經過近20年的應用發展，經導管主動脈瓣置換術（transcatheter aortic valve replacement，TAVR）的臨床療效不斷得到改善與證明，其適用人群范圍在不斷擴大的同時，臨床實踐中遇到聯合瓣膜病變的患者幾率也大大提高，尤其是合并中重度二尖瓣反流的主動脈瓣狹窄患者。根據多項注冊登記研究，在接受TAVR治療的患者中，約13%～74%合并有顯著二尖瓣反流。一些研究表明術前中重度二尖瓣反流與較高的死亡率相關，而同時進行主動脈瓣與二尖瓣手術其手術風險則明顯增高，故此類患者的最佳治療策略尚不明確。隨著經導管治療的進一步發展，分期手術或是一個可行的解決方案，但目前缺乏隨機臨床試驗等循證證據支持。本綜述旨在報道和評價相關的現有研究數據，以幫助臨床醫生針對這一特殊患者群體做出合適的治療決策。
引用本文： 魏培堅, 譚桐, 吳宏祥, 劉健, 郭惠明. 合并中重度二尖瓣反流患者行經導管主動脈瓣置換術的研究進展. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2022, 29(8): 1060-1065. doi: 10.7507/1007-4848.202107091 復制
主動脈瓣狹窄（aortic stenosis，AS）是常見的老年瓣膜性心臟病之一，隨著人口的老齡化，其發病率越來越高。據調查，我國老年瓣膜性心臟病患者中單純AS占5.1%，而其中聯合瓣膜病的占比高達33.6%[1]。在過去，有癥狀的重度AS患者常需要接受傳統外科主動脈瓣置換術（surgical aortic valve replacement，SAVR）治療，許多高齡高危患者因手術風險過高未能接受外科手術治療。而經導管主動脈瓣置換術（transcatheter aortic valve replacement，TAVR）的出現給老年患者帶來了希望，同時隨著經導管介入治療的不斷發展與應用，TAVR在主動脈瓣病變治療中扮演著越來越重要的角色。2017年，德國TAVR的年手術量便已超過SAVR[2]。此外，近年來我國以及歐美國家也已將TAVR的適應證放寬至低危人群[3-4]，這意味著接受TAVR治療的患者人數將大幅增加，也意味著其中合并有其它瓣膜病變的人數也將顯著增加。
事實上，重度AS的患者常合并有二尖瓣反流（mitral regurgitation，MR）。既往大型SAVR的注冊登記研究[5]表明，13%～74%的重度AS患者合并有中重度MR。而在經導管介入治療出現之前，雙瓣膜手術一直是主要治療方法。根據歐美的大型研究[6-7]，11%～17%的瓣膜手術涉及雙瓣膜置換，其中最常見的為主動脈瓣和二尖瓣置換。但雙瓣膜手術常與高死亡率相關，同期行主動脈瓣與二尖瓣雙瓣置換術的平均死亡率高達9%[4]。目前，經導管二尖瓣緣對緣修復（transcatheter edge-to-edge repair，TEER）已成為選擇性治療有癥狀的原發性和繼發性MR患者的合理治療策略之一[4]。因此，隨著經導管瓣膜治療的迅速流行，同期手術治療兩種瓣膜病的動力進一步減小。TAVR和TEER的出現對合并MR的重度AS患者的臨床治療決策提出了挑戰，合并中重度MR對TAVR患者臨床結局的預后影響尚不明確。鑒于缺乏足夠的臨床試驗與數據，歐美國家的指南[4, 8]并未給出明確的循證治療建議。本文就關于合并有中重度MR患者接受TAVR治療的現有相關研究進行總結綜述，以幫助臨床醫生做出合適的治療決策。
1 二尖瓣反流的類型
MR為我國最常見的瓣膜疾病，其患病率隨年齡增長而升高，我國需要干預治療的MR患者約為750萬[9]。根據病因，MR又可分為原發性和繼發性。原發性MR又稱器質性MR，主要是由于二尖瓣裝置（瓣葉及腱索）異常導致，最常見為瓣葉脫垂；而繼發性MR又稱功能性MR，可進一步分為缺血性和非缺血性。缺血性MR常為冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（冠心病）患者發生心肌梗死后出現左心室重塑，下后壁心肌運動異常或形成室壁瘤，乳頭肌移位，二尖瓣后葉運動受限，進而出現MR。既往大型隨機對照研究[10]提示，合并冠心病的TAVR患者比例隨著外科風險及年齡增加逐漸從15%增至81%，平均約為50%。非缺血性MR患者其瓣葉正常，主要是由于左心室或左心房的擴大或功能不全導致繼發瓣葉閉合不全，伴或不伴瓣環擴張[11-12]。
不同病因的MR對TAVR患者的臨床結局影響不同。理論上AS的解除帶來的后負荷降低以及左心室逆重構，功能性MR的反流嚴重程度可在TAVR術后隨時間改善。但主動脈瓣置換并不能解決二尖瓣裝置的異常，故TAVR對器質性MR的反流嚴重程度影響較弱。Vollenbroich等[13]首次報道了不同MR病因對TAVR預后的長期臨床結局的影響，其結論表明相比無或輕度MR患者，器質性中重度MR患者TAVR術后30 d內的心血管事件死亡風險增加，2年隨訪期間心血管事件死亡風險及全因死亡風險顯著增加。而功能性中重度MR對TAVR術后的臨床結局影響相比之下則要小得多，其2年隨訪期間的全因死亡風險無明顯差異。值得一提的是，該研究納入603例接受TAVR治療的患者，其中高達24.7%的患者合并有中重度MR，并且器質性MR比功能性MR更為常見（64% vs. 36%）。Muratori 等[14]的研究也進一步證實，器質性中重度MR與TAVR術后3年的死亡率增加相關，且術后1年可觀察到功能性MR患者的反流嚴重程度顯著改善，較器質性MR患者明顯。指南也強調了區分MR是器質性或功能性的重要性，這也提醒我們應當仔細評估選擇TAVR患者的適應證，對于合并有中重度器質性MR的低手術風險患者應當優先考慮外科手術，同期處理二尖瓣病變。
2 二尖瓣反流的評估
對于合并MR的重度AS患者，MR反流的病因以及反流嚴重程度的評估十分具有挑戰性。通常，繼發性MR患者二尖瓣瓣葉正常，但在重度AS患者中，二尖瓣瓣環、瓣葉和瓣下結構一般存在不同程度的鈣化，因此很少有符合典型的繼發性MR表現。目前，經胸或經食管超聲心動圖是確定MR機制和二尖瓣修復可行性的主要評估手段。而彩色多普勒射流易于高估重度AS患者的MR嚴重程度，左心室壓力增加常導致MR束射流速度加快，反流束面積隨之增加。因而反流束射速快但有效反流口面積較小的彩色多普勒反流束盡管反流面積大，卻有可能不是重度MR[15]。相反，中重度的MR可能會導致對AS嚴重程度的低估，因為MR導致的前向血流減少從而反常地使主動脈瓣跨瓣血流速度和壓差降低（射血分數正常的反常性低流量低壓差AS），最終可能導致低估疾病的嚴重程度，延誤治療，導致預后較差[16]。在一項納入308例接受TAVR治療的低流量低壓差嚴重AS患者的研究[17]中，其結論說明大多數低流量低壓差嚴重AS患者合并有一定程度的MR，針對這類患者，單一參數用于評估AS的嚴重程度是不全面的，應當使用多個定量和定性參數對合并有MR的AS患者進行評估，包括瓣口面積、跨瓣壓差和后負荷等，準確評估AS患者血流動力學的嚴重性以及合并MR的病因、嚴重性以及介入的可行性，以利于做出合適的臨床決策。但國外指南[15, 18]關于MR定量評估的參數數量多且復雜，臨床實踐可行性低，在此建議可參照我國《二尖瓣反流介入治療的超聲心動圖評價中國專家共識》[19]，其提出的簡化評估方法主要以反流束最窄部位寬度、反流面積分數、反流容積和有效反流口面積為評價指標，可行性更高。依照該評估方法，中重度MR為反流面積分數40%～49%，反流容積45～59 mL，有效反流口面積0.30～0.39 cm2。
3 合并中重度二尖瓣反流對經導管主動脈瓣置換術結局的作用
接受TAVR治療的患者中約有11.5%～36.8%合并有中重度MR，其中器質性約占2/3[20]。MR如何影響TAVR的臨床結局和TAVR術后如何變化一直是單中心和多中心TAVR研究的焦點，但研究結果經常互相矛盾。早期的PARTNER試驗中納入了合并中重度MR的TAVR患者56例和SAVR患者36例，其研究結果表明術前中重度MR使SAVR術后2年的死亡率顯著增加，對TAVR則無影響。故提出，對于主動脈瓣與二尖瓣聯合病變的患者，TAVR可能是合理的選擇。然而隨后的兩項Meta分析研究[21-22]顯示，術前合并中重度MR的患者TAVR術后短期和長期的死亡率顯著升高。此外，數個研究的證據強烈表明，合并中重度MR可獨立預測TAVR術后的中期死亡率。Zahn 等[23]在1個月內接受TAVR的1 391例患者中評價了中重度MR對死亡率的影響，排除30 d事件后，接受TAVR的中重度MR患者的1年生存率更差［調整后風險比1.70，95%CI（1.19，2.42），P=0.003］。Boerlage-van Dijk等[24]發現中重度MR與2年生存率降低相關［死亡率：37% vs. 26%，HR=1.99，95%CI（1.27，3.13），P=0.003］。他們還發現，無法通過術前患者MR分級確定術后改善的程度。
相反，其它研究[25-26]并未觀察到上述術后死亡率的顯著差異。出現截然不同結論的可能原因有很多，如器質性和功能性MR對TAVR預后的作用不同，而大多數研究并未區分MR的性質以及僅采用超聲心動圖單個參數對反流進行評估。因超聲心動圖容易高估許多患者的MR嚴重程度[27]，有研究[28]報道心臟磁共振成像在評估MR嚴重程上優于超聲心動圖，故Chew等[29]利用心臟磁共振成像對MR反流體積進行定量分析，其研究結論表明基線MR嚴重程度與TAVR術后死亡率無關。最新的一項納入21項研究包含32 257例患者的Meta分析[30]揭示，合并有中重度MR的TAVR患者與更多獨立死亡危險因素相關，如年齡較大、胸外科醫師協會死亡風險預測分數較高、左心室射血分數較低、既往心肌梗死和心房顫動發生率更高等。在矯正基線變量后，Sethi等[30]發現21項研究中有16項研究發現中重度MR與死亡率之間無相關性，且超過一半的患者術后MR嚴重等級改善至少1級。
以上研究結論的沖突可能源于不同研究設計的差異：（1）研究多數為回顧性研究，故許多研究納入的病例并未對MR的病因學及其對預后的影響進入深入研究，而器質性MR與功能性MR對TAVR術后結局的影響顯然并不相同；（2）不同研究中對MR的分級評估方法各不相同，單一參數評估容易高估或低估MR的嚴重程度；（3）許多研究未排除與TAVR術后死亡相關的各獨立危險因素，如心房顫動等。而從上述互相矛盾的研究結論中可發現，目前關于合并中重度MR對TAVR結局的作用尚無明確的結論，也提示我們需要在設計良好的前瞻性研究中進一步確定。
4 經導管主動脈瓣置換術是否可以降低二尖瓣反流的嚴重程度？
兩項Meta分析[30-31]結果顯示，超過一半的合并中重度MR在TAVR術后能夠得到改善，這種改善對預后的影響也引起了人們的更大關注。事實上，在重度AS患者中，MR的嚴重程度常隨著AS進展過程中壓力梯度的升高而增加。MR嚴重程度的進展繼發于左心室壓力梯度的增加以及涉及二尖瓣裝置的進行性左心室重構。主動脈瓣置換術后，兩個因素可能導致MR改善：（1）左心室腔壓力梯度降低；（2）左心室舒張期容積減小，左心室逆轉重構[32]。
據Miura 等[5]報告，TAVR術后中重度MR無改善的患者預后較差。而Mavromatis等[33]則發現，TAVR術后中重度MR改善的患者預后與術前無或輕度MR患者相似（HR=0.98，P=0.71）。Feldt等[34]報道的一項回顧性觀察性研究中，術前287例中重度MR的TAVR患者中50.5%（145例）術后反流嚴重程度改善至輕度以內，該研究發現TAVR術后MR的變化決定了患者的預后，如術后改善至輕度以內，則術后死亡的風險與術前無反流患者無差異；如術后MR無改善甚至加重，則術后死亡風險顯著增加。而Abdelghani等[32]的研究不但指出TAVR術后殘留中重度MR與預后差相關，更是建議心臟團隊應考慮介入治療TAVR術后殘留的中重度MR。
這提示我們，TAVR術后MR嚴重度的變化提供了重要的預后信息，也引起人們對TAVR術后MR無改善對患者的影響、殘余中重度MR的進一步處理策略和TAVR術后MR嚴重度變化的預測因素等的強烈興趣。Witberg等[35]報道的一個多中心注冊登記研究顯示，55.9%患者術后MR無改善，44.1%患者術后MR改善。與之前的研究結論相似，該研究中與術前無或輕度MR的患者相比，術后MR改善的患者死亡率相似，而術后殘余中重度MR患者的死亡率更高（分別為32.4% vs. 35.1%，P=0.38；32.4% vs. 43.8%，P=0.008）。且相比術后MR改善的患者，殘余中重度MR患者中紐約心臟協會心功能分級仍為Ⅲ～Ⅳ級的比例更高（3.9% vs. 14.4%，P＜0.01）。值得一提的是，在對殘余中重度MR患者中分期行TEER的患者與未接受進一步干預治療的患者進行傾向性匹配分析，在1年隨訪期間，分期TEER治療的患者心功能更好（心功能分級 Ⅰ或Ⅱ級：82.4% vs. 33.3%，P＜0.01）。而在4年隨訪期間，分期TEER治療的患者死亡率較低，盡管差異無統計學意義（37.5% vs. 64.6%，P=0.097）。這一結論與Witberg等[36]報道的另一個關于TAVR術后殘余中重度MR的分期二尖瓣介入治療的多中心注冊登記研究結論相似，TAVR術后殘余中重度MR的患者接受二尖瓣介入治療可顯著改善MR的嚴重程度與心功能。不同之處在于，后者的結論主要適用于經導管二尖瓣置換術，而前者則是經導管二尖瓣修復。但需要指出的是，仍需要隨機對照試驗來評估在TAVR術后殘留中重度MR的患者中，與保守藥物治療相比，額外二尖瓣介入手術的實際受益。Freitas-Ferraz等[17]建議應在TAVR術后對殘留中重度MR的患者進行密切隨訪，如在術后1年MR仍無改善，則應考慮進行二尖瓣介入治療以改善預后。
對于TAVR術后MR嚴重度變化的預測因素，Chiche等[37]不但利用超聲心動圖分析MR的性質及定量評估MR的嚴重程度，還通過心臟CT量化二尖瓣瓣環鈣化。其研究結果表明，二尖瓣幕狀區面積越大，TAVR術后MR越有可能改善。相反，廣泛的二尖瓣瓣環鈣化患者在TAVR術后MR更有可能無改善。與之相似，Mauri等[38]的研究結果也表明二尖瓣瓣環鈣化的患者在TAVR術后MR的嚴重度無改善，而二尖瓣瓣環擴大（＞32 mm）的患者在TAVR術后MR的嚴重度有改善。Voisine等[39]發現TAVR術后MR嚴重度改善的患者其左心室擴張更明顯（包括左心室舒張末期內徑、左心室收縮末期內徑、左心室舒張末期容積和左心室收縮末期容積）。預測MR對TAVR的重要性在于其在合并中重度MR的重度AS患者隊列中可能影響治療策略。理想情況下，如果TAVR術后MR改善的可能性較低，應認真考慮雙瓣膜同期手術的選擇，尤其是對于可行手術的患者。在這種情況下，在SAVR與TAVR的決策選擇中將更傾向于外科同期處理。然而，考慮到目前預測合并MR對TAVR的反應存在很大挑戰，至少對于那些外科手術高風險的患者而言，首先進行TAVR的策略似乎是更具吸引力的選擇。這使得患者能從微創手術治療主動脈疾病中受益，也為可能的術后MR改善提供了合理的機會（保留了無需對二尖瓣進一步干預處理的可能性）。即便單獨的TAVR治療后MR無改善甚至加重，也可在未來進行經導管二尖瓣介入手術干預。
關于TAVR使用的支架瓣膜類型是否對MR的變化有影響，從以往的兩項Meta分析[30-31]結果中未發現自擴張瓣與球囊擴張瓣對MR改善程度與術后死亡率的影響。但由于并非隨機對照試驗，事實上并未有足夠證據證明支架瓣膜對此是否有影響。
5 結語
事實上，目前大多數的相關研究為回顧性觀察性研究，許多研究并未區分MR的性質，未采用規范詳細的定性和定量指標對MR的嚴重度進行評估，且納入患者的基線MR嚴重度分布不均，多數為中度MR患者。因此在未來，需要更多的同道共同參與，通過設計隨機對照試驗，明確MR的定量指標等方式來進一步明確合并中重度MR對TAVR的影響。因為依照目前TAVR在我國高速發展的趨勢，在未來的臨床實踐中，遇到此種特定的聯合瓣膜病變患者的幾率將會大大提高。而因為缺乏強有力的循證證據支撐，目前的指南也沒有就此類患者的治療決策做出推薦。但是，相比外科同期處理主動脈瓣與二尖瓣病變，由于經導管二尖瓣介入治療的巨大潛力，先行TAVR再分期行經導管二尖瓣介入治療的治療方案十分具有吸引力。而我們基于現有的研究證據，推薦如圖1的決策思路以供參考。
圖1
嚴重AS合并中重度MR患者的臨床決策思路
AS：主動脈瓣狹窄；MR：二尖瓣反流；MVP：二尖瓣修復；MVR：二尖瓣置換術；SAVR：外科主動脈瓣置換術；TAVR：經導管主動脈瓣置換術；TMVR/r：經導管二尖瓣置換術/修復術
利益沖突：無。
作者貢獻：魏培堅負責數據采集和初稿撰寫；劉健和郭惠明負責論文設計和全文審校；譚桐和吳宏祥負責文獻檢索；郭惠明負責內容指導。
主動脈瓣狹窄（aortic stenosis，AS）是常見的老年瓣膜性心臟病之一，隨著人口的老齡化，其發病率越來越高。據調查，我國老年瓣膜性心臟病患者中單純AS占5.1%，而其中聯合瓣膜病的占比高達33.6%[1]。在過去，有癥狀的重度AS患者常需要接受傳統外科主動脈瓣置換術（surgical aortic valve replacement，SAVR）治療，許多高齡高危患者因手術風險過高未能接受外科手術治療。而經導管主動脈瓣置換術（transcatheter aortic valve replacement，TAVR）的出現給老年患者帶來了希望，同時隨著經導管介入治療的不斷發展與應用，TAVR在主動脈瓣病變治療中扮演著越來越重要的角色。2017年，德國TAVR的年手術量便已超過SAVR[2]。此外，近年來我國以及歐美國家也已將TAVR的適應證放寬至低危人群[3-4]，這意味著接受TAVR治療的患者人數將大幅增加，也意味著其中合并有其它瓣膜病變的人數也將顯著增加。
事實上，重度AS的患者常合并有二尖瓣反流（mitral regurgitation，MR）。既往大型SAVR的注冊登記研究[5]表明，13%～74%的重度AS患者合并有中重度MR。而在經導管介入治療出現之前，雙瓣膜手術一直是主要治療方法。根據歐美的大型研究[6-7]，11%～17%的瓣膜手術涉及雙瓣膜置換，其中最常見的為主動脈瓣和二尖瓣置換。但雙瓣膜手術常與高死亡率相關，同期行主動脈瓣與二尖瓣雙瓣置換術的平均死亡率高達9%[4]。目前，經導管二尖瓣緣對緣修復（transcatheter edge-to-edge repair，TEER）已成為選擇性治療有癥狀的原發性和繼發性MR患者的合理治療策略之一[4]。因此，隨著經導管瓣膜治療的迅速流行，同期手術治療兩種瓣膜病的動力進一步減小。TAVR和TEER的出現對合并MR的重度AS患者的臨床治療決策提出了挑戰，合并中重度MR對TAVR患者臨床結局的預后影響尚不明確。鑒于缺乏足夠的臨床試驗與數據，歐美國家的指南[4, 8]并未給出明確的循證治療建議。本文就關于合并有中重度MR患者接受TAVR治療的現有相關研究進行總結綜述，以幫助臨床醫生做出合適的治療決策。
1 二尖瓣反流的類型
MR為我國最常見的瓣膜疾病，其患病率隨年齡增長而升高，我國需要干預治療的MR患者約為750萬[9]。根據病因，MR又可分為原發性和繼發性。原發性MR又稱器質性MR，主要是由于二尖瓣裝置（瓣葉及腱索）異常導致，最常見為瓣葉脫垂；而繼發性MR又稱功能性MR，可進一步分為缺血性和非缺血性。缺血性MR常為冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（冠心病）患者發生心肌梗死后出現左心室重塑，下后壁心肌運動異常或形成室壁瘤，乳頭肌移位，二尖瓣后葉運動受限，進而出現MR。既往大型隨機對照研究[10]提示，合并冠心病的TAVR患者比例隨著外科風險及年齡增加逐漸從15%增至81%，平均約為50%。非缺血性MR患者其瓣葉正常，主要是由于左心室或左心房的擴大或功能不全導致繼發瓣葉閉合不全，伴或不伴瓣環擴張[11-12]。
不同病因的MR對TAVR患者的臨床結局影響不同。理論上AS的解除帶來的后負荷降低以及左心室逆重構，功能性MR的反流嚴重程度可在TAVR術后隨時間改善。但主動脈瓣置換并不能解決二尖瓣裝置的異常，故TAVR對器質性MR的反流嚴重程度影響較弱。Vollenbroich等[13]首次報道了不同MR病因對TAVR預后的長期臨床結局的影響，其結論表明相比無或輕度MR患者，器質性中重度MR患者TAVR術后30 d內的心血管事件死亡風險增加，2年隨訪期間心血管事件死亡風險及全因死亡風險顯著增加。而功能性中重度MR對TAVR術后的臨床結局影響相比之下則要小得多，其2年隨訪期間的全因死亡風險無明顯差異。值得一提的是，該研究納入603例接受TAVR治療的患者，其中高達24.7%的患者合并有中重度MR，并且器質性MR比功能性MR更為常見（64% vs. 36%）。Muratori 等[14]的研究也進一步證實，器質性中重度MR與TAVR術后3年的死亡率增加相關，且術后1年可觀察到功能性MR患者的反流嚴重程度顯著改善，較器質性MR患者明顯。指南也強調了區分MR是器質性或功能性的重要性，這也提醒我們應當仔細評估選擇TAVR患者的適應證，對于合并有中重度器質性MR的低手術風險患者應當優先考慮外科手術，同期處理二尖瓣病變。
2 二尖瓣反流的評估
對于合并MR的重度AS患者，MR反流的病因以及反流嚴重程度的評估十分具有挑戰性。通常，繼發性MR患者二尖瓣瓣葉正常，但在重度AS患者中，二尖瓣瓣環、瓣葉和瓣下結構一般存在不同程度的鈣化，因此很少有符合典型的繼發性MR表現。目前，經胸或經食管超聲心動圖是確定MR機制和二尖瓣修復可行性的主要評估手段。而彩色多普勒射流易于高估重度AS患者的MR嚴重程度，左心室壓力增加常導致MR束射流速度加快，反流束面積隨之增加。因而反流束射速快但有效反流口面積較小的彩色多普勒反流束盡管反流面積大，卻有可能不是重度MR[15]。相反，中重度的MR可能會導致對AS嚴重程度的低估，因為MR導致的前向血流減少從而反常地使主動脈瓣跨瓣血流速度和壓差降低（射血分數正常的反常性低流量低壓差AS），最終可能導致低估疾病的嚴重程度，延誤治療，導致預后較差[16]。在一項納入308例接受TAVR治療的低流量低壓差嚴重AS患者的研究[17]中，其結論說明大多數低流量低壓差嚴重AS患者合并有一定程度的MR，針對這類患者，單一參數用于評估AS的嚴重程度是不全面的，應當使用多個定量和定性參數對合并有MR的AS患者進行評估，包括瓣口面積、跨瓣壓差和后負荷等，準確評估AS患者血流動力學的嚴重性以及合并MR的病因、嚴重性以及介入的可行性，以利于做出合適的臨床決策。但國外指南[15, 18]關于MR定量評估的參數數量多且復雜，臨床實踐可行性低，在此建議可參照我國《二尖瓣反流介入治療的超聲心動圖評價中國專家共識》[19]，其提出的簡化評估方法主要以反流束最窄部位寬度、反流面積分數、反流容積和有效反流口面積為評價指標，可行性更高。依照該評估方法，中重度MR為反流面積分數40%～49%，反流容積45～59 mL，有效反流口面積0.30～0.39 cm2。
3 合并中重度二尖瓣反流對經導管主動脈瓣置換術結局的作用
接受TAVR治療的患者中約有11.5%～36.8%合并有中重度MR，其中器質性約占2/3[20]。MR如何影響TAVR的臨床結局和TAVR術后如何變化一直是單中心和多中心TAVR研究的焦點，但研究結果經常互相矛盾。早期的PARTNER試驗中納入了合并中重度MR的TAVR患者56例和SAVR患者36例，其研究結果表明術前中重度MR使SAVR術后2年的死亡率顯著增加，對TAVR則無影響。故提出，對于主動脈瓣與二尖瓣聯合病變的患者，TAVR可能是合理的選擇。然而隨后的兩項Meta分析研究[21-22]顯示，術前合并中重度MR的患者TAVR術后短期和長期的死亡率顯著升高。此外，數個研究的證據強烈表明，合并中重度MR可獨立預測TAVR術后的中期死亡率。Zahn 等[23]在1個月內接受TAVR的1 391例患者中評價了中重度MR對死亡率的影響，排除30 d事件后，接受TAVR的中重度MR患者的1年生存率更差［調整后風險比1.70，95%CI（1.19，2.42），P=0.003］。Boerlage-van Dijk等[24]發現中重度MR與2年生存率降低相關［死亡率：37% vs. 26%，HR=1.99，95%CI（1.27，3.13），P=0.003］。他們還發現，無法通過術前患者MR分級確定術后改善的程度。
相反，其它研究[25-26]并未觀察到上述術后死亡率的顯著差異。出現截然不同結論的可能原因有很多，如器質性和功能性MR對TAVR預后的作用不同，而大多數研究并未區分MR的性質以及僅采用超聲心動圖單個參數對反流進行評估。因超聲心動圖容易高估許多患者的MR嚴重程度[27]，有研究[28]報道心臟磁共振成像在評估MR嚴重程上優于超聲心動圖，故Chew等[29]利用心臟磁共振成像對MR反流體積進行定量分析，其研究結論表明基線MR嚴重程度與TAVR術后死亡率無關。最新的一項納入21項研究包含32 257例患者的Meta分析[30]揭示，合并有中重度MR的TAVR患者與更多獨立死亡危險因素相關，如年齡較大、胸外科醫師協會死亡風險預測分數較高、左心室射血分數較低、既往心肌梗死和心房顫動發生率更高等。在矯正基線變量后，Sethi等[30]發現21項研究中有16項研究發現中重度MR與死亡率之間無相關性，且超過一半的患者術后MR嚴重等級改善至少1級。
以上研究結論的沖突可能源于不同研究設計的差異：（1）研究多數為回顧性研究，故許多研究納入的病例并未對MR的病因學及其對預后的影響進入深入研究，而器質性MR與功能性MR對TAVR術后結局的影響顯然并不相同；（2）不同研究中對MR的分級評估方法各不相同，單一參數評估容易高估或低估MR的嚴重程度；（3）許多研究未排除與TAVR術后死亡相關的各獨立危險因素，如心房顫動等。而從上述互相矛盾的研究結論中可發現，目前關于合并中重度MR對TAVR結局的作用尚無明確的結論，也提示我們需要在設計良好的前瞻性研究中進一步確定。
4 經導管主動脈瓣置換術是否可以降低二尖瓣反流的嚴重程度？
兩項Meta分析[30-31]結果顯示，超過一半的合并中重度MR在TAVR術后能夠得到改善，這種改善對預后的影響也引起了人們的更大關注。事實上，在重度AS患者中，MR的嚴重程度常隨著AS進展過程中壓力梯度的升高而增加。MR嚴重程度的進展繼發于左心室壓力梯度的增加以及涉及二尖瓣裝置的進行性左心室重構。主動脈瓣置換術后，兩個因素可能導致MR改善：（1）左心室腔壓力梯度降低；（2）左心室舒張期容積減小，左心室逆轉重構[32]。
據Miura 等[5]報告，TAVR術后中重度MR無改善的患者預后較差。而Mavromatis等[33]則發現，TAVR術后中重度MR改善的患者預后與術前無或輕度MR患者相似（HR=0.98，P=0.71）。Feldt等[34]報道的一項回顧性觀察性研究中，術前287例中重度MR的TAVR患者中50.5%（145例）術后反流嚴重程度改善至輕度以內，該研究發現TAVR術后MR的變化決定了患者的預后，如術后改善至輕度以內，則術后死亡的風險與術前無反流患者無差異；如術后MR無改善甚至加重，則術后死亡風險顯著增加。而Abdelghani等[32]的研究不但指出TAVR術后殘留中重度MR與預后差相關，更是建議心臟團隊應考慮介入治療TAVR術后殘留的中重度MR。
這提示我們，TAVR術后MR嚴重度的變化提供了重要的預后信息，也引起人們對TAVR術后MR無改善對患者的影響、殘余中重度MR的進一步處理策略和TAVR術后MR嚴重度變化的預測因素等的強烈興趣。Witberg等[35]報道的一個多中心注冊登記研究顯示，55.9%患者術后MR無改善，44.1%患者術后MR改善。與之前的研究結論相似，該研究中與術前無或輕度MR的患者相比，術后MR改善的患者死亡率相似，而術后殘余中重度MR患者的死亡率更高（分別為32.4% vs. 35.1%，P=0.38；32.4% vs. 43.8%，P=0.008）。且相比術后MR改善的患者，殘余中重度MR患者中紐約心臟協會心功能分級仍為Ⅲ～Ⅳ級的比例更高（3.9% vs. 14.4%，P＜0.01）。值得一提的是，在對殘余中重度MR患者中分期行TEER的患者與未接受進一步干預治療的患者進行傾向性匹配分析，在1年隨訪期間，分期TEER治療的患者心功能更好（心功能分級 Ⅰ或Ⅱ級：82.4% vs. 33.3%，P＜0.01）。而在4年隨訪期間，分期TEER治療的患者死亡率較低，盡管差異無統計學意義（37.5% vs. 64.6%，P=0.097）。這一結論與Witberg等[36]報道的另一個關于TAVR術后殘余中重度MR的分期二尖瓣介入治療的多中心注冊登記研究結論相似，TAVR術后殘余中重度MR的患者接受二尖瓣介入治療可顯著改善MR的嚴重程度與心功能。不同之處在于，后者的結論主要適用于經導管二尖瓣置換術，而前者則是經導管二尖瓣修復。但需要指出的是，仍需要隨機對照試驗來評估在TAVR術后殘留中重度MR的患者中，與保守藥物治療相比，額外二尖瓣介入手術的實際受益。Freitas-Ferraz等[17]建議應在TAVR術后對殘留中重度MR的患者進行密切隨訪，如在術后1年MR仍無改善，則應考慮進行二尖瓣介入治療以改善預后。
對于TAVR術后MR嚴重度變化的預測因素，Chiche等[37]不但利用超聲心動圖分析MR的性質及定量評估MR的嚴重程度，還通過心臟CT量化二尖瓣瓣環鈣化。其研究結果表明，二尖瓣幕狀區面積越大，TAVR術后MR越有可能改善。相反，廣泛的二尖瓣瓣環鈣化患者在TAVR術后MR更有可能無改善。與之相似，Mauri等[38]的研究結果也表明二尖瓣瓣環鈣化的患者在TAVR術后MR的嚴重度無改善，而二尖瓣瓣環擴大（＞32 mm）的患者在TAVR術后MR的嚴重度有改善。Voisine等[39]發現TAVR術后MR嚴重度改善的患者其左心室擴張更明顯（包括左心室舒張末期內徑、左心室收縮末期內徑、左心室舒張末期容積和左心室收縮末期容積）。預測MR對TAVR的重要性在于其在合并中重度MR的重度AS患者隊列中可能影響治療策略。理想情況下，如果TAVR術后MR改善的可能性較低，應認真考慮雙瓣膜同期手術的選擇，尤其是對于可行手術的患者。在這種情況下，在SAVR與TAVR的決策選擇中將更傾向于外科同期處理。然而，考慮到目前預測合并MR對TAVR的反應存在很大挑戰，至少對于那些外科手術高風險的患者而言，首先進行TAVR的策略似乎是更具吸引力的選擇。這使得患者能從微創手術治療主動脈疾病中受益，也為可能的術后MR改善提供了合理的機會（保留了無需對二尖瓣進一步干預處理的可能性）。即便單獨的TAVR治療后MR無改善甚至加重，也可在未來進行經導管二尖瓣介入手術干預。
關于TAVR使用的支架瓣膜類型是否對MR的變化有影響，從以往的兩項Meta分析[30-31]結果中未發現自擴張瓣與球囊擴張瓣對MR改善程度與術后死亡率的影響。但由于并非隨機對照試驗，事實上并未有足夠證據證明支架瓣膜對此是否有影響。
5 結語
事實上，目前大多數的相關研究為回顧性觀察性研究，許多研究并未區分MR的性質，未采用規范詳細的定性和定量指標對MR的嚴重度進行評估，且納入患者的基線MR嚴重度分布不均，多數為中度MR患者。因此在未來，需要更多的同道共同參與，通過設計隨機對照試驗，明確MR的定量指標等方式來進一步明確合并中重度MR對TAVR的影響。因為依照目前TAVR在我國高速發展的趨勢，在未來的臨床實踐中，遇到此種特定的聯合瓣膜病變患者的幾率將會大大提高。而因為缺乏強有力的循證證據支撐，目前的指南也沒有就此類患者的治療決策做出推薦。但是，相比外科同期處理主動脈瓣與二尖瓣病變，由于經導管二尖瓣介入治療的巨大潛力，先行TAVR再分期行經導管二尖瓣介入治療的治療方案十分具有吸引力。而我們基于現有的研究證據，推薦如圖1的決策思路以供參考。
圖1
嚴重AS合并中重度MR患者的臨床決策思路
AS：主動脈瓣狹窄；MR：二尖瓣反流；MVP：二尖瓣修復；MVR：二尖瓣置換術；SAVR：外科主動脈瓣置換術；TAVR：經導管主動脈瓣置換術；TMVR/r：經導管二尖瓣置換術/修復術
利益沖突：無。
作者貢獻：魏培堅負責數據采集和初稿撰寫；劉健和郭惠明負責論文設計和全文審校；譚桐和吳宏祥負責文獻檢索；郭惠明負責內容指導。
