引用本文： 周丹, 馮梅, 黎麗, 宋錦平, 唐夢琳. 術前貧血與非紫紺先天性心臟病患兒擇期術后感染和死亡關系的回顧性隊列研究. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2022, 29(10): 1354-1361. doi: 10.7507/1007-4848.202110019 復制
先天性心臟病簡稱先心病，是最常見的出生缺陷之一，其發生率約為8.2/1 000～17.9/1 000[1-4]。大多數先心病可通過根治性外科手術修復缺陷，恢復心臟生理功能。盡管近年來手術方式及圍手術期治療技術取得重要進展，但術后感染發生率依然高達6%～34.7%[5-9]，它可能延長患者住院時間，增加治療費用以及術后死亡風險[5,10-11]。因此，心臟手術后感染仍是一個棘手的臨床問題。
貧血在兒科患者中很常見，發生率約為15%～74%[12-17]。貧血使機體的攜氧能力下降，導致組織氧合不足和器官功能障礙[18]。因此，貧血可能會削弱身體對手術打擊的抵抗能力。研究[19]發現，術前貧血可能會增加成年患者心臟手術后感染和死亡的發生風險。但是術前貧血與兒童心臟手術預后的關系尚不明確。
由于低氧血癥導致繼發性紅細胞增多和血紅蛋白增高，目前有紫紺臨床表現的先心病患兒的貧血診斷十分困難[20]。但是普通兒童的貧血診斷標準仍適用于無紫紺臨床表現的先心病兒童[21]。因此，本研究旨在分析術前貧血與無紫紺臨床表現的先心病兒童擇期手術后感染和死亡之間的關系，為手術風險評估和術后感染風險防控提供理論依據。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
本研究為回顧性隊列研究，納入2011—2018年于四川大學華西醫院心臟外科就診的經心臟超聲或影像學檢查確診的先心病兒童。納入標準：（1）接受擇期心臟手術；（2）靜息時無紫紺癥狀且無吸氧狀態下血氧飽和度>90%；（3）年齡<18周歲。排除標準：（1）術前無血紅蛋白值；（2）術前存在活動性感染、呼吸衰竭、心力衰竭；（3）術前接受過輸血。
1.2 數據收集
所有數據均通過醫院電子病例、紙質病例和隨訪獲得，數據包括性別、年齡、先心病類型、入院前3個月內的感染史、術前肺動脈高壓程度（無、輕度、中度和重度）、術前左室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）、是否存在染色體異常、術前血常規、先心病手術風險調整-1（risk adjustment in congenital heart surgery-1，RACHS-1）評分、體外循環（cardiopulmonary bypass，CPB）建立情況、術后感染情況和90 d內存活狀態。我們將術后感染分為：（1）證實感染，指細菌或真菌培養結果為陽性，或支原體、衣原體、病毒的IgM抗體或聚合酶鏈式反應結果為陽性[22]；（2）懷疑感染，指病歷中存在感染的臨床診斷，患者接受抗生素治療或調整了原來術后預防性使用的抗生素，但是病原體檢查結果為陰性。術前貧血參考普通兒童的診斷標準，即0～30 d齡的血紅蛋白值<145 g/L、1～5月齡的血紅蛋白值<90 g/L、6～23月齡的血紅蛋白值<105 g/L、2～11歲的血紅蛋白值<115 g/L、12～18歲男生的血紅蛋白值<130 g/L、12～18歲女生的血紅蛋白值<120 g/L為貧血[21]。復雜先心病包括法洛四聯癥、法洛五聯癥、右心室雙出口、完全性肺靜脈異位引流、完全性心內膜墊缺損、肺動脈瓣閉鎖、主動脈弓離斷、大動脈轉位等[23]。這些患者需靜息時無紫紺癥狀且無吸氧狀態下血氧飽和度>90%，否則將不能納入研究。
1.3 統計學分析
采用SPSS 25.0軟件進行統計學分析。連續性偏態資料用中位數（上下四分位數）［M（P25，P75）］描述，分類資料用頻數或構成比描述。單因素分析采用χ2檢驗或Fishser確切概率法。將單因素分析結果P<0.2的影響因素納入多因素回歸分析，其中多元logistic回歸用于分析臨床因素與術后證實感染和懷疑感染的相關性，二元logistic回歸用于分析臨床因素與術后總感染的相關性，修正Poisson回歸用于分析臨床因素與術后90 d內死亡的相關性。檢驗水準α=0.05。
1.4 倫理審查
本研究已通過四川大學華西醫院生物醫學倫理委員會審批，審批號：2020年審（125）號。
2 結果
2.1 一般資料
共收集3 984例患兒的臨床資料，排除125例：48例缺乏術前血紅蛋白值，72例術前存在活動性感染、呼吸衰竭或心力衰竭，5例有術前輸血。最終納入3 859例患兒，其中男2 081例、女1 778例，中位年齡32.2（13.7，61.5）個月。術前325例患兒存在貧血，貧血總體發生率8.4%，其中0～5個月嬰幼兒的貧血發生率為2.7%，6～23個月患兒的貧血發生率為8.4%，2～11歲患兒貧血發生率為8.2%，12歲以上青少年貧血發生率為14.1%。僅22例術前血紅蛋白<90 g/L，即中重度貧血；見表1。
表1
3 859例先心病患兒圍術期資料比較［例（%）］
2.2 術后感染及相關因素分析
共716例（18.6%）發生術后感染，其中281例（7.3%）證實感染：包括細菌感染232例、真菌感染22例、病毒感染55例、支原體和/或衣原體感染12例（38例同時感染2類病原體，1例同時感染3類病原體），435例（11.3%）懷疑感染。單因素分析發現，年齡、入院前3個月內感染史、肺動脈高壓程度、RACHS-1評分、CPB、疾病診斷、染色體異常、術前LVEF和術前貧血均與術后感染相關（P<0.05）。Logistic回歸分析結果顯示，術前貧血是術后證實感染［OR=1.82，95%CI（1.18，2.82），P=0.007］、懷疑感染［OR=1.60，95%CI（1.11，2.30），P=0.012］以及總感染［OR=1.64，95%CI（1.20，2.24），P=0.002］的獨立危險因素；見表2～3。
表2
3 859例先心病患兒術后懷疑感染和證實感染的多元logistic回歸分析
表3
3 859例先心病患兒術后總感染的二元logistic回歸分析
2.3 術后死亡及相關因素分析
46例患兒在心臟手術后90 d內死亡，死亡率為1.2%。術后90 d內死亡的單因素分析發現，術前貧血與患者術后90 d內死亡無明顯相關性（P=0.227）。年齡、肺動脈高壓程度、RACHS-1評分、CPB、疾病診斷和術前LVEF<55%與術后90 d內死亡相關（P<0.05）。修正Poisson回歸分析顯示，術后90 d內死亡的危險因素為年齡、肺動脈高壓、復雜先心病和術前LVEF<55%；見表4。
表4
3 859例先心病患兒術后90 d內死亡的修正Poisson回歸分析
3 討論
本研究發現，經調整重要臨床因素后，術前貧血可能是無紫紺臨床表現的先心病兒童擇期心臟手術后感染的獨立危險因素，但術前貧血與患兒術后90 d內死亡無明顯相關性。
在接受非心臟手術的新生兒和兒童中，貧血是常見的術前合并癥，其發病率約為24.0%～46.2%，并且較小年齡段的患者貧血發病率更高[13-14,24-25]。與之相反，我們發現無紫紺臨床表現的先心病兒童的術前貧血發生率隨年齡增加而增高，0～5個月嬰兒貧血的比例為2.7%，12歲以上青少年貧血的比例為14.1%。同時，本研究的總體貧血比例為8.4%，明顯低于非心臟手術兒童的貧血發病率[13-14, 24-25]，但與無紫紺先心病成人患者術前貧血發病率（9%～13.1%）相近[26-27]。這可能體現了心臟手術和非心臟手術患者人群之間的差異。此外，這也可能與我們只納入擇期手術兒童有關。在排除的77例術前有活動性感染、心肺功能衰竭或術前輸血兒童中，23例（29.9%）患者合并術前貧血。
研究發現，術前貧血可能增加擇期脊柱手術、重大非心臟手術以及獲得性心臟病手術成年患者的術后死亡風險[19,28-30]。一項在成人先心病患者中的調查[27]顯示，術前貧血患者的術后死亡風險是無貧血患者的3倍。但另一項研究[26]發現，術前貧血并沒有增加青少年和年輕成年先心病患者的術后死亡率。與之相似，我們發現在無紫紺臨床表現的先心病兒童中，術前貧血與擇期心臟手術后90 d內死亡率之間沒有相關性。
在校正了重要混雜變量后，對于術后證實感染（OR=1.82）、懷疑感染（OR=1.60）和總體感染（OR=1.64），術前貧血都是一個獨立危險因素。這與一項納入13 843例成人獲得性心臟病患者的回顧性研究[19]結果一致。另一項納入全球211家醫院69 229例非心臟手術患者的大型研究[29]發現，輕度術前貧血患者的術后感染率也顯著高于無貧血患者。我們的研究納入了3 859例無紫紺臨床表現的先心病兒童。在325例存在術前貧血的兒童中，僅22例（6.8%）存在中重度貧血，其中絕大多數（93.2%）為輕度貧血。這就意味著，即使輕度貧血也可能增加無紫紺臨床表現的先心病兒童擇期手術后的感染風險。
術前貧血患者容易出現術后感染的原因尚不清楚。有學者[31-32]認為，組織血流灌注和氧合狀態是抗感染免疫的重要組成部分，氧氣可增強白細胞的有氧代謝，從而促進其殺滅病原體。血紅蛋白作為組織運輸氧氣的載體，它的降低可能減少組織供氧，影響機體的抗感染免疫。此外，貧血也可能間接反映了患者的疾病特征。本研究中，貧血患者的肺動脈高壓比例和LVEF<55%比例更高。
術前貧血是一個可改變的因素，容易識別且檢測微創，因此它是先心病兒童較為合理和可行的術前手術風險評估指標之一。術前貧血可通過補鐵、促紅細胞生成素、維生素B12和葉酸等治療來提高血紅蛋白濃度[33-36]。Cladellas等[37]回顧性分析了心臟瓣膜置換手術患者的臨床資料，發現術前靜脈補鐵聯合使用促紅細胞生成素，不僅可有效提高血紅蛋白濃度，還可降低術后感染和死亡發生風險。盡管缺乏前瞻性對照研究數據，2019年新生兒和兒童心臟病患者血液管理指南[38]考慮到術前貧血與不良預后的關系，已推薦對缺鐵性貧血的心臟病兒童進行術前口服或靜脈補鐵治療（1C級），在特殊情況下還可考慮術前促紅細胞生成素治療（2C級）。擇期心臟手術兒童有一段時間的手術等待期，這可以成為糾正術前貧血的時間窗。根據患兒情況適當口服或靜脈補充鐵、促紅細胞生成素、葉酸或維生素B12等，可能會降低術后感染等并發癥的發生風險，但仍有待更多前瞻性研究數據證實。
除術前貧血外，我們發現年齡越小、存在肺動脈高壓、RACHS-1≥3分、入院前3個月內感染史、CPB、復雜先心病和LVEF<55%也是術后感染的危險因素。從先心病治療時機來看，手術干預時患者年齡越小，意味著心臟疾病相對更復雜或緊急[39]。肺動脈高壓、復雜先心病和LVEF降低也在一定程度上反映了疾病的嚴重程度，而RACHS-1和CPB則反映手術的復雜程度。已有研究[5,40-44]發現，這些因素與先心病患者術后感染相關。但相對術前貧血來說，這些因素是不可改變的或者很難干預的。
本研究存在以下局限性：僅納入了一家三級甲等綜合性醫院的先心病患者，研究人群可能存在選擇性偏倚。本研究回顧性分析了2011—2018年的病例數據，時間跨度較大。隨著手術治療和護理措施的改善，本研究中患者術后90 d內死亡率呈現逐年降低的趨勢，這可能對術后90 d內死亡的分析結果有一定影響。
綜上所述，術前貧血可能是無紫紺臨床表現的先心病兒童擇期心臟手術后感染的危險因素，是較為理想的術前手術風險評估指標。這值得進行前瞻性干預研究，使術前貧血成為一個可防控的疾病，以求進一步降低先心病兒童術后感染等并發癥的發生風險，減輕疾病負擔，提高醫療服務質量。
利益沖突：無。
作者貢獻：周丹負責研究設計，數據收集、整理、分析，論文初稿撰寫；馮梅、黎麗負責數據收集、分析，質量控制；宋錦平、唐夢琳負責研究設計，論文審閱與修改。
先天性心臟病簡稱先心病，是最常見的出生缺陷之一，其發生率約為8.2/1 000～17.9/1 000[1-4]。大多數先心病可通過根治性外科手術修復缺陷，恢復心臟生理功能。盡管近年來手術方式及圍手術期治療技術取得重要進展，但術后感染發生率依然高達6%～34.7%[5-9]，它可能延長患者住院時間，增加治療費用以及術后死亡風險[5,10-11]。因此，心臟手術后感染仍是一個棘手的臨床問題。
貧血在兒科患者中很常見，發生率約為15%～74%[12-17]。貧血使機體的攜氧能力下降，導致組織氧合不足和器官功能障礙[18]。因此，貧血可能會削弱身體對手術打擊的抵抗能力。研究[19]發現，術前貧血可能會增加成年患者心臟手術后感染和死亡的發生風險。但是術前貧血與兒童心臟手術預后的關系尚不明確。
由于低氧血癥導致繼發性紅細胞增多和血紅蛋白增高，目前有紫紺臨床表現的先心病患兒的貧血診斷十分困難[20]。但是普通兒童的貧血診斷標準仍適用于無紫紺臨床表現的先心病兒童[21]。因此，本研究旨在分析術前貧血與無紫紺臨床表現的先心病兒童擇期手術后感染和死亡之間的關系，為手術風險評估和術后感染風險防控提供理論依據。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
本研究為回顧性隊列研究，納入2011—2018年于四川大學華西醫院心臟外科就診的經心臟超聲或影像學檢查確診的先心病兒童。納入標準：（1）接受擇期心臟手術；（2）靜息時無紫紺癥狀且無吸氧狀態下血氧飽和度>90%；（3）年齡<18周歲。排除標準：（1）術前無血紅蛋白值；（2）術前存在活動性感染、呼吸衰竭、心力衰竭；（3）術前接受過輸血。
1.2 數據收集
所有數據均通過醫院電子病例、紙質病例和隨訪獲得，數據包括性別、年齡、先心病類型、入院前3個月內的感染史、術前肺動脈高壓程度（無、輕度、中度和重度）、術前左室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）、是否存在染色體異常、術前血常規、先心病手術風險調整-1（risk adjustment in congenital heart surgery-1，RACHS-1）評分、體外循環（cardiopulmonary bypass，CPB）建立情況、術后感染情況和90 d內存活狀態。我們將術后感染分為：（1）證實感染，指細菌或真菌培養結果為陽性，或支原體、衣原體、病毒的IgM抗體或聚合酶鏈式反應結果為陽性[22]；（2）懷疑感染，指病歷中存在感染的臨床診斷，患者接受抗生素治療或調整了原來術后預防性使用的抗生素，但是病原體檢查結果為陰性。術前貧血參考普通兒童的診斷標準，即0～30 d齡的血紅蛋白值<145 g/L、1～5月齡的血紅蛋白值<90 g/L、6～23月齡的血紅蛋白值<105 g/L、2～11歲的血紅蛋白值<115 g/L、12～18歲男生的血紅蛋白值<130 g/L、12～18歲女生的血紅蛋白值<120 g/L為貧血[21]。復雜先心病包括法洛四聯癥、法洛五聯癥、右心室雙出口、完全性肺靜脈異位引流、完全性心內膜墊缺損、肺動脈瓣閉鎖、主動脈弓離斷、大動脈轉位等[23]。這些患者需靜息時無紫紺癥狀且無吸氧狀態下血氧飽和度>90%，否則將不能納入研究。
1.3 統計學分析
采用SPSS 25.0軟件進行統計學分析。連續性偏態資料用中位數（上下四分位數）［M（P25，P75）］描述，分類資料用頻數或構成比描述。單因素分析采用χ2檢驗或Fishser確切概率法。將單因素分析結果P<0.2的影響因素納入多因素回歸分析，其中多元logistic回歸用于分析臨床因素與術后證實感染和懷疑感染的相關性，二元logistic回歸用于分析臨床因素與術后總感染的相關性，修正Poisson回歸用于分析臨床因素與術后90 d內死亡的相關性。檢驗水準α=0.05。
1.4 倫理審查
本研究已通過四川大學華西醫院生物醫學倫理委員會審批，審批號：2020年審（125）號。
2 結果
2.1 一般資料
共收集3 984例患兒的臨床資料，排除125例：48例缺乏術前血紅蛋白值，72例術前存在活動性感染、呼吸衰竭或心力衰竭，5例有術前輸血。最終納入3 859例患兒，其中男2 081例、女1 778例，中位年齡32.2（13.7，61.5）個月。術前325例患兒存在貧血，貧血總體發生率8.4%，其中0～5個月嬰幼兒的貧血發生率為2.7%，6～23個月患兒的貧血發生率為8.4%，2～11歲患兒貧血發生率為8.2%，12歲以上青少年貧血發生率為14.1%。僅22例術前血紅蛋白<90 g/L，即中重度貧血；見表1。
表1
3 859例先心病患兒圍術期資料比較［例（%）］
2.2 術后感染及相關因素分析
共716例（18.6%）發生術后感染，其中281例（7.3%）證實感染：包括細菌感染232例、真菌感染22例、病毒感染55例、支原體和/或衣原體感染12例（38例同時感染2類病原體，1例同時感染3類病原體），435例（11.3%）懷疑感染。單因素分析發現，年齡、入院前3個月內感染史、肺動脈高壓程度、RACHS-1評分、CPB、疾病診斷、染色體異常、術前LVEF和術前貧血均與術后感染相關（P<0.05）。Logistic回歸分析結果顯示，術前貧血是術后證實感染［OR=1.82，95%CI（1.18，2.82），P=0.007］、懷疑感染［OR=1.60，95%CI（1.11，2.30），P=0.012］以及總感染［OR=1.64，95%CI（1.20，2.24），P=0.002］的獨立危險因素；見表2～3。
表2
3 859例先心病患兒術后懷疑感染和證實感染的多元logistic回歸分析
表3
3 859例先心病患兒術后總感染的二元logistic回歸分析
2.3 術后死亡及相關因素分析
46例患兒在心臟手術后90 d內死亡，死亡率為1.2%。術后90 d內死亡的單因素分析發現，術前貧血與患者術后90 d內死亡無明顯相關性（P=0.227）。年齡、肺動脈高壓程度、RACHS-1評分、CPB、疾病診斷和術前LVEF<55%與術后90 d內死亡相關（P<0.05）。修正Poisson回歸分析顯示，術后90 d內死亡的危險因素為年齡、肺動脈高壓、復雜先心病和術前LVEF<55%；見表4。
表4
3 859例先心病患兒術后90 d內死亡的修正Poisson回歸分析
3 討論
本研究發現，經調整重要臨床因素后，術前貧血可能是無紫紺臨床表現的先心病兒童擇期心臟手術后感染的獨立危險因素，但術前貧血與患兒術后90 d內死亡無明顯相關性。
在接受非心臟手術的新生兒和兒童中，貧血是常見的術前合并癥，其發病率約為24.0%～46.2%，并且較小年齡段的患者貧血發病率更高[13-14,24-25]。與之相反，我們發現無紫紺臨床表現的先心病兒童的術前貧血發生率隨年齡增加而增高，0～5個月嬰兒貧血的比例為2.7%，12歲以上青少年貧血的比例為14.1%。同時，本研究的總體貧血比例為8.4%，明顯低于非心臟手術兒童的貧血發病率[13-14, 24-25]，但與無紫紺先心病成人患者術前貧血發病率（9%～13.1%）相近[26-27]。這可能體現了心臟手術和非心臟手術患者人群之間的差異。此外，這也可能與我們只納入擇期手術兒童有關。在排除的77例術前有活動性感染、心肺功能衰竭或術前輸血兒童中，23例（29.9%）患者合并術前貧血。
研究發現，術前貧血可能增加擇期脊柱手術、重大非心臟手術以及獲得性心臟病手術成年患者的術后死亡風險[19,28-30]。一項在成人先心病患者中的調查[27]顯示，術前貧血患者的術后死亡風險是無貧血患者的3倍。但另一項研究[26]發現，術前貧血并沒有增加青少年和年輕成年先心病患者的術后死亡率。與之相似，我們發現在無紫紺臨床表現的先心病兒童中，術前貧血與擇期心臟手術后90 d內死亡率之間沒有相關性。
在校正了重要混雜變量后，對于術后證實感染（OR=1.82）、懷疑感染（OR=1.60）和總體感染（OR=1.64），術前貧血都是一個獨立危險因素。這與一項納入13 843例成人獲得性心臟病患者的回顧性研究[19]結果一致。另一項納入全球211家醫院69 229例非心臟手術患者的大型研究[29]發現，輕度術前貧血患者的術后感染率也顯著高于無貧血患者。我們的研究納入了3 859例無紫紺臨床表現的先心病兒童。在325例存在術前貧血的兒童中，僅22例（6.8%）存在中重度貧血，其中絕大多數（93.2%）為輕度貧血。這就意味著，即使輕度貧血也可能增加無紫紺臨床表現的先心病兒童擇期手術后的感染風險。
術前貧血患者容易出現術后感染的原因尚不清楚。有學者[31-32]認為，組織血流灌注和氧合狀態是抗感染免疫的重要組成部分，氧氣可增強白細胞的有氧代謝，從而促進其殺滅病原體。血紅蛋白作為組織運輸氧氣的載體，它的降低可能減少組織供氧，影響機體的抗感染免疫。此外，貧血也可能間接反映了患者的疾病特征。本研究中，貧血患者的肺動脈高壓比例和LVEF<55%比例更高。
術前貧血是一個可改變的因素，容易識別且檢測微創，因此它是先心病兒童較為合理和可行的術前手術風險評估指標之一。術前貧血可通過補鐵、促紅細胞生成素、維生素B12和葉酸等治療來提高血紅蛋白濃度[33-36]。Cladellas等[37]回顧性分析了心臟瓣膜置換手術患者的臨床資料，發現術前靜脈補鐵聯合使用促紅細胞生成素，不僅可有效提高血紅蛋白濃度，還可降低術后感染和死亡發生風險。盡管缺乏前瞻性對照研究數據，2019年新生兒和兒童心臟病患者血液管理指南[38]考慮到術前貧血與不良預后的關系，已推薦對缺鐵性貧血的心臟病兒童進行術前口服或靜脈補鐵治療（1C級），在特殊情況下還可考慮術前促紅細胞生成素治療（2C級）。擇期心臟手術兒童有一段時間的手術等待期，這可以成為糾正術前貧血的時間窗。根據患兒情況適當口服或靜脈補充鐵、促紅細胞生成素、葉酸或維生素B12等，可能會降低術后感染等并發癥的發生風險，但仍有待更多前瞻性研究數據證實。
除術前貧血外，我們發現年齡越小、存在肺動脈高壓、RACHS-1≥3分、入院前3個月內感染史、CPB、復雜先心病和LVEF<55%也是術后感染的危險因素。從先心病治療時機來看，手術干預時患者年齡越小，意味著心臟疾病相對更復雜或緊急[39]。肺動脈高壓、復雜先心病和LVEF降低也在一定程度上反映了疾病的嚴重程度，而RACHS-1和CPB則反映手術的復雜程度。已有研究[5,40-44]發現，這些因素與先心病患者術后感染相關。但相對術前貧血來說，這些因素是不可改變的或者很難干預的。
本研究存在以下局限性：僅納入了一家三級甲等綜合性醫院的先心病患者，研究人群可能存在選擇性偏倚。本研究回顧性分析了2011—2018年的病例數據，時間跨度較大。隨著手術治療和護理措施的改善，本研究中患者術后90 d內死亡率呈現逐年降低的趨勢，這可能對術后90 d內死亡的分析結果有一定影響。
綜上所述，術前貧血可能是無紫紺臨床表現的先心病兒童擇期心臟手術后感染的危險因素，是較為理想的術前手術風險評估指標。這值得進行前瞻性干預研究，使術前貧血成為一個可防控的疾病，以求進一步降低先心病兒童術后感染等并發癥的發生風險，減輕疾病負擔，提高醫療服務質量。
利益沖突：無。
作者貢獻：周丹負責研究設計，數據收集、整理、分析，論文初稿撰寫；馮梅、黎麗負責數據收集、分析，質量控制；宋錦平、唐夢琳負責研究設計，論文審閱與修改。
