引用本文： 馬駿, 張智光, 胡蕓海. 放療與女性乳腺癌患者再發肺癌風險相關性的系統評價與Meta分析. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2022, 29(12): 1641-1646. doi: 10.7507/1007-4848.202107028 復制
近幾年來，乳腺癌和肺癌在我國女性群體中的發病率一直穩居前兩位，且這兩種癌癥的發病率呈現出逐年增高的趨勢[1-2]。但隨著乳腺癌早期篩查率和診療技術的顯著提高，乳腺癌患者的生存率也在不斷提高[3]，這也導致了乳腺癌患者發生第二原發性腫瘤的風險隨之升高。而肺癌在乳腺癌治療后的第二原發腫瘤類型中占較高比例，并且已有大量文獻[4-6]表明，女性乳腺癌患者發生肺癌的風險較普通人群顯著升高。因此，近年來乳腺癌再發肺癌這一現象受到了越來越廣泛的關注。
放療是乳腺癌的一個重要治療手段，能夠顯著改善多數乳腺癌患者的預后狀況，降低其復發風險，常作為中晚期乳腺癌患者術后輔助治療方式之一[7-8]。然而，放療對正常組織的損害也會導致其它癌癥發生的風險增高，尤其是放射區域或其鄰近器官部位腫瘤[9]。而肺與乳腺的相對解剖位置則導致了針對乳腺癌的放療可能會引起一定程度的肺損傷，但目前還沒有較為有力的證據證明放療會引起乳腺癌患者患肺癌的風險顯著升高。
因此本文擬基于大樣本數據，通過Meta分析的方式探究放療與女性乳腺癌患者發生肺癌風險的相關性，從而為乳腺癌治療策略的制定以及乳腺癌再發肺癌患者的臨床管理提供一定的依據。
1 資料與方法
1.1 文獻檢索
檢索EMbase、Web of Science、PubMed、CNKI、VIP、WanFang等數據庫中的相關文獻，檢索時間為建庫到2021年7月1日。英文關鍵詞包括radiotherapy、radiation、second primary、breast、lung、pulmonary、cancer、tumor、carcinoma、neoplasm；中文關鍵詞包括放療、第二原發、乳腺癌、肺癌等。我們也對納入文獻的參考文獻進行了篩選。
1.2 納入和排除標準
1.2.1 納入標準
（1）研究對象：病理診斷為原發性乳腺癌，女性，年齡≥18歲；（2）干預措施/暴露因素：文獻中根據患者是否接受過針對乳腺癌的放療進行分組，并比較兩組的肺癌發病率；（3）文獻類型：隨機對照研究（randomized controlled trial，RCT）或隊列研究；（4）觀察指標：兩組患者第二原發性肺癌的發病率差異，采用相對危險度（relative risk，RR）及其95%置信區間（confidence interval，CI）作為合并效應值。
1.2.2 排除標準
（1）文中未報道RR及95%CI值且未提供相應數據；（2）重復或重疊數據；（3）會議摘要、病例報道、綜述等。
1.3 資料提取
提取資料包括：第一作者姓名、年份、數據庫來源、國家、患者納入的時間跨度、樣本量、接受放療的患者數量、RR、95%CI值等。
1.4 文獻篩選與質量評價
文獻篩選、數據提取和質量評估均由兩名作者獨立進行，若遇分歧則討論解決。采用紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa scale，NOS）評價隊列研究的質量，得分≥6分的研究為高質量研究[10]，采用Review Manager 5.4軟件評價RCT質量。
1.5 統計學分析
所有統計分析均由STATA 12.0軟件完成。合并效應量為RR值及相應的95%CI，通過I2統計量和Q檢驗進行異質性檢驗，若I2>50%或（和）P<0.10則說明異質性較高，應用隨機效應模型合并效應量，反之則利用固定效應模型合并效應量[11]。通過逐一剔除單篇文獻進行敏感性分析，以確定異質性來源。利用Begg's漏斗圖和Egger's檢驗檢測發表偏倚，若漏斗圖存在明顯不對稱或Egger's檢驗P≤0.05，表明存在發表偏倚，則進一步采用剪補法計算潛在未發表文獻對分析結果的影響。P≤0.05為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
通過數據庫檢索共獲得相關文獻1 307篇，剔除重復文獻后初步篩選出文獻1 027篇，通過閱讀文獻標題與摘要后篩選出文獻33篇，閱讀全文后最終納入10篇文獻[12-21]，文獻篩選流程見圖1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*具體包括：PubMed（
2.2 納入文獻基本特征
10篇文獻中有4篇文獻[13-14,18,21]分別涉及兩個不同的研究人群，因此共14項研究，466 510例患者。14項研究中有11項為回顧性隊列研究，NOS評分均≥6分，為高質量研究，其余3項為RCT，低風險項目均≥4個，也為高質量研究；見表1。
表1
納入文獻的基本特征
2.3 放療與女性乳腺癌患者發生肺癌風險的相關性
Meta分析結果表明，放療與女性乳腺癌患者第二原發性肺癌的發生顯著相關，接受過放療的患者肺癌發病率明顯更高［RR=1.45，95%CI（1.18，1.78），P＜0.001；I2=73.2%，P＜0.001］；見圖2。
圖2
放療與女性乳腺癌患者發生肺癌風險的相關性
同時，我們基于地區、乳腺癌與肺癌的相對位置（同側 vs. 對側）以及年份進行了亞組分析。針對地區和文獻發表年份的亞組分析結果進一步證實放療是女性乳腺癌患者發生肺癌的一個高危因素；但針對相對位置的亞組分析則顯示放療僅顯著提高同側肺癌的發病率［RR=1.27，95%CI（1.10，1.45），P=0.001；I2=33.6%，P=0.210］，而對側肺癌的發病率無明顯改變［RR=1.16，95%CI（0.77，1.74），P=0.487；I2=80.2%，P=0.025］；見表2。
表2
亞組Meta分析結果
2.4 敏感性分析和發表偏倚
敏感性分析結果顯示本文結果較為穩定且可靠；見圖3。Begg's漏斗圖不對稱；見圖4，且Egger's檢驗提示存在明顯的發表偏倚（P=0.016）。剪補法后的結果表明存在4篇潛在未發表的文獻；見圖5。將這4篇文獻納入計算后，放療與女性乳腺癌患者發生肺癌的相關性結果為：RR=1.14，95%CI（1.06，1.23），P=0.001（固定效應模型）；RR=1.20，95%CI（0.95，1.50），P=0.123（隨機效應模型），表明潛在未發表的文獻可能存在較大影響，因此本文結果還需要更多研究來進一步論證。
圖3
放療與女性乳腺癌患者發生肺癌風險相關性的敏感性分析
圖4
放療與女性乳腺癌患者發生肺癌風險相關性的Begg's漏斗圖
圖5
剪補法后的Begg's漏斗圖
3 討論
本文通過納入14項研究證實放療會顯著增加女性乳腺癌患者發生第二原發性肺癌的風險，而亞組分析則提示放療僅增加乳腺癌患者同側肺癌的發病率，對側肺癌的發病風險并無明顯升高。因此，我們在為乳腺癌患者制定治療措施時，應該充分考慮到放療對肺癌發病風險的影響。
筆者認為放療之所以會導致乳腺癌患者再發肺癌的風險顯著升高，與放療導致的不同程度的放射性肺損傷（radiation-induced lung injury，RILI）密切相關，有些患者甚至會發展為肺纖維化。目前的證據表明RILI的程度主要與放射劑量、腫瘤位置等因素相關，也與幾個基因存在顯著關聯，例如轉化生長因子β1和無嘌呤嘧啶核酸內切酶1；而放射過程中產生的活性氧簇能夠直接破壞肺實質細胞，啟動分子級聯反應，從而改變微環境中細胞因子水平并引起炎癥反應和慢性氧化應激的惡性循環[22]。而目前已有文獻[23]證實炎癥反應等因素與肺癌的發生發展之間具有顯著的相關性。
另一方面，不同的放療方式或技術對乳腺癌患者發生肺癌風險的影響也不同。Xiang等[24]的研究發現調強適形放療與其它三維適形放療相比，對乳腺癌患者第二原發腫瘤發生風險的影響無明顯差異，然而質子束放療造成的影響明顯更小。Zhang等[25]的研究也同樣發現對側肺癌的發生風險主要與放療技術和距離相關，而容積旋轉調強放療會明顯增加乳腺癌患者對側肺癌的發生率。事實上，已有學者提出了一些預防或改善RILI的方法，例如深吸氣屏氣、放射保護劑（氨磷汀）等[26-27]。因此，當乳腺癌患者不得不接受放療時，醫生應慎重選擇放療技術和劑量等，并適當采用一些保護性措施，從而降低第二原發性肺癌的發生率。
事實上，關于放療對乳腺癌患者發生肺癌風險的影響，仍有很多值得進一步探究的問題：（1）上述提到的不同放療技術對其風險的影響，未來可開展相關的RCT；（2）放療對乳腺癌患者肺癌發病率的影響可能與時間存在一定的關系，筆者猜測在放療后短期內可能會對肺癌的發生產生一定的抑制作用，長期則會增加第二原發性肺癌的發病率；（3）雖然本文證實放療會顯著增加乳腺癌患者發生同側肺癌的風險，但納入的4項研究未對第二原發肺癌的具體位置進行嚴格區分，即照射區域和非照射區域，因此有必要進一步探究放療是否僅增加照射區域內肺癌的發生率，或者放療是否對整個患側肺的微環境都能產生明顯的影響；（4）不同放療劑量對肺癌發病風險的影響。
本研究存在一些局限性，包括：（1）大部分納入文獻為回顧性研究，可能存在一定偏倚；（2）放療對乳腺癌再發肺癌風險的影響可能也受其它因素的干擾，但我們未能通過現有數據分析出哪些因素會帶來顯著影響；（3）由于數據缺乏，未能針對年齡、腫瘤分期、乳腺癌位置、隨訪時間等因素做進一步的亞組分析；（4）Meta分析過程中異質性較高，亞組分析結果顯示，地區和發表年份可能是異質性來源；（5）本文存在較為明顯的發表偏倚，且剪補法后的結果有較大改變，提示本文結論還需更多的高質量研究進一步論證。
綜上所述，本文通過Meta分析的方式發現放療是女性乳腺癌患者發生肺癌的高危因素之一，且顯著提高同側肺癌的發病率。但尚需更多高質量研究進一步論證。
利益沖突：無。
作者貢獻：馬駿負責論文撰寫和修改；馬駿和張智光負責文獻篩選和統計分析；胡蕓海負責選題與研究設計。
近幾年來，乳腺癌和肺癌在我國女性群體中的發病率一直穩居前兩位，且這兩種癌癥的發病率呈現出逐年增高的趨勢[1-2]。但隨著乳腺癌早期篩查率和診療技術的顯著提高，乳腺癌患者的生存率也在不斷提高[3]，這也導致了乳腺癌患者發生第二原發性腫瘤的風險隨之升高。而肺癌在乳腺癌治療后的第二原發腫瘤類型中占較高比例，并且已有大量文獻[4-6]表明，女性乳腺癌患者發生肺癌的風險較普通人群顯著升高。因此，近年來乳腺癌再發肺癌這一現象受到了越來越廣泛的關注。
放療是乳腺癌的一個重要治療手段，能夠顯著改善多數乳腺癌患者的預后狀況，降低其復發風險，常作為中晚期乳腺癌患者術后輔助治療方式之一[7-8]。然而，放療對正常組織的損害也會導致其它癌癥發生的風險增高，尤其是放射區域或其鄰近器官部位腫瘤[9]。而肺與乳腺的相對解剖位置則導致了針對乳腺癌的放療可能會引起一定程度的肺損傷，但目前還沒有較為有力的證據證明放療會引起乳腺癌患者患肺癌的風險顯著升高。
因此本文擬基于大樣本數據，通過Meta分析的方式探究放療與女性乳腺癌患者發生肺癌風險的相關性，從而為乳腺癌治療策略的制定以及乳腺癌再發肺癌患者的臨床管理提供一定的依據。
1 資料與方法
1.1 文獻檢索
檢索EMbase、Web of Science、PubMed、CNKI、VIP、WanFang等數據庫中的相關文獻，檢索時間為建庫到2021年7月1日。英文關鍵詞包括radiotherapy、radiation、second primary、breast、lung、pulmonary、cancer、tumor、carcinoma、neoplasm；中文關鍵詞包括放療、第二原發、乳腺癌、肺癌等。我們也對納入文獻的參考文獻進行了篩選。
1.2 納入和排除標準
1.2.1 納入標準
（1）研究對象：病理診斷為原發性乳腺癌，女性，年齡≥18歲；（2）干預措施/暴露因素：文獻中根據患者是否接受過針對乳腺癌的放療進行分組，并比較兩組的肺癌發病率；（3）文獻類型：隨機對照研究（randomized controlled trial，RCT）或隊列研究；（4）觀察指標：兩組患者第二原發性肺癌的發病率差異，采用相對危險度（relative risk，RR）及其95%置信區間（confidence interval，CI）作為合并效應值。
1.2.2 排除標準
（1）文中未報道RR及95%CI值且未提供相應數據；（2）重復或重疊數據；（3）會議摘要、病例報道、綜述等。
1.3 資料提取
提取資料包括：第一作者姓名、年份、數據庫來源、國家、患者納入的時間跨度、樣本量、接受放療的患者數量、RR、95%CI值等。
1.4 文獻篩選與質量評價
文獻篩選、數據提取和質量評估均由兩名作者獨立進行，若遇分歧則討論解決。采用紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa scale，NOS）評價隊列研究的質量，得分≥6分的研究為高質量研究[10]，采用Review Manager 5.4軟件評價RCT質量。
1.5 統計學分析
所有統計分析均由STATA 12.0軟件完成。合并效應量為RR值及相應的95%CI，通過I2統計量和Q檢驗進行異質性檢驗，若I2>50%或（和）P<0.10則說明異質性較高，應用隨機效應模型合并效應量，反之則利用固定效應模型合并效應量[11]。通過逐一剔除單篇文獻進行敏感性分析，以確定異質性來源。利用Begg's漏斗圖和Egger's檢驗檢測發表偏倚，若漏斗圖存在明顯不對稱或Egger's檢驗P≤0.05，表明存在發表偏倚，則進一步采用剪補法計算潛在未發表文獻對分析結果的影響。P≤0.05為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
通過數據庫檢索共獲得相關文獻1 307篇，剔除重復文獻后初步篩選出文獻1 027篇，通過閱讀文獻標題與摘要后篩選出文獻33篇，閱讀全文后最終納入10篇文獻[12-21]，文獻篩選流程見圖1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*具體包括：PubMed（
2.2 納入文獻基本特征
10篇文獻中有4篇文獻[13-14,18,21]分別涉及兩個不同的研究人群，因此共14項研究，466 510例患者。14項研究中有11項為回顧性隊列研究，NOS評分均≥6分，為高質量研究，其余3項為RCT，低風險項目均≥4個，也為高質量研究；見表1。
表1
納入文獻的基本特征
2.3 放療與女性乳腺癌患者發生肺癌風險的相關性
Meta分析結果表明，放療與女性乳腺癌患者第二原發性肺癌的發生顯著相關，接受過放療的患者肺癌發病率明顯更高［RR=1.45，95%CI（1.18，1.78），P＜0.001；I2=73.2%，P＜0.001］；見圖2。
圖2
放療與女性乳腺癌患者發生肺癌風險的相關性
同時，我們基于地區、乳腺癌與肺癌的相對位置（同側 vs. 對側）以及年份進行了亞組分析。針對地區和文獻發表年份的亞組分析結果進一步證實放療是女性乳腺癌患者發生肺癌的一個高危因素；但針對相對位置的亞組分析則顯示放療僅顯著提高同側肺癌的發病率［RR=1.27，95%CI（1.10，1.45），P=0.001；I2=33.6%，P=0.210］，而對側肺癌的發病率無明顯改變［RR=1.16，95%CI（0.77，1.74），P=0.487；I2=80.2%，P=0.025］；見表2。
表2
亞組Meta分析結果
2.4 敏感性分析和發表偏倚
敏感性分析結果顯示本文結果較為穩定且可靠；見圖3。Begg's漏斗圖不對稱；見圖4，且Egger's檢驗提示存在明顯的發表偏倚（P=0.016）。剪補法后的結果表明存在4篇潛在未發表的文獻；見圖5。將這4篇文獻納入計算后，放療與女性乳腺癌患者發生肺癌的相關性結果為：RR=1.14，95%CI（1.06，1.23），P=0.001（固定效應模型）；RR=1.20，95%CI（0.95，1.50），P=0.123（隨機效應模型），表明潛在未發表的文獻可能存在較大影響，因此本文結果還需要更多研究來進一步論證。
圖3
放療與女性乳腺癌患者發生肺癌風險相關性的敏感性分析
圖4
放療與女性乳腺癌患者發生肺癌風險相關性的Begg's漏斗圖
圖5
剪補法后的Begg's漏斗圖
3 討論
本文通過納入14項研究證實放療會顯著增加女性乳腺癌患者發生第二原發性肺癌的風險，而亞組分析則提示放療僅增加乳腺癌患者同側肺癌的發病率，對側肺癌的發病風險并無明顯升高。因此，我們在為乳腺癌患者制定治療措施時，應該充分考慮到放療對肺癌發病風險的影響。
筆者認為放療之所以會導致乳腺癌患者再發肺癌的風險顯著升高，與放療導致的不同程度的放射性肺損傷（radiation-induced lung injury，RILI）密切相關，有些患者甚至會發展為肺纖維化。目前的證據表明RILI的程度主要與放射劑量、腫瘤位置等因素相關，也與幾個基因存在顯著關聯，例如轉化生長因子β1和無嘌呤嘧啶核酸內切酶1；而放射過程中產生的活性氧簇能夠直接破壞肺實質細胞，啟動分子級聯反應，從而改變微環境中細胞因子水平并引起炎癥反應和慢性氧化應激的惡性循環[22]。而目前已有文獻[23]證實炎癥反應等因素與肺癌的發生發展之間具有顯著的相關性。
另一方面，不同的放療方式或技術對乳腺癌患者發生肺癌風險的影響也不同。Xiang等[24]的研究發現調強適形放療與其它三維適形放療相比，對乳腺癌患者第二原發腫瘤發生風險的影響無明顯差異，然而質子束放療造成的影響明顯更小。Zhang等[25]的研究也同樣發現對側肺癌的發生風險主要與放療技術和距離相關，而容積旋轉調強放療會明顯增加乳腺癌患者對側肺癌的發生率。事實上，已有學者提出了一些預防或改善RILI的方法，例如深吸氣屏氣、放射保護劑（氨磷汀）等[26-27]。因此，當乳腺癌患者不得不接受放療時，醫生應慎重選擇放療技術和劑量等，并適當采用一些保護性措施，從而降低第二原發性肺癌的發生率。
事實上，關于放療對乳腺癌患者發生肺癌風險的影響，仍有很多值得進一步探究的問題：（1）上述提到的不同放療技術對其風險的影響，未來可開展相關的RCT；（2）放療對乳腺癌患者肺癌發病率的影響可能與時間存在一定的關系，筆者猜測在放療后短期內可能會對肺癌的發生產生一定的抑制作用，長期則會增加第二原發性肺癌的發病率；（3）雖然本文證實放療會顯著增加乳腺癌患者發生同側肺癌的風險，但納入的4項研究未對第二原發肺癌的具體位置進行嚴格區分，即照射區域和非照射區域，因此有必要進一步探究放療是否僅增加照射區域內肺癌的發生率，或者放療是否對整個患側肺的微環境都能產生明顯的影響；（4）不同放療劑量對肺癌發病風險的影響。
本研究存在一些局限性，包括：（1）大部分納入文獻為回顧性研究，可能存在一定偏倚；（2）放療對乳腺癌再發肺癌風險的影響可能也受其它因素的干擾，但我們未能通過現有數據分析出哪些因素會帶來顯著影響；（3）由于數據缺乏，未能針對年齡、腫瘤分期、乳腺癌位置、隨訪時間等因素做進一步的亞組分析；（4）Meta分析過程中異質性較高，亞組分析結果顯示，地區和發表年份可能是異質性來源；（5）本文存在較為明顯的發表偏倚，且剪補法后的結果有較大改變，提示本文結論還需更多的高質量研究進一步論證。
綜上所述，本文通過Meta分析的方式發現放療是女性乳腺癌患者發生肺癌的高危因素之一，且顯著提高同側肺癌的發病率。但尚需更多高質量研究進一步論證。
利益沖突：無。
作者貢獻：馬駿負責論文撰寫和修改；馬駿和張智光負責文獻篩選和統計分析；胡蕓海負責選題與研究設計。
