經導管緣對緣修復（transcatheter edge-to-edge repair，TEER）起源于外科緣對緣修復術式。MitraClip 是首個成熟的 TEER 器械，基于 MitraClip 的 TEER 也是眾多經導管二尖瓣修復（transcatheter mitral valve repair，TMVr）技術中在安全、有效、普及范圍等方面遠遠領先的技術，因而在最新指南中被單獨命名。TEER 有以下優勢：符合基本醫學原理、植入物少、靶點精確、可以實現導管化、可多次進行等。但也存在經股靜脈入路器械操作相對復雜、干預手段相對外科單一、適應證相對窄等不足。目前 TEER 主要的臨床數據來自 MitraClip 的臨床實踐。基于 COAPT 3 年研究結果，2020 年二尖瓣反流決策路徑美國心臟病學會（ACC）專家共識，將最佳藥物治療后仍有癥狀性的心力衰竭合并重度二尖瓣反流列為 TEER 適應證。2020 年 ACC/美國心臟協會（AHA）指南也將此列為ⅡA 類適應證。愛德華公司的 PASCAL，是另一種 TEER 器械，目前有 2 種型號。國產 TEER 器械中捍宇醫療科技的 ValveClamp，其具有操控簡便、夾合面積大、夾合效能高、無需射線等優勢。國產 TEER 器械 DragonFly 也完成探索性臨床試驗。TEER 未來有 5 個發展趨勢：進一步拓展適應證、與其它術式聯合、可多次進行、TEER 術后可再行經導管二尖瓣瓣膜置換以及器械不斷改進創新。
引用本文： 潘文志, 龍愉良, 周達新, 葛均波. 經導管二尖瓣緣對緣修復（TEER）的過去、現在和未來. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2021, 28(12): 1409-1414. doi: 10.7507/1007-4848.202104067 復制
二尖瓣反流是人群中和社區中發病率最高的心臟瓣膜病[1-2]，且其發病率隨著年齡增加而逐漸增高，在 75 歲以上的人群中，其發病率高達 10%[1, 3]。二尖瓣反流介入治療被認為是繼經導管主動脈瓣置換術（TAVR）之后心血管介入治療最重要的發展方向。全球數以千計的企業、醫療單位投入大量人力和物力進行技術創新和器械的研發。至目前，僅經導管緣對緣修復（transcatheter edge-to-edge repair，TEER）獲得廣泛應用及指南的推薦。本文將對 TEER 技術的起源、命名、現狀以及未來展望進行總結和闡述。
1 技術起源
1991 年，意大利醫生 Ottavio Alfieri 為 1 例 29 歲的患者實施房間隔缺損外科修復手術。術中發現該患者二尖瓣是雙孔型的，仔細研究后發現這樣的二尖瓣在功能上也正常。經過長期隨訪，該患者仍可健康存活，因此他認為雙孔二尖瓣可能是人體的一種正常變異。在該病例啟發下，他在為 1 例因腱索斷裂、二尖瓣脫垂患者進行二尖瓣修復時，使用傳統的外科二尖瓣修復技術均無效，他開始嘗試二尖瓣緣對緣縫合術式進行修復，該患者在術后復查效果滿意、長期預后良好[4]。于是他提出了緣對緣修復技術（edge-to-edge repair），其核心技術就是將二尖瓣兩個瓣葉進行緣對緣縫合，使得在心臟收縮期造成二尖瓣反流的兩個瓣葉之間的間歇消失，而在心臟舒張期時二尖瓣變成了雙孔而不影響瓣膜的舒張，從而達到治療反流而不影響瓣膜功能的目的。這種技術操作簡單、重復性高且可靠，適合修復一些在當時并不適合 Carpentier 技術或者實施難度較大的二尖瓣病變，被稱作“Alfieri Stitch”。1998 年 Alfieri 團隊發表了該技術 5 年隨訪結果[5]，在納入的 121 例患者中，部分為前瓣及雙瓣葉脫垂患者，患者 5 年生存率為 92.0%±3.1%，免于再手術率為 95.0%±4.8%，驗證了該技術中期效果良好。在該篇論文中，Alfieri 就大膽提出，緣對緣修復技術由于技術簡單，具有實現導管化的前景。
自 1998 年起，就有許多人著手研發 TEER 器械，比如 Alfieri 自己研發了一種經左心耳穿刺進入的經導管緣對緣修復裝置并成功進行動物實驗[6]。愛德華公司研發了經靜脈穿房間隔實施的二尖瓣緣對緣縫合裝置 Mobius 系統[7-8]。但以上各種裝置由于設計上或技術上的缺陷最終未能應用于臨床，直到 MitraClip 系統的出現，TEER 才真正走向臨床。2003 年研究者報道了成功的 MitraClip 動物實驗[9]。同年，世界上第 1 例使用 MitraClip 系統行經導管二尖瓣修復術亦取得成功[10]。
2 概念提出
TEER 概念在明確定義之前，在許多文獻可以看到類似的叫法。例如，MitraClip 的首個動物實驗中，稱為“endovascular edge-to-edge mitral valve repair”[9]。MitraClip 的系列研究叫 EVEREST 研究，其含義為 endovascular valve edge-to-edge repair study。MitraClip 首例人體報告時稱之“percutaneous edge-to-edge mitral valve repair”[10]。Couture 等[11]在 2014 年發表的文章中，第一次提出了“transcatheter edge-to-edge repair of the mitral valve”即 TEER 的名詞，但沒有將詞語專有化。2020 年美國心臟病學會（ACC）/美國心臟協會（AHA）瓣膜指南正式提出了 TEER 這個專有名詞（表 1）[12]。筆者認為，該名詞由于簡短易讀，今后將被行業廣泛采用。既往指南，如ACC/AHA 2014 年及 2017年瓣膜管理指南[13-14]中關于二尖瓣介入修復適應證推薦所用的名詞為 TMVr（transcatheter mitral valve repair），而到了新近指南卻特指為 TEER，這是為何？筆者認為，這主要是因為 TEER 技術是目前二尖瓣反流介入治療中證據最充足（EVEREST 研究、大量上市后注冊研究支撐）[15-18]、應用最廣泛（全球 10 余萬例）[19]，且和其它技術相比，處于遙遙領先的地位。在短期之內，尚難有其它技術可以代替或者對 TEER 產生競爭，故特地將 TEER 從 TMVr 獨立出來，作為二尖瓣反流介入治療技術的代表。
表1
ACC/AHA 2020 瓣膜指南對于 TEER 適應證的推薦[12]
3 技術優缺點
筆者認為，TEER 器械符合了醫療器械設計幾個黃金法則：（1）符合基本醫學原理。有外科緣對緣修復技術理論支撐。（2）植入物少。對周圍組織影響少，例如 MitraClip 植入的夾子大小僅有不到成人指甲大小的 1/3。（3）靶點精確。精準針對反流區域進行干預，沒有對其它部位組織產生影響。（4）可以實現導管化，手術微創化。此外，還具有可多次干預、植入多個夾子這一附加優點[20]。
然而，目前 TEER 技術還存在一些缺陷：（1）經靜脈途徑 TEER 器械設計及操作相對復雜，學習曲線較長[21]，即使在目前臨床實踐中對于一些挑戰病例，經常耗費 3～4 h 導管操作時間才能完成手術。（2）效果可能略遜于外科手術。外科手術是綜合性手術，包括瓣環環縮、瓣葉修復、腱索植入等多項技術聯用，故其長期效果可能要好于單一的緣對緣技術[22]。（3）適應證有一定限制，并非所有患者都可行 TEER，如患者存在瓣膜狹窄、瓣膜鈣化、裂缺、穿孔、瓣葉短等[13, 23]。
4 現有 TEER 器械及進展
4.1 MitraClip
MitraClip（雅培公司，美國）為目前國際上最成熟的 TEER 器械，也是最成熟的二尖瓣介入治療器械，全球應用已超過 10 萬例。COAPT 3 年研究[15]結果顯示，對于最佳藥物治療后仍有癥狀的心力衰竭合并重度二尖瓣反流，MitraClip 系統能持續、明顯降低患者的死亡率及心力衰竭再住院率（58.8% vs. 88.1%，P<0.001）。基于該研究結果，2020 年的二尖瓣反流決策路徑 ACC 專家共識[23]，將最佳藥物治療仍有癥狀性的心力衰竭合并重度二尖瓣反流列為 TEER 適應證。同年，ACC/AHA 2020 年心臟瓣膜病管理指南[12]也將此列為ⅡA 類適應證。2020 年 TCT 大會上報告了 MitraClip 第三代產品 MitraClip NTR/XTR（圖 1，目前已經在中國大陸上市）用于二尖瓣反流介入治療的注冊研究：EXPAND 研究（NCT03502811）的研究進展：該研究共入選 1 041 例患者，術后 30 d 隨訪時，98% 患者二尖瓣反流≤2+、89% 二尖瓣反流≤1+；1 年隨訪時，97% 患者二尖瓣反流≤2+、89% 二尖瓣反流≤1+（死亡和失訪者未計入），原發二尖瓣反流和繼發二尖瓣反流患者 1 年時二尖瓣反流≤1+的比例分別為 93% 和 84.5%。該研究顯示 MitraClip 第三代產品成功率較既往老一代產品有效率明顯提高，且導管操作時間較既往產品縮短了 1/3（平均 82 min）。EXPAND 的低危亞組分析納入 166 例外科手術低危患者，對比 107 例外科手術高危患者，兩組的急性手術成功率相似，二尖瓣反流改善程度相似，但低危組有更低的 30 d 死亡率（1.2% vs. 4.7%）及更短住院時間（3.7 d vs. 5.3 d），該研究結果支持在外科手術低危患者進行 TEER 臨床研究探索，相關臨床研究 REPAIR MR Trial（NCT04198870）正在進行中。目前 MitraClip 已經進入第 4 代，稱為 MitraClip G4 system，目前已獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）及 CE 認證。新系統提供 4 種夾子尺寸（兩種寬度×兩種長度），可以單獨捕獲二尖瓣瓣葉，還可以提供心房壓力監測，以實時監測手術效果。在新近發表的 1 篇 G4 研究[24]中，入選 59 例患者，2/3 患者植入 2 個以上夾子，30 d 二尖瓣反流≤2 級的成功率為 96.6%，二尖瓣反流≤1 級成功率為 93.0%，顯示了良好治療效果。
圖1
MitraClip 第三代產品 MitraClip NTR/XTR
4.2 PASCAL
PASCAL 系統（愛德華生命科技公司，美國）技術原理同 MitraClip，也是經股靜脈穿房間隔的 TEER 器械。它的夾合臂更寬、更長，且可以兩邊分別夾合，中間具有隔離可以降低瓣膜張力，其夾合臂鎖定方式為彈性自鎖定[16]。其臨床研究 CLASP 研究入選了 62 例患者，67% 為功能性反流患者。器械成功率為 95%，平均植入 1.5 個夾子。30 d 隨訪時，在成功植入夾子患者中，98% 患者二尖瓣反流≤2 級，86% 患者二尖瓣反流≤1 級；6 個月隨訪時，98% 的患者≤2 級，81% 的患者二尖瓣反流≤1 級[25]。PASCAL 系統目前正在美國做上市前臨床試驗（CLASPⅡD 研究），未來前景向好。PASCAL 系統還推出其新一代產品 PASCAL Ace，其夾合臂更窄，且沒有中間隔離球（圖 2）。
圖2
PASCAL 系列產品示意圖
4.3 ValveClamp
復旦大學附屬中山醫院葛均波院士與上海捍宇醫療合作研發的器械 ValveClamp（上海捍宇醫療科技有限公司，中國）為經心尖 TEER 器械，其器械理念及術式設計均為全球首創：相對于傳統經靜脈途徑的 TEER 器械，該器械擁有多項優勢：（1）心尖入路，操控簡便：筆直的輸送系統無需調彎，一比一的徑直的力學傳導，動作的空間轉化直接，容易理解，對超聲引導的要求也相對較低。（2）通過夾臂平移捕獲瓣葉，捕獲面積更大：ValveClamp 的上下夾臂的靠攏是相互平移，而經靜脈途徑的 TEER 器械是采用上夾向下夾擺動方式，故前者的捕獲空間更大，容易捕獲瓣葉，特別是對于瓣葉間隙大的患者更顯優勢。（3）以小治大，無需二夾：特殊設計的閉合環會產生卷縮效應，4 mm 寬的夾臂產生 8 mm 寬的對合，強大的夾合效應使得需要植入 2 個以上夾子比例明顯降低（FIM 試驗中，所有患者均只需植入一枚夾子）[26]，使得手術操作時間，特別是導管操作時間明顯縮短，FIM 研究中導管操作時間僅為（26.8±10.3）min[26]。（4）單純超聲，減少輻射：單純超聲下即可完成手術[27]，減少醫患受放射輻射，減少對數字減影血管造影設備要求，普通外科手術室即可完成手術[28]。ValveClamp 這些優勢使得其操作時間明顯縮短，絕大多數患者導管操作時間短于半小時，為經股靜脈 TEER 器械的 1/4[26]；同時，極少的操作按鈕、簡單的擺動定位使得術者學習曲線明顯縮短。ValveClamp 已于 2020 年進入國家藥品監督管理局的創新醫療器械特別審批通道，是我國首個進入該審批通道的二尖瓣反流介入治療器械。目前，該器械已在復旦大學附屬中山醫院、中國醫學科學院北京阜外醫院、首都醫科大學附屬北京安貞醫院、浙江大學附屬第二醫院、四川大學華西醫院、空軍軍醫院大學西京醫院、武漢亞洲心血管病醫院、華中科技大學附屬協和醫院、廣東省人民醫院、福建醫科大學附屬協和醫院等 10 余家醫院推廣應用。2021 年上半年已完成上市前臨床試驗入組（NCT03869164），預計將成為全球首個經心尖 TEER 器械以及我國首個上市二尖瓣反流介入治療器械。
4.4 DragonFly
由杭州德晉和浙江大學附屬第二醫院聯合研發的經股靜脈 TEER 器械 DragonFly（杭州德晉醫療科技有限公司，中國），2020 年 7 月 23 日完成首例人體臨床應用，目前已完成了探索性臨床研究，即將進入上市前注冊研究。DragonFly 器械主要具有4個方面的特點：（1）瓣膜夾中心獨特的封堵網設計，可以進一步降低中心反流，減少瓣葉應力，降低瓣葉損傷風險。（2）穩定的傳動機械結構系統，提升手術操作的穩定性和可靠性。（3）可控制單臂進行單側瓣葉捕獲，以應對復雜解剖結構的病變。（4）優化了輸送系統和操作手柄的設計，增加操縱手感。另外，DragonFly 還可用于三尖瓣的介入治療。
5 未來展望
TEER 技術歷史最悠久、研究證據最充分、臨床應用最廣泛，目前其短期治療效果以及長期耐受性都得到證實，對各種原因引起的二尖瓣反流均有治療效果，特別是具有很高的安全性，使其在短中期將繼續領跑，成為臨床廣泛應用的經導管二尖瓣反流治療技術。其在未來有 5 個發展趨勢。
（1）適應證拓展。包括非 A2P2 病變、外科術后瓣膜衰敗、低危患者等。例如，已經有個案報道：對于 二尖瓣反流束在二尖瓣瓣葉 A1、P1/A3、P3 位置的患者甚至可以應用 MitraClip 聯合 Amplatzer 封堵器進行治療，即在 MitraClip 植入后的兩個不對等瓣孔的小孔中植入1個 Amplatzer Vascular PlugⅡ進行封堵，從而有效縮小二尖瓣瓣口面積[29]。
（2）聯合治療。由于緣對緣修復并不能直接縮小二尖瓣瓣環，早在外科治療時期就發現對于合并二尖瓣瓣環明顯擴張的患者，絕大部分患者會進行聯合瓣環成形手術[4]；同理，TEER 可以配合經皮二尖瓣成形器械如 Cardioband（愛德華生命科技公司，美國）作為二尖瓣反流復發的治療[30]或者直接術中進行兩者聯合一站式治療[31]，對于二尖瓣反流合并瓣環明顯擴張的患者，可以有效減少二尖瓣反流的復發。聯合治療目前僅為少量病例報道，尚無大規模頭對頭研究。
（3）再次 TEER 治療。例如 TEER 術后復發再次 TEER 手術，作為一種補救性的手段治療二尖瓣反流的復發。目前已有少量病例報道：在 MitraClip 術后[32]或者 PASCAL 術后[33]再次植入 MitraClip 治療 TEER 術后復發。
（4）TEER 后經導管二尖瓣瓣膜置換（TMVR）。目前已有個案報道：對于 TEER 術后復發，經導管切斷緣對緣連接處，再行二尖瓣瓣膜置換（MVR）[34]。
（5）器械設計改進升級。目前經股靜脈的 TEER 仍不是很完美，存在著設計過于復雜、操作不夠簡便、效果仍有提高空間等缺點，有待于新一代器械的開發。
6 總結
TEER 已成為治療二尖瓣反流最重要也是最普及的治療手段；現有 TEER 器械不斷更新迭代，多種新型 TEER 治療器械陸續登上臨床，多項臨床試驗結果引導 TEER 更加科學規范地運用。同時 TEER 器械也不再都依賴進口，國產 TEER 器械的研發和轉化，讓中國大陸成為二尖瓣介入治療的新陣地，相信在不久的未來，在這片廣闊的新陣地上的豐碩成果，將對二尖瓣治療經驗的豐富、治療技術的成熟做出積極貢獻。
利益沖突：無。
作者貢獻：潘文志負責文章思路構思、數據分析以及初稿撰寫；龍愉良負責數據的收集與整理；周達新負責初稿的審閱和修改；葛均波負責初稿的審閱和修改以及發表的支持工作。
二尖瓣反流是人群中和社區中發病率最高的心臟瓣膜病[1-2]，且其發病率隨著年齡增加而逐漸增高，在 75 歲以上的人群中，其發病率高達 10%[1, 3]。二尖瓣反流介入治療被認為是繼經導管主動脈瓣置換術（TAVR）之后心血管介入治療最重要的發展方向。全球數以千計的企業、醫療單位投入大量人力和物力進行技術創新和器械的研發。至目前，僅經導管緣對緣修復（transcatheter edge-to-edge repair，TEER）獲得廣泛應用及指南的推薦。本文將對 TEER 技術的起源、命名、現狀以及未來展望進行總結和闡述。
1 技術起源
1991 年，意大利醫生 Ottavio Alfieri 為 1 例 29 歲的患者實施房間隔缺損外科修復手術。術中發現該患者二尖瓣是雙孔型的，仔細研究后發現這樣的二尖瓣在功能上也正常。經過長期隨訪，該患者仍可健康存活，因此他認為雙孔二尖瓣可能是人體的一種正常變異。在該病例啟發下，他在為 1 例因腱索斷裂、二尖瓣脫垂患者進行二尖瓣修復時，使用傳統的外科二尖瓣修復技術均無效，他開始嘗試二尖瓣緣對緣縫合術式進行修復，該患者在術后復查效果滿意、長期預后良好[4]。于是他提出了緣對緣修復技術（edge-to-edge repair），其核心技術就是將二尖瓣兩個瓣葉進行緣對緣縫合，使得在心臟收縮期造成二尖瓣反流的兩個瓣葉之間的間歇消失，而在心臟舒張期時二尖瓣變成了雙孔而不影響瓣膜的舒張，從而達到治療反流而不影響瓣膜功能的目的。這種技術操作簡單、重復性高且可靠，適合修復一些在當時并不適合 Carpentier 技術或者實施難度較大的二尖瓣病變，被稱作“Alfieri Stitch”。1998 年 Alfieri 團隊發表了該技術 5 年隨訪結果[5]，在納入的 121 例患者中，部分為前瓣及雙瓣葉脫垂患者，患者 5 年生存率為 92.0%±3.1%，免于再手術率為 95.0%±4.8%，驗證了該技術中期效果良好。在該篇論文中，Alfieri 就大膽提出，緣對緣修復技術由于技術簡單，具有實現導管化的前景。
自 1998 年起，就有許多人著手研發 TEER 器械，比如 Alfieri 自己研發了一種經左心耳穿刺進入的經導管緣對緣修復裝置并成功進行動物實驗[6]。愛德華公司研發了經靜脈穿房間隔實施的二尖瓣緣對緣縫合裝置 Mobius 系統[7-8]。但以上各種裝置由于設計上或技術上的缺陷最終未能應用于臨床，直到 MitraClip 系統的出現，TEER 才真正走向臨床。2003 年研究者報道了成功的 MitraClip 動物實驗[9]。同年，世界上第 1 例使用 MitraClip 系統行經導管二尖瓣修復術亦取得成功[10]。
2 概念提出
TEER 概念在明確定義之前，在許多文獻可以看到類似的叫法。例如，MitraClip 的首個動物實驗中，稱為“endovascular edge-to-edge mitral valve repair”[9]。MitraClip 的系列研究叫 EVEREST 研究，其含義為 endovascular valve edge-to-edge repair study。MitraClip 首例人體報告時稱之“percutaneous edge-to-edge mitral valve repair”[10]。Couture 等[11]在 2014 年發表的文章中，第一次提出了“transcatheter edge-to-edge repair of the mitral valve”即 TEER 的名詞，但沒有將詞語專有化。2020 年美國心臟病學會（ACC）/美國心臟協會（AHA）瓣膜指南正式提出了 TEER 這個專有名詞（表 1）[12]。筆者認為，該名詞由于簡短易讀，今后將被行業廣泛采用。既往指南，如ACC/AHA 2014 年及 2017年瓣膜管理指南[13-14]中關于二尖瓣介入修復適應證推薦所用的名詞為 TMVr（transcatheter mitral valve repair），而到了新近指南卻特指為 TEER，這是為何？筆者認為，這主要是因為 TEER 技術是目前二尖瓣反流介入治療中證據最充足（EVEREST 研究、大量上市后注冊研究支撐）[15-18]、應用最廣泛（全球 10 余萬例）[19]，且和其它技術相比，處于遙遙領先的地位。在短期之內，尚難有其它技術可以代替或者對 TEER 產生競爭，故特地將 TEER 從 TMVr 獨立出來，作為二尖瓣反流介入治療技術的代表。
表1
ACC/AHA 2020 瓣膜指南對于 TEER 適應證的推薦[12]
3 技術優缺點
筆者認為，TEER 器械符合了醫療器械設計幾個黃金法則：（1）符合基本醫學原理。有外科緣對緣修復技術理論支撐。（2）植入物少。對周圍組織影響少，例如 MitraClip 植入的夾子大小僅有不到成人指甲大小的 1/3。（3）靶點精確。精準針對反流區域進行干預，沒有對其它部位組織產生影響。（4）可以實現導管化，手術微創化。此外，還具有可多次干預、植入多個夾子這一附加優點[20]。
然而，目前 TEER 技術還存在一些缺陷：（1）經靜脈途徑 TEER 器械設計及操作相對復雜，學習曲線較長[21]，即使在目前臨床實踐中對于一些挑戰病例，經常耗費 3～4 h 導管操作時間才能完成手術。（2）效果可能略遜于外科手術。外科手術是綜合性手術，包括瓣環環縮、瓣葉修復、腱索植入等多項技術聯用，故其長期效果可能要好于單一的緣對緣技術[22]。（3）適應證有一定限制，并非所有患者都可行 TEER，如患者存在瓣膜狹窄、瓣膜鈣化、裂缺、穿孔、瓣葉短等[13, 23]。
4 現有 TEER 器械及進展
4.1 MitraClip
MitraClip（雅培公司，美國）為目前國際上最成熟的 TEER 器械，也是最成熟的二尖瓣介入治療器械，全球應用已超過 10 萬例。COAPT 3 年研究[15]結果顯示，對于最佳藥物治療后仍有癥狀的心力衰竭合并重度二尖瓣反流，MitraClip 系統能持續、明顯降低患者的死亡率及心力衰竭再住院率（58.8% vs. 88.1%，P<0.001）。基于該研究結果，2020 年的二尖瓣反流決策路徑 ACC 專家共識[23]，將最佳藥物治療仍有癥狀性的心力衰竭合并重度二尖瓣反流列為 TEER 適應證。同年，ACC/AHA 2020 年心臟瓣膜病管理指南[12]也將此列為ⅡA 類適應證。2020 年 TCT 大會上報告了 MitraClip 第三代產品 MitraClip NTR/XTR（圖 1，目前已經在中國大陸上市）用于二尖瓣反流介入治療的注冊研究：EXPAND 研究（NCT03502811）的研究進展：該研究共入選 1 041 例患者，術后 30 d 隨訪時，98% 患者二尖瓣反流≤2+、89% 二尖瓣反流≤1+；1 年隨訪時，97% 患者二尖瓣反流≤2+、89% 二尖瓣反流≤1+（死亡和失訪者未計入），原發二尖瓣反流和繼發二尖瓣反流患者 1 年時二尖瓣反流≤1+的比例分別為 93% 和 84.5%。該研究顯示 MitraClip 第三代產品成功率較既往老一代產品有效率明顯提高，且導管操作時間較既往產品縮短了 1/3（平均 82 min）。EXPAND 的低危亞組分析納入 166 例外科手術低危患者，對比 107 例外科手術高危患者，兩組的急性手術成功率相似，二尖瓣反流改善程度相似，但低危組有更低的 30 d 死亡率（1.2% vs. 4.7%）及更短住院時間（3.7 d vs. 5.3 d），該研究結果支持在外科手術低危患者進行 TEER 臨床研究探索，相關臨床研究 REPAIR MR Trial（NCT04198870）正在進行中。目前 MitraClip 已經進入第 4 代，稱為 MitraClip G4 system，目前已獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）及 CE 認證。新系統提供 4 種夾子尺寸（兩種寬度×兩種長度），可以單獨捕獲二尖瓣瓣葉，還可以提供心房壓力監測，以實時監測手術效果。在新近發表的 1 篇 G4 研究[24]中，入選 59 例患者，2/3 患者植入 2 個以上夾子，30 d 二尖瓣反流≤2 級的成功率為 96.6%，二尖瓣反流≤1 級成功率為 93.0%，顯示了良好治療效果。
圖1
MitraClip 第三代產品 MitraClip NTR/XTR
4.2 PASCAL
PASCAL 系統（愛德華生命科技公司，美國）技術原理同 MitraClip，也是經股靜脈穿房間隔的 TEER 器械。它的夾合臂更寬、更長，且可以兩邊分別夾合，中間具有隔離可以降低瓣膜張力，其夾合臂鎖定方式為彈性自鎖定[16]。其臨床研究 CLASP 研究入選了 62 例患者，67% 為功能性反流患者。器械成功率為 95%，平均植入 1.5 個夾子。30 d 隨訪時，在成功植入夾子患者中，98% 患者二尖瓣反流≤2 級，86% 患者二尖瓣反流≤1 級；6 個月隨訪時，98% 的患者≤2 級，81% 的患者二尖瓣反流≤1 級[25]。PASCAL 系統目前正在美國做上市前臨床試驗（CLASPⅡD 研究），未來前景向好。PASCAL 系統還推出其新一代產品 PASCAL Ace，其夾合臂更窄，且沒有中間隔離球（圖 2）。
圖2
PASCAL 系列產品示意圖
4.3 ValveClamp
復旦大學附屬中山醫院葛均波院士與上海捍宇醫療合作研發的器械 ValveClamp（上海捍宇醫療科技有限公司，中國）為經心尖 TEER 器械，其器械理念及術式設計均為全球首創：相對于傳統經靜脈途徑的 TEER 器械，該器械擁有多項優勢：（1）心尖入路，操控簡便：筆直的輸送系統無需調彎，一比一的徑直的力學傳導，動作的空間轉化直接，容易理解，對超聲引導的要求也相對較低。（2）通過夾臂平移捕獲瓣葉，捕獲面積更大：ValveClamp 的上下夾臂的靠攏是相互平移，而經靜脈途徑的 TEER 器械是采用上夾向下夾擺動方式，故前者的捕獲空間更大，容易捕獲瓣葉，特別是對于瓣葉間隙大的患者更顯優勢。（3）以小治大，無需二夾：特殊設計的閉合環會產生卷縮效應，4 mm 寬的夾臂產生 8 mm 寬的對合，強大的夾合效應使得需要植入 2 個以上夾子比例明顯降低（FIM 試驗中，所有患者均只需植入一枚夾子）[26]，使得手術操作時間，特別是導管操作時間明顯縮短，FIM 研究中導管操作時間僅為（26.8±10.3）min[26]。（4）單純超聲，減少輻射：單純超聲下即可完成手術[27]，減少醫患受放射輻射，減少對數字減影血管造影設備要求，普通外科手術室即可完成手術[28]。ValveClamp 這些優勢使得其操作時間明顯縮短，絕大多數患者導管操作時間短于半小時，為經股靜脈 TEER 器械的 1/4[26]；同時，極少的操作按鈕、簡單的擺動定位使得術者學習曲線明顯縮短。ValveClamp 已于 2020 年進入國家藥品監督管理局的創新醫療器械特別審批通道，是我國首個進入該審批通道的二尖瓣反流介入治療器械。目前，該器械已在復旦大學附屬中山醫院、中國醫學科學院北京阜外醫院、首都醫科大學附屬北京安貞醫院、浙江大學附屬第二醫院、四川大學華西醫院、空軍軍醫院大學西京醫院、武漢亞洲心血管病醫院、華中科技大學附屬協和醫院、廣東省人民醫院、福建醫科大學附屬協和醫院等 10 余家醫院推廣應用。2021 年上半年已完成上市前臨床試驗入組（NCT03869164），預計將成為全球首個經心尖 TEER 器械以及我國首個上市二尖瓣反流介入治療器械。
4.4 DragonFly
由杭州德晉和浙江大學附屬第二醫院聯合研發的經股靜脈 TEER 器械 DragonFly（杭州德晉醫療科技有限公司，中國），2020 年 7 月 23 日完成首例人體臨床應用，目前已完成了探索性臨床研究，即將進入上市前注冊研究。DragonFly 器械主要具有4個方面的特點：（1）瓣膜夾中心獨特的封堵網設計，可以進一步降低中心反流，減少瓣葉應力，降低瓣葉損傷風險。（2）穩定的傳動機械結構系統，提升手術操作的穩定性和可靠性。（3）可控制單臂進行單側瓣葉捕獲，以應對復雜解剖結構的病變。（4）優化了輸送系統和操作手柄的設計，增加操縱手感。另外，DragonFly 還可用于三尖瓣的介入治療。
5 未來展望
TEER 技術歷史最悠久、研究證據最充分、臨床應用最廣泛，目前其短期治療效果以及長期耐受性都得到證實，對各種原因引起的二尖瓣反流均有治療效果，特別是具有很高的安全性，使其在短中期將繼續領跑，成為臨床廣泛應用的經導管二尖瓣反流治療技術。其在未來有 5 個發展趨勢。
（1）適應證拓展。包括非 A2P2 病變、外科術后瓣膜衰敗、低危患者等。例如，已經有個案報道：對于 二尖瓣反流束在二尖瓣瓣葉 A1、P1/A3、P3 位置的患者甚至可以應用 MitraClip 聯合 Amplatzer 封堵器進行治療，即在 MitraClip 植入后的兩個不對等瓣孔的小孔中植入1個 Amplatzer Vascular PlugⅡ進行封堵，從而有效縮小二尖瓣瓣口面積[29]。
（2）聯合治療。由于緣對緣修復并不能直接縮小二尖瓣瓣環，早在外科治療時期就發現對于合并二尖瓣瓣環明顯擴張的患者，絕大部分患者會進行聯合瓣環成形手術[4]；同理，TEER 可以配合經皮二尖瓣成形器械如 Cardioband（愛德華生命科技公司，美國）作為二尖瓣反流復發的治療[30]或者直接術中進行兩者聯合一站式治療[31]，對于二尖瓣反流合并瓣環明顯擴張的患者，可以有效減少二尖瓣反流的復發。聯合治療目前僅為少量病例報道，尚無大規模頭對頭研究。
（3）再次 TEER 治療。例如 TEER 術后復發再次 TEER 手術，作為一種補救性的手段治療二尖瓣反流的復發。目前已有少量病例報道：在 MitraClip 術后[32]或者 PASCAL 術后[33]再次植入 MitraClip 治療 TEER 術后復發。
（4）TEER 后經導管二尖瓣瓣膜置換（TMVR）。目前已有個案報道：對于 TEER 術后復發，經導管切斷緣對緣連接處，再行二尖瓣瓣膜置換（MVR）[34]。
（5）器械設計改進升級。目前經股靜脈的 TEER 仍不是很完美，存在著設計過于復雜、操作不夠簡便、效果仍有提高空間等缺點，有待于新一代器械的開發。
6 總結
TEER 已成為治療二尖瓣反流最重要也是最普及的治療手段；現有 TEER 器械不斷更新迭代，多種新型 TEER 治療器械陸續登上臨床，多項臨床試驗結果引導 TEER 更加科學規范地運用。同時 TEER 器械也不再都依賴進口，國產 TEER 器械的研發和轉化，讓中國大陸成為二尖瓣介入治療的新陣地，相信在不久的未來，在這片廣闊的新陣地上的豐碩成果，將對二尖瓣治療經驗的豐富、治療技術的成熟做出積極貢獻。
利益沖突：無。
作者貢獻：潘文志負責文章思路構思、數據分析以及初稿撰寫；龍愉良負責數據的收集與整理；周達新負責初稿的審閱和修改；葛均波負責初稿的審閱和修改以及發表的支持工作。
