歐洲心臟病學會（European Society of Cardiology，ESC）和歐洲心胸外科協會（European Association for Cardio-Thoracic Surgery，EACTS）根據新的臨床證據，更新并發布了《2021 ESC/EACTS心臟瓣膜病管理指南》。新指南就心臟瓣膜疾病伴或不伴合并癥患者的臨床評估、藥物及非藥物治療做出了基于證據的推薦意見，是具有全球認可度的臨床診療參考。本文解讀了新指南在心臟瓣膜疾病介入治療方面的更新。
引用本文： 張怡, 熊恬園, 陳茂. 《2021 ESC/EACTS心臟瓣膜病管理指南》解讀：經導管瓣膜治療策略的更新. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2021, 28(12): 1400-1408. doi: 10.7507/1007-4848.202109060 復制
自2017年歐洲心臟病學會（European Society of Cardiology，ESC）和歐洲心胸外科協會（European Association for Cardio-Thoracic Surgery，EACTS）的心臟瓣膜病管理指南（下文稱舊指南）發布以來，已有越來越多心臟瓣膜疾病的臨床研究問世，故《2021 ESC/EACTS心臟瓣膜病管理指南》（下文稱新指南）也隨之更新。與舊指南類似，新指南討論了主動脈瓣反流與狹窄、二尖瓣反流與狹窄、三尖瓣反流與狹窄、單個/多種瓣膜病合并其它疾病、人工瓣膜、非心臟手術及瓣膜病合并妊娠的管理策略。本文將對新指南中心臟瓣膜疾病患者的介入治療管理策略的更新行深入討論（表1），詳述包括重度主動脈瓣狹窄、慢性重度繼發性二尖瓣反流、重度繼發性三尖瓣反流、抗血栓藥物以及人工瓣膜功能障礙相關的介入治療管理策略的更新。
表1
ESC/EACTS心臟瓣膜病管理指南微創介入治療策略的更新 （2021版對比2017版）
1 重度主動脈瓣狹窄
主動脈瓣狹窄是歐洲和北美最常見的、需要外科手術或微創介入治療的原發性瓣膜疾病。隨年齡增長，主動脈瓣狹窄的患病率也逐漸上升[1]。合理的疾病嚴重程度評估和針對患者特點選擇有效的干預措施是主動脈瓣狹窄管理的重點。
1.1 非藥物干預的適應證
對于癥狀性的高跨瓣壓差的重度主動脈瓣狹窄患者，新指南推薦行非藥物干預治療（Ⅰ類推薦，B級證據）。除了平均跨瓣壓差（PGmean）≥40 mm Hg或峰值流速（Vmax）≥4.0 m/s以外，新指南對這類患者的定義還強調了瓣口面積≤1.0 cm2（或≤0.6 cm2/m2）。對于無癥狀的重度主動脈瓣狹窄患者，干預指征由舊指南的左室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）<50%進一步擴大到LVEF<55%（Ⅱa類推薦，B級證據）。此項修改的證據來源于一項針對射血分數保留的、無癥狀或輕度癥狀的重度主動脈瓣狹窄患者（總數1 678例）的對比研究[2]。在經過外科手術治療后，LVEF<55%的患者死亡率明顯高于LVEF>60%的患者［風險比（hazard ratio，HR）= 2.51，95%置信區間（confidence interval，CI） （1.58，4.00），P<0.001］，且在LVEF<55%的群體中藥物保守治療比外科手術治療的死亡風險更高［調整HR=2.70，95%CI（1.98，3.67），P<0.001］[2]。因此，對于LVEF<55%的無癥狀性射血分數保留的主動脈瓣狹窄患者，及時的非藥物干預治療或許會帶來更好的生存結局。LVEF>55%且運動試驗正常的低風險無癥狀患者，新指南推薦的干預治療指征有所擴大：極重度主動脈瓣狹窄的定義由Vmax>5.5 m/s擴展至PGmean≥60 mm Hg或Vmax ≥5 m/s；其它干預指征仍包括：重度瓣膜鈣化和Vmax進展≥0.3 m/（s·年）；重復測量B型腦鈉肽水平顯著升高且排除其它原因（Ⅱa類推薦，B級證據）。而重度肺動脈高壓（靜息時有創肺動脈收縮壓>60 mm Hg）不再是干預適應證。基線Vmax≥5 m/s和LVEF<60%的重度無癥狀主動脈瓣狹窄患者被證實有更高的全因死亡和心血管死亡的風險，因此盡早的非藥物干預治療對這一類高危患者有潛在的獲益[3]。
綜上所述，對于有癥狀的高跨瓣壓差的重度主動脈瓣狹窄患者，新指南推薦所有合適患者行非藥物干預治療；而低跨瓣壓差的重度主動脈瓣狹窄患者的管理則需要進行詳細的評估。對于無癥狀的重度主動脈瓣狹窄患者，非藥物干預治療的指征需要經過個體化的風險與獲益評估，除了左室功能受損和運動試驗陽性外，極重度狹窄、重度瓣膜鈣化以及Vmax進展快或B型腦鈉肽過高也可成為非藥物干預治療的指征。
1.2 非藥物干預方式的選擇
對于重度主動脈瓣狹窄患者，目前主要的非藥物干預方式包括經導管主動脈瓣植入術（transcatheter aortic valve implantation，TAVI）和外科主動脈瓣置換術（surgical aortic valve replacement，SAVR）。新指南提出，對于可接受非藥物治療干預的重度主動脈瓣狹窄患者，SAVR和TAVI之間的選擇必須基于心臟團隊對臨床、解剖和手術因素的詳細評價，權衡每種方法對患者的風險和受益，保證患者的知情權（Ⅰ類推薦，C級證據）。對低手術風險的年輕重度主動脈瓣狹窄患者（<75歲且STS-PROM/EuroSCOREⅡ<4%）或不適合經股動脈TAVI的患者，新指南推薦進行SAVR（Ⅰ類推薦，B級證據）。對高手術風險的老年重度主動脈瓣狹窄患者（≥75歲或STS-PROM/EuroSCOREⅡ> 8%）或不適合外科手術的患者，新指南推薦行TAVI治療（Ⅰ類推薦，A級證據）。其余患者根據個體臨床、解剖結構和手術特征對其進行SAVR或TAVI治療（Ⅰ類推薦，B級證據）。
許多隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）或大型前瞻性臨床研究基于不同級別外科手術風險評分來對比驗證SAVR與TAVI在重度主動脈瓣狹窄患者中的療效。結果證明在長達5年的隨訪期中，高危和中危的主動脈瓣狹窄患者接受TAVI的療效優于單純藥物治療，并且不劣于SAVR[4-16]。外科低危的接受TAVI治療的重度主動脈瓣狹窄患者，其1年、2年以及5年的臨床主要結局均不劣于或優于外科手術治療[14,17-19]。這提示TAVI治療在全級別外科手術風險的重度主動脈瓣狹窄患者中安全有效。然而，NOTION試驗（NCT01057173）的5年長期隨訪結果顯示，接受第一代CoreValve自展瓣的TAVI患者的人工主動脈瓣反流和永久起搏器植入率明顯高于接受SAVR的患者[14]。PARTNER 3試驗（NCT02675114）2年的隨訪結果提示接受球擴瓣Sapien 3的TAVI患者的瓣膜血栓的比例比SAVR更高[19]。由于輕度的主動脈瓣反流也可能增加TAVI患者心力衰竭再入院或死亡的風險，且可能進一步影響左室重構，故TAVI術前應充分評估術后主動脈瓣反流風險[20-21]。對于主動脈瓣反流高風險的患者，新一代具有可回收功能的人工主動脈瓣也許能有效降低其風險。隨著TAVI在越來越多更年輕的低危患者中使用，其伴隨的起搏器植入的長期影響需要重視。對于傳導阻滯高風險患者，解剖結構合適的條件下球擴瓣比自展瓣更能降低風險。TAVI患者的瓣膜血栓可能引起人工主動脈瓣膜的功能障礙，導致瓣葉結構性功能退化。此類血栓多由影像學檢查發現，呈低密度瓣葉增厚以及瓣葉活動受限的征象。但研究[19]顯示大部分（75%）瓣膜血栓無明顯癥狀，且對于此類瓣膜血栓，口服抗凝藥可以起到有效的治療效果。因此，重度主動脈瓣狹窄患者的干預方式的選擇（SAVR或TAVI）不僅要基于年齡和外科風險分層，還要綜合性、個體化地評估患者的解剖、并發癥風險、可用器械等因素，以達到最佳的治療效果。
2 慢性重度繼發性二尖瓣反流的管理
二尖瓣反流是歐洲地區患病率居于第二的心臟瓣膜病[22-23]。其治療的方式主要取決于發病的機制，分為原發性二尖瓣反流和繼發性二尖瓣反流。新指南主要針對繼發性二尖瓣反流患者的微創介入治療策略進行了更新。新指南首次提出，對于慢性重度繼發性二尖瓣反流的非藥物干預治療僅推薦用于接受指南推薦藥物治療（guideline-directed medical therapy，GDMT）（包括心臟再同步化治療）后仍有癥狀的重度繼發性二尖瓣反流患者（Ⅰ類推薦，B級證據）。對于伴有需要治療的冠狀動脈（冠脈）或其它心臟疾病的有癥狀的繼發性二尖瓣反流患者，其個體特征（左心功能、外科手術風險、心肌活性、冠脈解剖、合并其它非藥物干預治療、經導管緣對緣修復術/外科修復的可行性、外科二尖瓣置換的需要以及當地專業經驗）若被心臟團隊判定為不適合手術，新指南推薦應考慮經皮冠脈支架植入術（和/或TAVI）后輔以經導管緣對緣修復術（Ⅱa類推薦，C級證據）。對于無伴隨冠脈或其它需要治療的心臟疾病、不適合手術且符合COAPT獲益標準（表2）的有癥狀的患者，新指南推薦行經導管緣對緣修復術（Ⅱa類推薦，B級證據）。在不適合手術且不符合COAPT獲益標準的癥狀性高危患者中，在詳細評估心室輔助裝置或心臟移植后，心臟團隊可在部分患者中考慮經導管緣對緣修復術或其它經導管瓣膜治療（Ⅱb類推薦，C級證據）。新指南不再強調不適合手術的繼發性二尖瓣反流群體的LVEF這一單一指標，而是提出來源于COAPT試驗（NCT01626079）的全面性的獲益標準，以此判斷經導管緣對緣修復術的適應證。
表2
基于COAPT試驗的SMR人群的TEER治療獲益標準
關于重度繼發性二尖瓣反流的微創介入治療的推薦，最關鍵的證據來自兩項評價了在接受GDMT后仍持續存在癥狀性重度繼發性二尖瓣反流的患者中行MitraClip器械治療的安全性和療效的RCT［COAPT和MITRA-FR（NCT01920698）］[24-26]。其結果提示該術式治療繼發性二尖瓣反流的安全及有效性可至少達3年[27]。在MITRA-FR試驗中，MitraClip+GDMT組1年和2年時全因死亡率或心力衰竭再入院率與單純GDMT組相比無差異[24-25]。然而，在COAPT試驗中MitraClip+GDMT大大降低了心力衰竭再入院和2年時的全因死亡率[26]。這兩項試驗相互矛盾的結果引起了相當多的討論，其差異可能與試驗的樣本量、研究設計的差異、患者選擇、超聲心動圖評估的繼發性二尖瓣反流嚴重程度、藥物治療和技術因素有關。相比MITRA-FR試驗，COAPT試驗中的患者反流嚴重程度更高［有效反流口面積（41±15）mm2 vs. （31±10）mm2］，左室擴張更少［平均左室舒張末期容積指數（101±34）mL/m2 vs.（135±35）mL/m2］。有學者[28]提出這種患者反流口面積和左室大小改變的“不成比例”，也許是COAPT試驗中主要研究結果更佳的原因。
綜上所述，在符合COAPT獲益標準的、不適合手術的重度繼發性二尖瓣反流患者中應考慮經導管緣對緣修復術。對于不符合COAPT標準的不可手術的部分患者，也可考慮行經導管緣對緣修復術來改善癥狀、提升生活質量。在繼發性二尖瓣反流程度較輕（有效反流口面積<30 mm2）和晚期左室擴張/功能障礙的患者中，MitraClip的預后受益尚未得到證實。終末期心力衰竭且無需血運重建的患者可行心臟移植或左室輔助器械的植入，當LVEF<15%時不推薦瓣膜干預治療[29]。經導管緣對緣修復術以外的經導管二尖瓣修復系統以及經導管二尖瓣置換器械是目前臨床研究的熱點，但數據有限，期待未來更多的相關證據。
3 重度繼發性三尖瓣反流
對于癥狀性的重度繼發性三尖瓣反流，新指南首次提出在具有三尖瓣疾病治療專業經驗的心臟瓣膜中心，可對手術禁忌的患者行經導管三尖瓣介入治療（Ⅱb類推薦，C級證據）。新指南對于三尖瓣反流的非藥物干預指征的推薦較舊指南擴大了范圍，并提出三尖瓣反流需要早期干預以避免右室的繼發性損傷[30-31]。經導管三尖瓣介入治療目前主要處于臨床研究階段，早期的研究數據證明了經導管緣對緣瓣葉修復術、直接瓣環成形術和瓣膜置換術等微創治療技術的可行性[32-33]。一篇傾向性評分匹配研究[34]已發現接受經導管三尖瓣介入治療的患者比藥物治療的全因死亡率和1年再住院率更低。期待未來有更多對比經導管三尖瓣介入治療與藥物治療療效的RCT提供三尖瓣反流的臨床微創干預證據。
4 抗血栓藥物管理
新指南對于瓣膜修復及置換術圍術期及術后的抗栓管理策略進行了全面的更新，其中對于微創介入治療的抗栓策略的更新主要體現在合并口服抗凝藥指征的瓣膜病患者的抗血小板藥物的使用策略，以及TAVI患者的抗栓治療策略。需要同時服用口服抗凝藥和抗血小板治療的瓣膜疾病群體，在舊指南中主要強調接受經皮冠脈支架植入術的瓣膜病患者，而新指南更新了合并急性冠脈綜合征這一群體。接受非復雜性經皮冠脈支架植入術或急性冠脈綜合征的患者，當支架內血栓形成風險高于出血風險時，應考慮阿司匹林、氯吡格雷和口服抗凝藥三聯治療1周以上，治療總持續時間 < 1個月（Ⅱa類推薦，C級證據）；如果出血風險高于血栓形成風險，新指南建議在< 1周內停用阿司匹林并繼續口服抗凝藥和一種P2Y12抑制劑（首選氯吡格雷）雙抗6個月（或在急性冠脈綜合征中12個月）（Ⅰ類推薦，B級證據）。新指南首次提出，建議接受口服抗凝藥治療的患者在12個月后應停止抗血小板治療（Ⅰ類證據，B級推薦）。在除維生素K拮抗劑（vitamin K antagonist，VKA）外還需要阿司匹林和/或氯吡格雷的患者中，應在不少于65%～70%的治療時間窗內調節目標國際標準化比值在推薦目標范圍的下限（Ⅱa類推薦，B級證據）；在接受VKA治療的出血高風險的患者［HAS-BLED 評分≥ 3或符合高出血風險學術研究聯合會（ARC-HBR）標準且支架內血栓形成風險較低］中，可考慮行氯吡格雷單藥治療12個月（Ⅱa類推薦，B級證據）。
對于具有其它口服抗凝藥適應證的TAVI患者，建議終身使用口服抗凝藥（Ⅰ類推薦，B級證據）；對于無口服抗凝藥指征的患者，建議在TAVI后進行終生單聯抗血小板治療（single antiplatelet therapy，SAPT）（Ⅰ類推薦，A級證據）；對于無口服抗凝藥指征的患者，TAVI術后不建議常規使用口服抗凝藥（Ⅲ類推薦，B級證據）。POPular TAVI試驗的隊列B針對有口服抗凝藥指征的TAVI患者進行研究，結果顯示口服抗凝藥組1個月或1年期間的出血發生率低于口服抗凝藥+氯吡格雷組，且口服抗凝藥組的缺血事件結果不劣效于口服抗凝藥+氯吡格雷[35]。提示了有口服抗凝藥指征的TAVI患者，其口服抗凝藥單藥的獲益可能大于口服抗凝藥聯合抗血小板藥物治療。隨著近年來新型口服抗凝藥（non-vitamin K antagonist oral anticoagulant，NOAC）在心房顫動患者中優于VKA的證據不斷產生，比較NOAC與VKA在TAVI患者中療效的RCT（NCT02943785、NCT02664649）也正在進行中。
5 人工瓣膜功能障礙的管理
對于瓣膜病介入治療的人工瓣膜功能障礙的管理，新指南主要更新了主動脈瓣瓣膜血栓與二尖瓣和三尖瓣人工生物瓣膜衰敗的管理策略。對于人工主動脈瓣葉增厚和瓣葉運動減少導致壓差升高的TAVI患者，應考慮抗凝治療至少直至瓣膜血栓消退（Ⅱa類推薦，B級證據）。在二尖瓣和三尖瓣人工生物瓣衰敗的患者中，手術高風險的患者可考慮行新的經導管瓣中瓣植入（Ⅱb類推薦，B級證據）。生物瓣膜血栓在影像上可呈現出低密度瓣葉增厚，可表現為瓣葉運動相對正常、瓣葉運動減少但跨瓣壓差正常以及跨瓣壓差升高的瓣膜血栓。使用VKA和/或普通肝素進行抗凝是低密度瓣葉增厚的一線治療。由于低密度瓣葉增厚形成與瓣膜疾病復發和早期人工瓣膜退行性病變相關，因此出血風險低的患者可考慮無限期抗凝治療，以降低瓣膜疾病進展風險[36-37]。
總的來說，新指南對于心臟瓣膜疾病的微創介入治療有重要更新：（1）重度主動脈瓣狹窄的介入治療適應證進一步擴大；（2）對于重度繼發性二尖瓣反流，提出COAPT獲益標準以評估經導管緣對緣修復術治療；（3）首次提出繼發性三尖瓣反流的微創介入治療的推薦；（4）進一步完善瓣膜疾病介入治療的抗栓藥物管理策略；（5）對于人工生物瓣膜血栓以及瓣膜衰敗的治療提出了藥物和介入治療方案。新指南全面地完善了心臟瓣膜疾病患者的臨床管理策略，根據最新研究證據更新了心臟瓣膜疾病微創介入治療的臨床指南，對臨床診療工作具有可靠的參考價值。
利益沖突：無。
作者貢獻：張怡負責文獻收集、資料匯總；熊恬園負責數據與文字的校正；陳茂負責全文設計；全體作者參與文章撰寫與審閱。
自2017年歐洲心臟病學會（European Society of Cardiology，ESC）和歐洲心胸外科協會（European Association for Cardio-Thoracic Surgery，EACTS）的心臟瓣膜病管理指南（下文稱舊指南）發布以來，已有越來越多心臟瓣膜疾病的臨床研究問世，故《2021 ESC/EACTS心臟瓣膜病管理指南》（下文稱新指南）也隨之更新。與舊指南類似，新指南討論了主動脈瓣反流與狹窄、二尖瓣反流與狹窄、三尖瓣反流與狹窄、單個/多種瓣膜病合并其它疾病、人工瓣膜、非心臟手術及瓣膜病合并妊娠的管理策略。本文將對新指南中心臟瓣膜疾病患者的介入治療管理策略的更新行深入討論（表1），詳述包括重度主動脈瓣狹窄、慢性重度繼發性二尖瓣反流、重度繼發性三尖瓣反流、抗血栓藥物以及人工瓣膜功能障礙相關的介入治療管理策略的更新。
表1
ESC/EACTS心臟瓣膜病管理指南微創介入治療策略的更新 （2021版對比2017版）
1 重度主動脈瓣狹窄
主動脈瓣狹窄是歐洲和北美最常見的、需要外科手術或微創介入治療的原發性瓣膜疾病。隨年齡增長，主動脈瓣狹窄的患病率也逐漸上升[1]。合理的疾病嚴重程度評估和針對患者特點選擇有效的干預措施是主動脈瓣狹窄管理的重點。
1.1 非藥物干預的適應證
對于癥狀性的高跨瓣壓差的重度主動脈瓣狹窄患者，新指南推薦行非藥物干預治療（Ⅰ類推薦，B級證據）。除了平均跨瓣壓差（PGmean）≥40 mm Hg或峰值流速（Vmax）≥4.0 m/s以外，新指南對這類患者的定義還強調了瓣口面積≤1.0 cm2（或≤0.6 cm2/m2）。對于無癥狀的重度主動脈瓣狹窄患者，干預指征由舊指南的左室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）<50%進一步擴大到LVEF<55%（Ⅱa類推薦，B級證據）。此項修改的證據來源于一項針對射血分數保留的、無癥狀或輕度癥狀的重度主動脈瓣狹窄患者（總數1 678例）的對比研究[2]。在經過外科手術治療后，LVEF<55%的患者死亡率明顯高于LVEF>60%的患者［風險比（hazard ratio，HR）= 2.51，95%置信區間（confidence interval，CI） （1.58，4.00），P<0.001］，且在LVEF<55%的群體中藥物保守治療比外科手術治療的死亡風險更高［調整HR=2.70，95%CI（1.98，3.67），P<0.001］[2]。因此，對于LVEF<55%的無癥狀性射血分數保留的主動脈瓣狹窄患者，及時的非藥物干預治療或許會帶來更好的生存結局。LVEF>55%且運動試驗正常的低風險無癥狀患者，新指南推薦的干預治療指征有所擴大：極重度主動脈瓣狹窄的定義由Vmax>5.5 m/s擴展至PGmean≥60 mm Hg或Vmax ≥5 m/s；其它干預指征仍包括：重度瓣膜鈣化和Vmax進展≥0.3 m/（s·年）；重復測量B型腦鈉肽水平顯著升高且排除其它原因（Ⅱa類推薦，B級證據）。而重度肺動脈高壓（靜息時有創肺動脈收縮壓>60 mm Hg）不再是干預適應證。基線Vmax≥5 m/s和LVEF<60%的重度無癥狀主動脈瓣狹窄患者被證實有更高的全因死亡和心血管死亡的風險，因此盡早的非藥物干預治療對這一類高危患者有潛在的獲益[3]。
綜上所述，對于有癥狀的高跨瓣壓差的重度主動脈瓣狹窄患者，新指南推薦所有合適患者行非藥物干預治療；而低跨瓣壓差的重度主動脈瓣狹窄患者的管理則需要進行詳細的評估。對于無癥狀的重度主動脈瓣狹窄患者，非藥物干預治療的指征需要經過個體化的風險與獲益評估，除了左室功能受損和運動試驗陽性外，極重度狹窄、重度瓣膜鈣化以及Vmax進展快或B型腦鈉肽過高也可成為非藥物干預治療的指征。
1.2 非藥物干預方式的選擇
對于重度主動脈瓣狹窄患者，目前主要的非藥物干預方式包括經導管主動脈瓣植入術（transcatheter aortic valve implantation，TAVI）和外科主動脈瓣置換術（surgical aortic valve replacement，SAVR）。新指南提出，對于可接受非藥物治療干預的重度主動脈瓣狹窄患者，SAVR和TAVI之間的選擇必須基于心臟團隊對臨床、解剖和手術因素的詳細評價，權衡每種方法對患者的風險和受益，保證患者的知情權（Ⅰ類推薦，C級證據）。對低手術風險的年輕重度主動脈瓣狹窄患者（<75歲且STS-PROM/EuroSCOREⅡ<4%）或不適合經股動脈TAVI的患者，新指南推薦進行SAVR（Ⅰ類推薦，B級證據）。對高手術風險的老年重度主動脈瓣狹窄患者（≥75歲或STS-PROM/EuroSCOREⅡ> 8%）或不適合外科手術的患者，新指南推薦行TAVI治療（Ⅰ類推薦，A級證據）。其余患者根據個體臨床、解剖結構和手術特征對其進行SAVR或TAVI治療（Ⅰ類推薦，B級證據）。
許多隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）或大型前瞻性臨床研究基于不同級別外科手術風險評分來對比驗證SAVR與TAVI在重度主動脈瓣狹窄患者中的療效。結果證明在長達5年的隨訪期中，高危和中危的主動脈瓣狹窄患者接受TAVI的療效優于單純藥物治療，并且不劣于SAVR[4-16]。外科低危的接受TAVI治療的重度主動脈瓣狹窄患者，其1年、2年以及5年的臨床主要結局均不劣于或優于外科手術治療[14,17-19]。這提示TAVI治療在全級別外科手術風險的重度主動脈瓣狹窄患者中安全有效。然而，NOTION試驗（NCT01057173）的5年長期隨訪結果顯示，接受第一代CoreValve自展瓣的TAVI患者的人工主動脈瓣反流和永久起搏器植入率明顯高于接受SAVR的患者[14]。PARTNER 3試驗（NCT02675114）2年的隨訪結果提示接受球擴瓣Sapien 3的TAVI患者的瓣膜血栓的比例比SAVR更高[19]。由于輕度的主動脈瓣反流也可能增加TAVI患者心力衰竭再入院或死亡的風險，且可能進一步影響左室重構，故TAVI術前應充分評估術后主動脈瓣反流風險[20-21]。對于主動脈瓣反流高風險的患者，新一代具有可回收功能的人工主動脈瓣也許能有效降低其風險。隨著TAVI在越來越多更年輕的低危患者中使用，其伴隨的起搏器植入的長期影響需要重視。對于傳導阻滯高風險患者，解剖結構合適的條件下球擴瓣比自展瓣更能降低風險。TAVI患者的瓣膜血栓可能引起人工主動脈瓣膜的功能障礙，導致瓣葉結構性功能退化。此類血栓多由影像學檢查發現，呈低密度瓣葉增厚以及瓣葉活動受限的征象。但研究[19]顯示大部分（75%）瓣膜血栓無明顯癥狀，且對于此類瓣膜血栓，口服抗凝藥可以起到有效的治療效果。因此，重度主動脈瓣狹窄患者的干預方式的選擇（SAVR或TAVI）不僅要基于年齡和外科風險分層，還要綜合性、個體化地評估患者的解剖、并發癥風險、可用器械等因素，以達到最佳的治療效果。
2 慢性重度繼發性二尖瓣反流的管理
二尖瓣反流是歐洲地區患病率居于第二的心臟瓣膜病[22-23]。其治療的方式主要取決于發病的機制，分為原發性二尖瓣反流和繼發性二尖瓣反流。新指南主要針對繼發性二尖瓣反流患者的微創介入治療策略進行了更新。新指南首次提出，對于慢性重度繼發性二尖瓣反流的非藥物干預治療僅推薦用于接受指南推薦藥物治療（guideline-directed medical therapy，GDMT）（包括心臟再同步化治療）后仍有癥狀的重度繼發性二尖瓣反流患者（Ⅰ類推薦，B級證據）。對于伴有需要治療的冠狀動脈（冠脈）或其它心臟疾病的有癥狀的繼發性二尖瓣反流患者，其個體特征（左心功能、外科手術風險、心肌活性、冠脈解剖、合并其它非藥物干預治療、經導管緣對緣修復術/外科修復的可行性、外科二尖瓣置換的需要以及當地專業經驗）若被心臟團隊判定為不適合手術，新指南推薦應考慮經皮冠脈支架植入術（和/或TAVI）后輔以經導管緣對緣修復術（Ⅱa類推薦，C級證據）。對于無伴隨冠脈或其它需要治療的心臟疾病、不適合手術且符合COAPT獲益標準（表2）的有癥狀的患者，新指南推薦行經導管緣對緣修復術（Ⅱa類推薦，B級證據）。在不適合手術且不符合COAPT獲益標準的癥狀性高危患者中，在詳細評估心室輔助裝置或心臟移植后，心臟團隊可在部分患者中考慮經導管緣對緣修復術或其它經導管瓣膜治療（Ⅱb類推薦，C級證據）。新指南不再強調不適合手術的繼發性二尖瓣反流群體的LVEF這一單一指標，而是提出來源于COAPT試驗（NCT01626079）的全面性的獲益標準，以此判斷經導管緣對緣修復術的適應證。
表2
基于COAPT試驗的SMR人群的TEER治療獲益標準
關于重度繼發性二尖瓣反流的微創介入治療的推薦，最關鍵的證據來自兩項評價了在接受GDMT后仍持續存在癥狀性重度繼發性二尖瓣反流的患者中行MitraClip器械治療的安全性和療效的RCT［COAPT和MITRA-FR（NCT01920698）］[24-26]。其結果提示該術式治療繼發性二尖瓣反流的安全及有效性可至少達3年[27]。在MITRA-FR試驗中，MitraClip+GDMT組1年和2年時全因死亡率或心力衰竭再入院率與單純GDMT組相比無差異[24-25]。然而，在COAPT試驗中MitraClip+GDMT大大降低了心力衰竭再入院和2年時的全因死亡率[26]。這兩項試驗相互矛盾的結果引起了相當多的討論，其差異可能與試驗的樣本量、研究設計的差異、患者選擇、超聲心動圖評估的繼發性二尖瓣反流嚴重程度、藥物治療和技術因素有關。相比MITRA-FR試驗，COAPT試驗中的患者反流嚴重程度更高［有效反流口面積（41±15）mm2 vs. （31±10）mm2］，左室擴張更少［平均左室舒張末期容積指數（101±34）mL/m2 vs.（135±35）mL/m2］。有學者[28]提出這種患者反流口面積和左室大小改變的“不成比例”，也許是COAPT試驗中主要研究結果更佳的原因。
綜上所述，在符合COAPT獲益標準的、不適合手術的重度繼發性二尖瓣反流患者中應考慮經導管緣對緣修復術。對于不符合COAPT標準的不可手術的部分患者，也可考慮行經導管緣對緣修復術來改善癥狀、提升生活質量。在繼發性二尖瓣反流程度較輕（有效反流口面積<30 mm2）和晚期左室擴張/功能障礙的患者中，MitraClip的預后受益尚未得到證實。終末期心力衰竭且無需血運重建的患者可行心臟移植或左室輔助器械的植入，當LVEF<15%時不推薦瓣膜干預治療[29]。經導管緣對緣修復術以外的經導管二尖瓣修復系統以及經導管二尖瓣置換器械是目前臨床研究的熱點，但數據有限，期待未來更多的相關證據。
3 重度繼發性三尖瓣反流
對于癥狀性的重度繼發性三尖瓣反流，新指南首次提出在具有三尖瓣疾病治療專業經驗的心臟瓣膜中心，可對手術禁忌的患者行經導管三尖瓣介入治療（Ⅱb類推薦，C級證據）。新指南對于三尖瓣反流的非藥物干預指征的推薦較舊指南擴大了范圍，并提出三尖瓣反流需要早期干預以避免右室的繼發性損傷[30-31]。經導管三尖瓣介入治療目前主要處于臨床研究階段，早期的研究數據證明了經導管緣對緣瓣葉修復術、直接瓣環成形術和瓣膜置換術等微創治療技術的可行性[32-33]。一篇傾向性評分匹配研究[34]已發現接受經導管三尖瓣介入治療的患者比藥物治療的全因死亡率和1年再住院率更低。期待未來有更多對比經導管三尖瓣介入治療與藥物治療療效的RCT提供三尖瓣反流的臨床微創干預證據。
4 抗血栓藥物管理
新指南對于瓣膜修復及置換術圍術期及術后的抗栓管理策略進行了全面的更新，其中對于微創介入治療的抗栓策略的更新主要體現在合并口服抗凝藥指征的瓣膜病患者的抗血小板藥物的使用策略，以及TAVI患者的抗栓治療策略。需要同時服用口服抗凝藥和抗血小板治療的瓣膜疾病群體，在舊指南中主要強調接受經皮冠脈支架植入術的瓣膜病患者，而新指南更新了合并急性冠脈綜合征這一群體。接受非復雜性經皮冠脈支架植入術或急性冠脈綜合征的患者，當支架內血栓形成風險高于出血風險時，應考慮阿司匹林、氯吡格雷和口服抗凝藥三聯治療1周以上，治療總持續時間 < 1個月（Ⅱa類推薦，C級證據）；如果出血風險高于血栓形成風險，新指南建議在< 1周內停用阿司匹林并繼續口服抗凝藥和一種P2Y12抑制劑（首選氯吡格雷）雙抗6個月（或在急性冠脈綜合征中12個月）（Ⅰ類推薦，B級證據）。新指南首次提出，建議接受口服抗凝藥治療的患者在12個月后應停止抗血小板治療（Ⅰ類證據，B級推薦）。在除維生素K拮抗劑（vitamin K antagonist，VKA）外還需要阿司匹林和/或氯吡格雷的患者中，應在不少于65%～70%的治療時間窗內調節目標國際標準化比值在推薦目標范圍的下限（Ⅱa類推薦，B級證據）；在接受VKA治療的出血高風險的患者［HAS-BLED 評分≥ 3或符合高出血風險學術研究聯合會（ARC-HBR）標準且支架內血栓形成風險較低］中，可考慮行氯吡格雷單藥治療12個月（Ⅱa類推薦，B級證據）。
對于具有其它口服抗凝藥適應證的TAVI患者，建議終身使用口服抗凝藥（Ⅰ類推薦，B級證據）；對于無口服抗凝藥指征的患者，建議在TAVI后進行終生單聯抗血小板治療（single antiplatelet therapy，SAPT）（Ⅰ類推薦，A級證據）；對于無口服抗凝藥指征的患者，TAVI術后不建議常規使用口服抗凝藥（Ⅲ類推薦，B級證據）。POPular TAVI試驗的隊列B針對有口服抗凝藥指征的TAVI患者進行研究，結果顯示口服抗凝藥組1個月或1年期間的出血發生率低于口服抗凝藥+氯吡格雷組，且口服抗凝藥組的缺血事件結果不劣效于口服抗凝藥+氯吡格雷[35]。提示了有口服抗凝藥指征的TAVI患者，其口服抗凝藥單藥的獲益可能大于口服抗凝藥聯合抗血小板藥物治療。隨著近年來新型口服抗凝藥（non-vitamin K antagonist oral anticoagulant，NOAC）在心房顫動患者中優于VKA的證據不斷產生，比較NOAC與VKA在TAVI患者中療效的RCT（NCT02943785、NCT02664649）也正在進行中。
5 人工瓣膜功能障礙的管理
對于瓣膜病介入治療的人工瓣膜功能障礙的管理，新指南主要更新了主動脈瓣瓣膜血栓與二尖瓣和三尖瓣人工生物瓣膜衰敗的管理策略。對于人工主動脈瓣葉增厚和瓣葉運動減少導致壓差升高的TAVI患者，應考慮抗凝治療至少直至瓣膜血栓消退（Ⅱa類推薦，B級證據）。在二尖瓣和三尖瓣人工生物瓣衰敗的患者中，手術高風險的患者可考慮行新的經導管瓣中瓣植入（Ⅱb類推薦，B級證據）。生物瓣膜血栓在影像上可呈現出低密度瓣葉增厚，可表現為瓣葉運動相對正常、瓣葉運動減少但跨瓣壓差正常以及跨瓣壓差升高的瓣膜血栓。使用VKA和/或普通肝素進行抗凝是低密度瓣葉增厚的一線治療。由于低密度瓣葉增厚形成與瓣膜疾病復發和早期人工瓣膜退行性病變相關，因此出血風險低的患者可考慮無限期抗凝治療，以降低瓣膜疾病進展風險[36-37]。
總的來說，新指南對于心臟瓣膜疾病的微創介入治療有重要更新：（1）重度主動脈瓣狹窄的介入治療適應證進一步擴大；（2）對于重度繼發性二尖瓣反流，提出COAPT獲益標準以評估經導管緣對緣修復術治療；（3）首次提出繼發性三尖瓣反流的微創介入治療的推薦；（4）進一步完善瓣膜疾病介入治療的抗栓藥物管理策略；（5）對于人工生物瓣膜血栓以及瓣膜衰敗的治療提出了藥物和介入治療方案。新指南全面地完善了心臟瓣膜疾病患者的臨床管理策略，根據最新研究證據更新了心臟瓣膜疾病微創介入治療的臨床指南，對臨床診療工作具有可靠的參考價值。
利益沖突：無。
作者貢獻：張怡負責文獻收集、資料匯總；熊恬園負責數據與文字的校正；陳茂負責全文設計；全體作者參與文章撰寫與審閱。
