結果,這與我們的結果相契合。在TI方面,重度組比另外兩組嚴重,但只與輕度組的差異有統計學意義;輕度組與中度組上述3個指標的差異均無統計學意義。綜合以上結果,我們發現右心房纖維化程度越高,患者術前心臟結構和功能情況越差。更高的TR量、更大的右心房和更差的心功能分級有可能提示更高程度的右心房心肌纖維化。
納入研究的75例患者均由同一術者經全胸腔鏡心臟不停跳下成功行三尖瓣成形手術,具有可比性。出現術后并發癥患者17例(22.7%),其中輕度組5例(16.7%),中度組3例(10.3%),重度組9例(56.3%)。術后早期死亡3例(4.0%),均為重度組患者,其中1例患者術后出現心臟驟停,缺氧昏迷,經積極搶救無效后死亡;另2例患者術后出現低心排血量綜合征,合并多器官功能衰竭,經積極搶救無效后死亡。從并發癥和死亡患者數在各組的分布情況可以看出,右心房發生重度心肌纖維化的患者,其并發癥發生率和手術死亡率會較輕度和中度患者更高。術前資料和手術早期結果的對比分析均顯示右心房纖維化程度可以較準確地判斷患者的狀態和治療結果。
在本研究的術后資料對比分析中,3組患者在CPB時間、機械通氣時間、ICU監護時間、術后并發癥發生率和死亡率差異有統計學意義。對3組患者進行兩兩比較,重度組的機械通氣時間比輕度組長,ICU監護時間比輕度組和中度組長,并發癥發生率比輕度組和中度組高;盡管所有死亡病例都出現在重度組,但是任意兩組間死亡率差異無統計學意義。以上結果表明右心房重度心肌纖維化患者手術預后比輕、中度患者明顯更差。這提示在右心房輕、中度心肌纖維化的左心瓣膜術后重度TI患者行手術治療相對安全,而重度心肌纖維化患者手術需慎重,右心房心肌纖維化程度有可能成為這類患者是否能手術的判斷指標。
一直以來,對于三尖瓣手術均建議需在患者右心功能出現不可逆損害之前進行,但如何判斷不可逆損害卻難以解決。心肌纖維化作為一種保護和修復機制,可以防止心肌細胞過度伸展,保持右心室的結構以維持功能[15];但同時會降低心房心室舒張順應性,擾亂心肌細胞興奮-收縮耦合,破壞心肌收縮的協調,導致功能損害[16]。因此,右心房、右心室心肌纖維化究竟達到何種程度將導致右心功能的不可逆損害是需要努力探索的問題。從我們的研究結果看,右心房心肌纖維化程度可較好評估患者的術前心功能狀態和手術結果。
盡管心肌組織病理活檢是判斷心肌纖維化的金標準,但是術前進行心肌組織活檢會遇到很多問題,特別是在大多數情況下,右心房壁薄,對右心房的活檢風險會更高。因此探索更好的非侵入性工具來量化心肌纖維化,對研究右心房、右心室纖維化和右心室功能障礙之間的關系具有重要臨床意義。心臟磁共振成像被廣泛認為是評估心肌纖維化的主要影像學方式,目前延遲釓增強已經用于肺動脈高壓患者,并且相關研究認為它能有效反映右心室心肌纖維化[17],但Egemnazarov等[18]認為這種成像技術對右心室纖維化的特異性和敏感性還有待更多考證。而斑點追蹤超聲心動圖(speckle-tracking echocardiography,STE)在右心室的應用可能會更讓人期待。Tian等[19]發現與心肌纖維化最密切相關的參數是3D右心室游離壁縱向應變(3-dimension right ventricular free wall longitudinal strain,3D-RVFWLS),但是在嚴重TR患者中,3D-STE的表現并沒有比2D-STE更好,并且3D-FWLS的變化可能并不能直接反映右心室心肌纖維化[20],因此該參數還有待更多的驗證。Egemnazarov等[16]通過建立肺動脈束帶誘導慢性右心室壓力過載右心室重構小鼠模型,驗證超聲心動圖參數在評估右心室心功能不全中的作用,最終發現右心室游離壁厚度、三尖瓣環平面收縮偏移、E'峰、E峰/E'峰比值和等容舒張時間似乎是評估右心室舒張功能不全的最佳超聲心動圖參數,右心室游離壁厚度和三尖瓣平面收縮偏移時評估右心室收縮功能不全的最佳預測指標,但并不能直接反映右心室心肌纖維化程度。
本研究屬于回顧性研究,右心房纖維化采用的是定性分析,結果可能存在一定的偏移,期待后續通過計算心肌膠原容積分數來進行半定量分析;對于手術效果及術后引發的相關風險事件發生情況,需要更長時間來評估,本研究沒有長時間隨訪結果分析,需進一步跟蹤隨訪獲得術后長期結果。
綜上所述,右心房重度心肌纖維化的TR患者行孤立性三尖瓣成形術的早期預后比輕度和中度患者差,輕度和中度患者之間差異不明顯,提示右心房心肌纖維化程度可作為TR手術效果的預測指標和手術時機的判斷指標。
利益沖突:無。
作者貢獻:楊燕晨負責數據收集及分析、撰寫及修改文章;鐘麗珊、汪珍忠負責輔助數據收集;楊亮、柯英杰負責輔助數據分析;郭海江、何標川、周勘、趙俊飛負責指導數據統計及分析;黃煥雷負責選題與設計、實施手術、指導及修改文章。