引用本文： 顧鑫蕾, 劉展, 邵為朋, 馮宏響, 張真榕, 孫宏亮, 劉德若. 肺結節CT特征對腺癌病理亞型的預測價值. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2022, 29(6): 684-692. doi: 10.7507/1007-4848.202106072 復制
由于不斷升高的發病率和死亡率，肺癌目前居于全球癌癥死亡的首位[1]。研究[2]表明術后5年生存率在Ⅰ期肺癌患者中可達55%，而Ⅳ期僅為5.3%。因此肺癌的早期發現與診治對降低死亡率至關重要。多層螺旋計算機斷層掃描的使用及早期篩查的普及，為肺癌的早期發現提供了可能。肺腺癌作為肺癌的主要病理類型，其病理學亞型是患者無瘤生存率和總生存率的獨立預后因素[3-5]。原位腺癌（adenocarcinoma in situ，AIS）和微浸潤腺癌（minimally invasive adenocarcinoma，MIA）完整切除后5年無復發概率為100%[3]。而浸潤性腺癌（invasive adenocarcinoma cancer，IAC），根據2021世界衛生組織（World Health Organization，WHO）新分類的肺腺癌病理分型，附壁生長為主型復發風險低，腺泡/乳頭為主型復發風險中等，而微乳頭/實體型復發風險最高[6]。目前解剖型肺葉切除術仍為非小細胞肺癌的標準手術方式，亞肺葉切除仍在研究階段[7-8]。根據我國2021肺癌臨床診療指南[9]，目前對于病理為AIS或MIA的結節，可行意向性亞肺葉切除術，若術前影像學顯示純磨玻璃結節為主（＞50%）且術中冰凍以附壁型為主的IAC可選擇采樣1～3組縱隔淋巴結；病理亞型以實體型或微乳頭為主的ⅠB期肺腺癌患者也可考慮輔助化學治療（化療），ⅠB～Ⅱ期術后發現表皮生長因子受體敏感基因突變的患者，可行奧西替尼輔助靶向治療。因此病理學亞型對于制定肺腺癌的手術方式及后續治療非常關鍵，但術前穿刺和術中冰凍病理均受取材的影響，有低估肺腺癌亞型的風險[10]。另外，有研究[11]顯示術中病理和術后病理診斷的一致率約84.4%。由于快速病理與石蠟病理仍存在一定差異，基于病理診斷的手術切除方式會受到一定影響[12]。CT作為診斷肺腺癌的首要方法，在肺腺癌新分類后，基于肺結節的CT影像特征、病理亞型，找到有意義的CT征象，評估CT特征對于預測肺腺癌侵襲程度及病理學亞型的價值，可為手術決策及臨床個性化治療方案的制定提供幫助。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
回顧性分析2011—2018年中日友好醫院CT檢出的333例肺小結節患者的臨床資料，其中男108例、女225例，年齡16～82（59.57±10.16）歲。患者均接受肺部分切除術或肺葉切除術。入組標準：（1）患者性別、年齡不限，臨床資料完整，病理結果準確；（2）胸部CT示：肺結節最大徑≤3 cm、單發、無淋巴結及遠處轉移，即符合第八版TNM分期中ⅠA期肺癌標準（T1aN0M0和T1bN0M0、T1cN0M0）；（3）所有肺結節均經手術或病理證實為腺癌，且病理結果均包含2015年WHO肺腺癌分類的病理亞型；（4）CT檢查前未接受任何輔助抗腫瘤治療；（5）影像歸檔和通信系統（picture archiving and communication systems，PACS）內存有完整的術前胸部CT掃描圖像（包括連續薄層重建圖像）。排除標準：（1）雙肺多發肺結節或彌漫性肺磨玻璃影；（2）單發空洞型結節，主要表現為CT圖像上出現空腔直徑≥5 mm的結節影，空腔可位于結節內部或邊緣，表現為圓形、類圓形或形態不規則，可單個出現或呈多囊腔型。由于進行肺窗大小及成分比例分析時空腔存在會對結果造成影響，故此類結節予以排除；（3）CT影像學檢查有淋巴結轉移或遠處轉移證據；（4）患者術前無本院CT圖像；（5）CT檢查前行化療或者其它抗腫瘤治療；（6）術后病理為其它病理類型。
1.2 CT掃描方法及后處理
CT掃描儀包括為Toshiba Aquilion 16層、SIEMENS SOMA-TOM Sensation 64層或Philips Ⅰ CT 256層螺旋CT。所有患者均仰臥位，雙臂上舉，頭先進。于吸氣末屏氣進行掃描，掃描范圍包括肺尖至肺底。掃描參數：螺距0.75～1.00，層厚5 mm。增強CT掃描，應用高壓注射器經肘靜脈注射對比劑碘伏醇（350 mgI/mL，70～90 mL），注射后35 s行增強掃描，其余參數同前。采用標準算法、高分辨算法進行圖像重建，并行多平面重組。將圖像及數據傳至工作站行后處理。
1.3 評價內容及標準
由2位具有胸部影像診斷經驗的醫生對PACS內的CT圖像進行評估（隱藏被檢者的臨床資料）。意見不統一時，與另一名高年資醫生商討后作出判斷。評價內容包括：（1）位置（中心型、周圍型）；（2）肺窗最大徑：定義為在結節最大層面CT圖像上測量的最長徑線，在PACS系統采用手動光標法測量[13]；（3）平均CT值、肺窗最大截面積：通過工作站中Auto Contour軟件分別勾畫出結節在肺窗最大層面CT圖像上的邊界及最大層面CT圖像上不包含磨玻璃成分的邊界，盡可能避開結節周圍的血管和支氣管，保證結節邊界的準確性，之后由計算機自動給出肺窗最大層面CT圖像上結節的平均CT值、肺窗最大截面積及縱隔窗最大截面積[13]；（4）實性成分比例=縱隔窗最大截面積/肺窗最大截面積×100%（取值范圍0～100%）；（5）磨玻璃成分比例=（1?實性成分比例）×100%（取值范圍0～100%）[13]；（6）瘤肺界面：分葉、毛刺；（7）病變內部及周邊征象：空泡征、胸膜牽拉或凹陷征、支氣管征、血管集束征[14]。
1.4 手術病理分析
參照2015年WHO肺腺癌亞型分類及病理診斷依據，其中IAC按主要病理學亞型進行分型（包括附壁生長型、腺泡型、乳頭型、微乳頭型、實體型為主及IAC變異型）[15]，由高年資有胸部腫瘤病理診斷經驗的醫生對所有的病理切片進行復閱。
1.5 統計學分析
采用SPSS 20.0統計軟件進行分析。分類資料以頻數描述，采用Pearson χ2檢驗或Fisher確切概率法。服從正態分布的計量資料以均數±標準差（
±s）描述，組間比較采用單因素方差分析；不服從正態分布的計量資料以中位數（上下四分位數）［M（P25，P75）］描述，組間比較采用Kruskal-Wallis H檢驗。篩選出差異有統計學意義的變量，再進行logistic回歸分析，根據分析結果，繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線并確定最佳臨界值。采用Spearman相關性分析檢驗與浸潤程度及病理學亞型級別相關的指標。P≤0.05為差異有統計學意義。
1.6 倫理審查
本研究經中日友好醫院臨床研究倫理委員會審批，批準號：2018-68-K48。
2 結果
2.1 患者一般資料
本研究入組333例患者，共檢出333個肺結節。根據結節病理類型，將患者分為3組，浸潤前組（AAH/AIS）18例，MIA組45例，IAC組270例。
AAH/AIS組、MIA組及IAC組發病年齡差異有統計學意義（P=0.013），其中主要是MIA組和IAC組間差異有統計學意義（P=0.027）。而組間性別（P=0.977）、吸煙史（P=0.881）及病灶位置（P=0.795）差異均無統計學意義；見表1。
表1
333例肺結節患者的基本臨床資料［例/
/M（P25，P75）］
2.2 肺結節的CT征象
肺結節的CT征象中，空泡征在三組間差異無統計學意義（P=0.468），分葉征、毛刺征、胸膜凹陷或牽拉征、支氣管征、血管征在三組之間差異均有統計學意義（P＜0.05）。肺結節的計量特征中肺窗最大徑、平均CT值、實性成分比例、磨玻璃成分比例、肺窗最大截面積在三組之間差異有統計學意義（P＜0.05），進一步兩兩比較發現，主要是AAH/AIS組和IAC組、MIA組和IAC組之間差異存在統計學意義（P＜0.05）；見表1。
2.3 CT征象與病理亞型的相關性分析
Logistic回歸分析結果顯示，年齡、分葉征、胸膜凹陷或牽拉征、平均CT值、肺窗最大徑、實性成分比例、磨玻璃成分比例為鑒別三組的重要因素；見表2。根據ROC曲線分析結果確定平均CT值對于IAC的預測價值最高，其次為肺窗最大徑、實性成分比例，其余預測價值較低；見圖1。平均CT值的曲線下面積（area under the curve，AUC）為0.903，最佳臨界值為?507 Hu，敏感度和特異性分別為81.9%、90.5%。肺窗最大徑的AUC為0.802，最佳臨界值為14.5 mm，敏感度和特異性分別為64.4%、84.1%。實性成分比例AUC為0.791，最佳臨界值為5.0%，敏感度和特異性分別為61.5%、95.2%；見表3。
表2
CT 征象與病理亞型相關性的logistic回歸分析結果
圖1
CT特征預測浸潤性腺癌的ROC曲線
表3
CT特征預測浸潤性腺癌的ROC曲線分析結果
Spearman相關分析結果顯示平均CT值、肺窗最大徑、實性成分比例與浸潤程度呈正相關（r值分別為0.547、0.411、0.421，P＜0.010），磨玻璃成分比例與浸潤程度呈負相關（r=?0.422，P＜0.001）。
2.4 浸潤性腺癌各亞型的CT征象分析
依據文獻報道的肺腺癌亞型預后差異，IAC組按其主要病理學亞型復發風險等級進行分組[6]，IAC組270例，包括IAC 262例（附壁生長型為主57例，腺泡型為主150例，乳頭型為主24例，微乳頭型為主7例，實體型為主24例）和IAC變異型8例。其中附壁生長為主型評為1級，腺泡或乳頭為主型評為2級，微乳頭或實體為主型評為3級[6]。262例IAC按復發風險等級分組后，l級57例（21.8%）、2級174例（66.4%）、3級31例（11.8%）。IAC變異型（包括黏液腺癌、腸型腺癌等）由于較少見，且具有較大的生物學和預后異質性，不參與分級；見表4。
表4
262例各浸潤性腺癌亞型患者基本臨床資料及CT特征［例/
/M（P25，P75）］
IAC病理學亞型1級、2級、3級病變組的CT特征中僅毛刺征在三組之間差異有統計學意義（P=0.035）；肺窗最大徑、平均CT值、磨玻璃成分比例、實性成分比例三組之間差異有統計學意義，三組間兩兩比較，平均CT值在任意兩組間差異有統計學意義（P<0.05）。Logistic回歸分析顯示，平均CT值、實性成分比例、磨玻璃成分比例為鑒別病理學亞型分級3級（微乳頭/實體型）的重要因素。ROC曲線分析確定平均CT值AUC為0.796，最佳臨界值為?106 Hu，敏感度和特異性分別為93.5%、70.1%；實性成分比例AUC為0.836，最佳臨界值為70.5%，敏感度和特異性分別為80.6%、77.9%；見表5、圖2。
表5
CT特征預測浸潤性腺癌組織學亞型3級（微乳頭/實體型）的ROC曲線分析結果
圖2
CT特征預測浸潤性腺癌組織學亞型3級（微乳頭/實體型）的ROC曲線
3 討論
根據WHO國際癌癥研究機構最新發布的2020年全球癌癥負擔數據，肺癌為人類癌癥死亡的首要原因[1]。國家癌癥中心發布的中國惡性腫瘤流行情況報告顯示，我國肺癌的發病率（57.26/10萬）和死亡率（45.87/10萬）居所有國內惡性腫瘤之首，患者總體５年生存率僅為19.7%[16]。如果早期對其做出及時診斷并采取準確的治療策略，那么患者的生存狀況能得到明顯改善。對于手術方式的選擇，有指南[17]推薦：肺葉切除+縱隔淋巴結清掃/采樣術仍是肺癌手術的金標準；如果行亞肺葉切除需至少滿足以下一條標準：病理為AIS；磨玻璃成分所占比例>50%；腫瘤倍增時間≥400 d。而國內診療共識或臨床試驗也建議將影像學表現及病理亞型作為選擇手術策略的依據[12,18]。雖然亞肺葉切除的遠期效果還存在爭議，但目前與亞肺葉切除相關的部分研究[19-20]認為，對于AIS、MIA患者，甚至部分附壁亞型為主的IAC患者，亞肺葉切除與肺葉切除短期生存率無明顯差異，且亞肺葉切除對患者術后肺功能保留及減少術后并發癥起到重要作用[21]。因此術前通過評估肺結節的CT特征對考慮是腺癌患者的病理亞型進行預判，有利于更合理和個性化地制定手術方案和治療方案。
在肺結節的CT影像特征中，我們發現分葉征、毛刺征、胸膜凹陷或牽拉征、支氣管征、血管征主要見于IAC。有研究[22]報道，分葉征和毛刺征與結節的侵襲性相關。隨著浸潤程度的加深，腫瘤細胞呈浸潤周圍組織的方式生長并牽拉周圍的組織，出現毛刺征、分葉征、胸膜凹陷或牽拉征等表現[10]，同時血管/支氣管在其生長過程中管壁被腫瘤細胞侵犯，病變內部促纖維化反應，可導致支氣管走行扭曲、擴張[23]。本研究關于支氣管征出現的頻率與部分研究[23-25]結果大致相同，IAC組支氣管征出現頻率較AAH/AIS組和MIA組高[26]。多數研究[25]顯示血管改變是鑒別肺結節的良惡性及浸潤程度的有意義特征，浸潤程度越高，發生血管異常改變的幾率增加。有研究[23-24]認為肺腺癌病變隨病理分級的進展及非附壁型占比的增加，結節內肺血管、支氣管異常的比例均逐漸增加，提示新生血管生成與支氣管異常作為腫瘤生長的基本改變，與腫瘤細胞侵襲性密切相關。本研究尚未發現血管征、支氣管征在IAC亞型分類中差異有統計學意義，但腺泡/乳頭為主型血管異常改變的發生率高（62.2%），這可能是由于本組IAC病例中腺泡/乳頭為主型占比最多有關，尚不能得出組織學亞型分級越高的腺癌出現血管征的幾率越高的結論，還有待進一步研究。應用單一的CT形態特征對結節侵襲性的判斷效能較低[18]，因此通過測量肺窗最大徑、實性成分所占比例及平均CT值等特征進行綜合分析，在肺結節浸潤性預測方面有一定的應用價值[27-28]。
吳芳等[29]認為病變的CT值按照AAH、AIS、MIA、IAC的順序，總體呈現逐漸升高的趨勢。肺磨玻璃病變的基礎是肺泡內被部分液體填充，導致肺泡塌陷、毛細血管液體增多以及細胞或纖維化所致肺泡間隔增厚[29]，故從AAH到IAC，CT值會逐漸增加。并且有部分研究[30-32]認為平均CT值是肺腺癌浸潤程度的預測因素。而我們根據ROC曲線分析結果確定肺結節的平均CT值對于IAC的診斷價值最高。這與牛榮等[18]的研究結果基本一致。相關性分析結果顯示平均CT值與浸潤程度呈正相關，IAC組的平均CT值高于AAH/AIS和MIA組，且差異有統計學意義，平均CT值≥?507 Hu更傾向于診斷為IAC，AUC=0.903，敏感度和特異性分別為81.9%、90.5%。Zhou等[32]的一項研究結果顯示在純磨玻璃結節和部分實性磨玻璃結節中，CT值分別>?583.6 Hu和>?571.6 Hu更可能為IAC。CT臨界值產生差異的原因可能與我們納入的結節中存在完全實性結節相關。根據WHO新分類中病理亞型的分級對262例IAC進一步分組分析，結果提示平均CT值為鑒別病理學亞型分級3級（微乳頭/實體型）的重要因素。在IAC亞型中，微乳頭型及實體型腺癌平均CT值高于以附壁生長型、腺泡型、乳頭型為主腺癌的平均CT值，腺泡型腺癌的平均CT值高于附壁生長型腺癌，當病變為IAC，平均CT值>?106 Hu時組織學亞型更傾向于微乳頭/實性為主型腺癌。目前對于CT閾值預測腺癌主要組織學亞型的研究較少，但考慮到CT掃描參數對于肺結節CT值的影響，僅靠CT值進行判斷存在一定局限性，但平均CT值鑒別肺腺癌病理學亞型的價值仍值得進一步研究。由于平均CT值的測量缺乏統一標準化的測量方法，或者測量過程中血管、支氣管無法避開等因素會影響測量的準確性，因此也有部分學者[33-34]認為平均CT值對于腺癌浸潤程度的診斷效能較差，而僅結節的大小與浸潤程度相關。
有研究[24]結果顯示，肺窗最大徑是IAC的獨立預測因子，其預測IAC的臨界值為14.1 mm。本研究結果表明，肺窗最大徑可作為IAC與AAH/AIS、MIA鑒別診斷的重要依據，ROC曲線分析臨界值為14.5 mm，當肺窗最大徑≥14.5 mm時，提示結節更傾向于診斷為IAC。另一研究[23]結果顯示：肺窗最大徑在AAH/AIS組、MIA組和IAC組差異具有統計學意義［（8.75±3.64）mm vs.（9.38±3.13）mm vs.（15.13±6.33）mm］。而本研究按浸潤程度分組后，肺窗最大徑在AAH/AIS組、MIA組和IAC組差異有統計學意義，且與浸潤程度正相關。該研究納入結節的總數及結節在各組的分布數量與本研究接近，但本研究數據結果偏大的原因考慮為我們在納入結節時，對于實性成分的大小沒有限制，且病例中肺窗最大徑在20～30 mm之間的結節占比接近40%。
對目前接受比較廣泛的Fleischner學會指南[22]及近期國內的一些肺結節診療共識中，均提出可根據肺結節有無實性成分及實性成分的大小采取不同的管理及手術方式[12]。Fleischner學會指南[22]建議：對于實性成分＞6 mm的部分實性結節、實性成分＜6 mm但出現生長的部分實性結節，均可疑惡性，可行正電子發射計算機斷層顯像檢查、活檢或切除。對于≤2 cm的肺結節，國內專家診療共識[12]提出，實性成分≤25%的肺癌，推薦亞肺葉切除，實性成分＞25%的肺癌推薦行肺葉切除。日本的一系列關于不同實性成分比例選擇亞肺葉或肺葉切除術效果的前瞻性研究，目前已有部分結果，JCOG0804/WJOG4507L研究[7]指出對于≤2 cm且實性成分比例≤25%的外周型結節行肺楔形切除術后5年無復發率為99.7%，JCOGO0802/WJOG4607研究[8]目前公布的數據顯示，對于≤2 cm且25%＜實性成分比例≤100%的結節行肺段切除術是安全的，該中心的系列研究還有待長期隨訪結果。大量針對病灶的浸潤程度、磨玻璃/實性成分比例的研究發現，實性成分比例與病變的浸潤程度相關[35-37]，且實性成分的比例越大，侵襲性越強[36]。本研究結果與大多數研究結果基本一致，實性成分比例與浸潤程度呈正相關，并可作為IAC與AAH/AIS、MIA鑒別診斷的重要依據，當實性成分比例≥5.0%時，提示肺結節更傾向于診斷為IAC。產生這個結果可能原因是，我們的研究中病理為IAC的結節中純磨玻璃結節占比接近一半，理論上認為純磨玻璃成分應該對應附壁生長這一亞型，而本研究中262例IAC中占比最多的是腺泡/乳頭為主亞型。但有研究[38]結果顯示，非附壁為主的肺腺癌在影像學上也能夠表現為純磨玻璃結節。因此我們的結果中判斷IAC所需的實性成分比例偏低。進一步研究發現實性成分比例≥70.5%時病理學亞型更傾向于微乳頭/實性為主型腺癌。附壁為主型腺癌中磨玻璃成分占比最高，其次是腺泡/乳頭為主型腺癌。
本研究為回顧性研究，我們納入的是經手術或病理確診的單發肺結節，不能代表總體肺結節的情況，因此在病例選擇方面會導致一定的偏倚。對于CT特征的測量，不同的掃描機器及條件會對結果造成誤差。此外，沒有充分利用其它臨床資料。盡管有不足之處，我們的研究結果仍然可以反映臨床中遇到的實際情況，對肺結節的臨床評估及鑒別診斷起到重要作用。
綜上所述，肺結節CT特征評估對肺腺癌病理學亞型具有預測價值，對制定更優化的臨床手術及治療方案，使患者獲得更理想的治療效果和預后有很大幫助。
利益沖突：無。
作者貢獻：顧鑫蕾、劉展負責數據采集及初稿撰寫；張真榕、馮宏響負責內容指導；邵為朋、孫宏亮負責數據采集；劉德若負責論文設計及審校。
由于不斷升高的發病率和死亡率，肺癌目前居于全球癌癥死亡的首位[1]。研究[2]表明術后5年生存率在Ⅰ期肺癌患者中可達55%，而Ⅳ期僅為5.3%。因此肺癌的早期發現與診治對降低死亡率至關重要。多層螺旋計算機斷層掃描的使用及早期篩查的普及，為肺癌的早期發現提供了可能。肺腺癌作為肺癌的主要病理類型，其病理學亞型是患者無瘤生存率和總生存率的獨立預后因素[3-5]。原位腺癌（adenocarcinoma in situ，AIS）和微浸潤腺癌（minimally invasive adenocarcinoma，MIA）完整切除后5年無復發概率為100%[3]。而浸潤性腺癌（invasive adenocarcinoma cancer，IAC），根據2021世界衛生組織（World Health Organization，WHO）新分類的肺腺癌病理分型，附壁生長為主型復發風險低，腺泡/乳頭為主型復發風險中等，而微乳頭/實體型復發風險最高[6]。目前解剖型肺葉切除術仍為非小細胞肺癌的標準手術方式，亞肺葉切除仍在研究階段[7-8]。根據我國2021肺癌臨床診療指南[9]，目前對于病理為AIS或MIA的結節，可行意向性亞肺葉切除術，若術前影像學顯示純磨玻璃結節為主（＞50%）且術中冰凍以附壁型為主的IAC可選擇采樣1～3組縱隔淋巴結；病理亞型以實體型或微乳頭為主的ⅠB期肺腺癌患者也可考慮輔助化學治療（化療），ⅠB～Ⅱ期術后發現表皮生長因子受體敏感基因突變的患者，可行奧西替尼輔助靶向治療。因此病理學亞型對于制定肺腺癌的手術方式及后續治療非常關鍵，但術前穿刺和術中冰凍病理均受取材的影響，有低估肺腺癌亞型的風險[10]。另外，有研究[11]顯示術中病理和術后病理診斷的一致率約84.4%。由于快速病理與石蠟病理仍存在一定差異，基于病理診斷的手術切除方式會受到一定影響[12]。CT作為診斷肺腺癌的首要方法，在肺腺癌新分類后，基于肺結節的CT影像特征、病理亞型，找到有意義的CT征象，評估CT特征對于預測肺腺癌侵襲程度及病理學亞型的價值，可為手術決策及臨床個性化治療方案的制定提供幫助。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
回顧性分析2011—2018年中日友好醫院CT檢出的333例肺小結節患者的臨床資料，其中男108例、女225例，年齡16～82（59.57±10.16）歲。患者均接受肺部分切除術或肺葉切除術。入組標準：（1）患者性別、年齡不限，臨床資料完整，病理結果準確；（2）胸部CT示：肺結節最大徑≤3 cm、單發、無淋巴結及遠處轉移，即符合第八版TNM分期中ⅠA期肺癌標準（T1aN0M0和T1bN0M0、T1cN0M0）；（3）所有肺結節均經手術或病理證實為腺癌，且病理結果均包含2015年WHO肺腺癌分類的病理亞型；（4）CT檢查前未接受任何輔助抗腫瘤治療；（5）影像歸檔和通信系統（picture archiving and communication systems，PACS）內存有完整的術前胸部CT掃描圖像（包括連續薄層重建圖像）。排除標準：（1）雙肺多發肺結節或彌漫性肺磨玻璃影；（2）單發空洞型結節，主要表現為CT圖像上出現空腔直徑≥5 mm的結節影，空腔可位于結節內部或邊緣，表現為圓形、類圓形或形態不規則，可單個出現或呈多囊腔型。由于進行肺窗大小及成分比例分析時空腔存在會對結果造成影響，故此類結節予以排除；（3）CT影像學檢查有淋巴結轉移或遠處轉移證據；（4）患者術前無本院CT圖像；（5）CT檢查前行化療或者其它抗腫瘤治療；（6）術后病理為其它病理類型。
1.2 CT掃描方法及后處理
CT掃描儀包括為Toshiba Aquilion 16層、SIEMENS SOMA-TOM Sensation 64層或Philips Ⅰ CT 256層螺旋CT。所有患者均仰臥位，雙臂上舉，頭先進。于吸氣末屏氣進行掃描，掃描范圍包括肺尖至肺底。掃描參數：螺距0.75～1.00，層厚5 mm。增強CT掃描，應用高壓注射器經肘靜脈注射對比劑碘伏醇（350 mgI/mL，70～90 mL），注射后35 s行增強掃描，其余參數同前。采用標準算法、高分辨算法進行圖像重建，并行多平面重組。將圖像及數據傳至工作站行后處理。
1.3 評價內容及標準
由2位具有胸部影像診斷經驗的醫生對PACS內的CT圖像進行評估（隱藏被檢者的臨床資料）。意見不統一時，與另一名高年資醫生商討后作出判斷。評價內容包括：（1）位置（中心型、周圍型）；（2）肺窗最大徑：定義為在結節最大層面CT圖像上測量的最長徑線，在PACS系統采用手動光標法測量[13]；（3）平均CT值、肺窗最大截面積：通過工作站中Auto Contour軟件分別勾畫出結節在肺窗最大層面CT圖像上的邊界及最大層面CT圖像上不包含磨玻璃成分的邊界，盡可能避開結節周圍的血管和支氣管，保證結節邊界的準確性，之后由計算機自動給出肺窗最大層面CT圖像上結節的平均CT值、肺窗最大截面積及縱隔窗最大截面積[13]；（4）實性成分比例=縱隔窗最大截面積/肺窗最大截面積×100%（取值范圍0～100%）；（5）磨玻璃成分比例=（1?實性成分比例）×100%（取值范圍0～100%）[13]；（6）瘤肺界面：分葉、毛刺；（7）病變內部及周邊征象：空泡征、胸膜牽拉或凹陷征、支氣管征、血管集束征[14]。
1.4 手術病理分析
參照2015年WHO肺腺癌亞型分類及病理診斷依據，其中IAC按主要病理學亞型進行分型（包括附壁生長型、腺泡型、乳頭型、微乳頭型、實體型為主及IAC變異型）[15]，由高年資有胸部腫瘤病理診斷經驗的醫生對所有的病理切片進行復閱。
1.5 統計學分析
采用SPSS 20.0統計軟件進行分析。分類資料以頻數描述，采用Pearson χ2檢驗或Fisher確切概率法。服從正態分布的計量資料以均數±標準差（±s）描述，組間比較采用單因素方差分析；不服從正態分布的計量資料以中位數（上下四分位數）［M（P25，P75）］描述，組間比較采用Kruskal-Wallis H檢驗。篩選出差異有統計學意義的變量，再進行logistic回歸分析，根據分析結果，繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線并確定最佳臨界值。采用Spearman相關性分析檢驗與浸潤程度及病理學亞型級別相關的指標。P≤0.05為差異有統計學意義。
1.6 倫理審查
本研究經中日友好醫院臨床研究倫理委員會審批，批準號：2018-68-K48。
2 結果
2.1 患者一般資料
本研究入組333例患者，共檢出333個肺結節。根據結節病理類型，將患者分為3組，浸潤前組（AAH/AIS）18例，MIA組45例，IAC組270例。
AAH/AIS組、MIA組及IAC組發病年齡差異有統計學意義（P=0.013），其中主要是MIA組和IAC組間差異有統計學意義（P=0.027）。而組間性別（P=0.977）、吸煙史（P=0.881）及病灶位置（P=0.795）差異均無統計學意義；見表1。
表1
333例肺結節患者的基本臨床資料［例//M（P25，P75）］
2.2 肺結節的CT征象
肺結節的CT征象中，空泡征在三組間差異無統計學意義（P=0.468），分葉征、毛刺征、胸膜凹陷或牽拉征、支氣管征、血管征在三組之間差異均有統計學意義（P＜0.05）。肺結節的計量特征中肺窗最大徑、平均CT值、實性成分比例、磨玻璃成分比例、肺窗最大截面積在三組之間差異有統計學意義（P＜0.05），進一步兩兩比較發現，主要是AAH/AIS組和IAC組、MIA組和IAC組之間差異存在統計學意義（P＜0.05）；見表1。
2.3 CT征象與病理亞型的相關性分析
Logistic回歸分析結果顯示，年齡、分葉征、胸膜凹陷或牽拉征、平均CT值、肺窗最大徑、實性成分比例、磨玻璃成分比例為鑒別三組的重要因素；見表2。根據ROC曲線分析結果確定平均CT值對于IAC的預測價值最高，其次為肺窗最大徑、實性成分比例，其余預測價值較低；見圖1。平均CT值的曲線下面積（area under the curve，AUC）為0.903，最佳臨界值為?507 Hu，敏感度和特異性分別為81.9%、90.5%。肺窗最大徑的AUC為0.802，最佳臨界值為14.5 mm，敏感度和特異性分別為64.4%、84.1%。實性成分比例AUC為0.791，最佳臨界值為5.0%，敏感度和特異性分別為61.5%、95.2%；見表3。
表2
CT 征象與病理亞型相關性的logistic回歸分析結果
圖1
CT特征預測浸潤性腺癌的ROC曲線
表3
CT特征預測浸潤性腺癌的ROC曲線分析結果
Spearman相關分析結果顯示平均CT值、肺窗最大徑、實性成分比例與浸潤程度呈正相關（r值分別為0.547、0.411、0.421，P＜0.010），磨玻璃成分比例與浸潤程度呈負相關（r=?0.422，P＜0.001）。
2.4 浸潤性腺癌各亞型的CT征象分析
依據文獻報道的肺腺癌亞型預后差異，IAC組按其主要病理學亞型復發風險等級進行分組[6]，IAC組270例，包括IAC 262例（附壁生長型為主57例，腺泡型為主150例，乳頭型為主24例，微乳頭型為主7例，實體型為主24例）和IAC變異型8例。其中附壁生長為主型評為1級，腺泡或乳頭為主型評為2級，微乳頭或實體為主型評為3級[6]。262例IAC按復發風險等級分組后，l級57例（21.8%）、2級174例（66.4%）、3級31例（11.8%）。IAC變異型（包括黏液腺癌、腸型腺癌等）由于較少見，且具有較大的生物學和預后異質性，不參與分級；見表4。
表4
262例各浸潤性腺癌亞型患者基本臨床資料及CT特征［例//M（P25，P75）］
IAC病理學亞型1級、2級、3級病變組的CT特征中僅毛刺征在三組之間差異有統計學意義（P=0.035）；肺窗最大徑、平均CT值、磨玻璃成分比例、實性成分比例三組之間差異有統計學意義，三組間兩兩比較，平均CT值在任意兩組間差異有統計學意義（P<0.05）。Logistic回歸分析顯示，平均CT值、實性成分比例、磨玻璃成分比例為鑒別病理學亞型分級3級（微乳頭/實體型）的重要因素。ROC曲線分析確定平均CT值AUC為0.796，最佳臨界值為?106 Hu，敏感度和特異性分別為93.5%、70.1%；實性成分比例AUC為0.836，最佳臨界值為70.5%，敏感度和特異性分別為80.6%、77.9%；見表5、圖2。
表5
CT特征預測浸潤性腺癌組織學亞型3級（微乳頭/實體型）的ROC曲線分析結果
圖2
CT特征預測浸潤性腺癌組織學亞型3級（微乳頭/實體型）的ROC曲線
3 討論
根據WHO國際癌癥研究機構最新發布的2020年全球癌癥負擔數據，肺癌為人類癌癥死亡的首要原因[1]。國家癌癥中心發布的中國惡性腫瘤流行情況報告顯示，我國肺癌的發病率（57.26/10萬）和死亡率（45.87/10萬）居所有國內惡性腫瘤之首，患者總體５年生存率僅為19.7%[16]。如果早期對其做出及時診斷并采取準確的治療策略，那么患者的生存狀況能得到明顯改善。對于手術方式的選擇，有指南[17]推薦：肺葉切除+縱隔淋巴結清掃/采樣術仍是肺癌手術的金標準；如果行亞肺葉切除需至少滿足以下一條標準：病理為AIS；磨玻璃成分所占比例>50%；腫瘤倍增時間≥400 d。而國內診療共識或臨床試驗也建議將影像學表現及病理亞型作為選擇手術策略的依據[12,18]。雖然亞肺葉切除的遠期效果還存在爭議，但目前與亞肺葉切除相關的部分研究[19-20]認為，對于AIS、MIA患者，甚至部分附壁亞型為主的IAC患者，亞肺葉切除與肺葉切除短期生存率無明顯差異，且亞肺葉切除對患者術后肺功能保留及減少術后并發癥起到重要作用[21]。因此術前通過評估肺結節的CT特征對考慮是腺癌患者的病理亞型進行預判，有利于更合理和個性化地制定手術方案和治療方案。
在肺結節的CT影像特征中，我們發現分葉征、毛刺征、胸膜凹陷或牽拉征、支氣管征、血管征主要見于IAC。有研究[22]報道，分葉征和毛刺征與結節的侵襲性相關。隨著浸潤程度的加深，腫瘤細胞呈浸潤周圍組織的方式生長并牽拉周圍的組織，出現毛刺征、分葉征、胸膜凹陷或牽拉征等表現[10]，同時血管/支氣管在其生長過程中管壁被腫瘤細胞侵犯，病變內部促纖維化反應，可導致支氣管走行扭曲、擴張[23]。本研究關于支氣管征出現的頻率與部分研究[23-25]結果大致相同，IAC組支氣管征出現頻率較AAH/AIS組和MIA組高[26]。多數研究[25]顯示血管改變是鑒別肺結節的良惡性及浸潤程度的有意義特征，浸潤程度越高，發生血管異常改變的幾率增加。有研究[23-24]認為肺腺癌病變隨病理分級的進展及非附壁型占比的增加，結節內肺血管、支氣管異常的比例均逐漸增加，提示新生血管生成與支氣管異常作為腫瘤生長的基本改變，與腫瘤細胞侵襲性密切相關。本研究尚未發現血管征、支氣管征在IAC亞型分類中差異有統計學意義，但腺泡/乳頭為主型血管異常改變的發生率高（62.2%），這可能是由于本組IAC病例中腺泡/乳頭為主型占比最多有關，尚不能得出組織學亞型分級越高的腺癌出現血管征的幾率越高的結論，還有待進一步研究。應用單一的CT形態特征對結節侵襲性的判斷效能較低[18]，因此通過測量肺窗最大徑、實性成分所占比例及平均CT值等特征進行綜合分析，在肺結節浸潤性預測方面有一定的應用價值[27-28]。
吳芳等[29]認為病變的CT值按照AAH、AIS、MIA、IAC的順序，總體呈現逐漸升高的趨勢。肺磨玻璃病變的基礎是肺泡內被部分液體填充，導致肺泡塌陷、毛細血管液體增多以及細胞或纖維化所致肺泡間隔增厚[29]，故從AAH到IAC，CT值會逐漸增加。并且有部分研究[30-32]認為平均CT值是肺腺癌浸潤程度的預測因素。而我們根據ROC曲線分析結果確定肺結節的平均CT值對于IAC的診斷價值最高。這與牛榮等[18]的研究結果基本一致。相關性分析結果顯示平均CT值與浸潤程度呈正相關，IAC組的平均CT值高于AAH/AIS和MIA組，且差異有統計學意義，平均CT值≥?507 Hu更傾向于診斷為IAC，AUC=0.903，敏感度和特異性分別為81.9%、90.5%。Zhou等[32]的一項研究結果顯示在純磨玻璃結節和部分實性磨玻璃結節中，CT值分別>?583.6 Hu和>?571.6 Hu更可能為IAC。CT臨界值產生差異的原因可能與我們納入的結節中存在完全實性結節相關。根據WHO新分類中病理亞型的分級對262例IAC進一步分組分析，結果提示平均CT值為鑒別病理學亞型分級3級（微乳頭/實體型）的重要因素。在IAC亞型中，微乳頭型及實體型腺癌平均CT值高于以附壁生長型、腺泡型、乳頭型為主腺癌的平均CT值，腺泡型腺癌的平均CT值高于附壁生長型腺癌，當病變為IAC，平均CT值>?106 Hu時組織學亞型更傾向于微乳頭/實性為主型腺癌。目前對于CT閾值預測腺癌主要組織學亞型的研究較少，但考慮到CT掃描參數對于肺結節CT值的影響，僅靠CT值進行判斷存在一定局限性，但平均CT值鑒別肺腺癌病理學亞型的價值仍值得進一步研究。由于平均CT值的測量缺乏統一標準化的測量方法，或者測量過程中血管、支氣管無法避開等因素會影響測量的準確性，因此也有部分學者[33-34]認為平均CT值對于腺癌浸潤程度的診斷效能較差，而僅結節的大小與浸潤程度相關。
有研究[24]結果顯示，肺窗最大徑是IAC的獨立預測因子，其預測IAC的臨界值為14.1 mm。本研究結果表明，肺窗最大徑可作為IAC與AAH/AIS、MIA鑒別診斷的重要依據，ROC曲線分析臨界值為14.5 mm，當肺窗最大徑≥14.5 mm時，提示結節更傾向于診斷為IAC。另一研究[23]結果顯示：肺窗最大徑在AAH/AIS組、MIA組和IAC組差異具有統計學意義［（8.75±3.64）mm vs.（9.38±3.13）mm vs.（15.13±6.33）mm］。而本研究按浸潤程度分組后，肺窗最大徑在AAH/AIS組、MIA組和IAC組差異有統計學意義，且與浸潤程度正相關。該研究納入結節的總數及結節在各組的分布數量與本研究接近，但本研究數據結果偏大的原因考慮為我們在納入結節時，對于實性成分的大小沒有限制，且病例中肺窗最大徑在20～30 mm之間的結節占比接近40%。
對目前接受比較廣泛的Fleischner學會指南[22]及近期國內的一些肺結節診療共識中，均提出可根據肺結節有無實性成分及實性成分的大小采取不同的管理及手術方式[12]。Fleischner學會指南[22]建議：對于實性成分＞6 mm的部分實性結節、實性成分＜6 mm但出現生長的部分實性結節，均可疑惡性，可行正電子發射計算機斷層顯像檢查、活檢或切除。對于≤2 cm的肺結節，國內專家診療共識[12]提出，實性成分≤25%的肺癌，推薦亞肺葉切除，實性成分＞25%的肺癌推薦行肺葉切除。日本的一系列關于不同實性成分比例選擇亞肺葉或肺葉切除術效果的前瞻性研究，目前已有部分結果，JCOG0804/WJOG4507L研究[7]指出對于≤2 cm且實性成分比例≤25%的外周型結節行肺楔形切除術后5年無復發率為99.7%，JCOGO0802/WJOG4607研究[8]目前公布的數據顯示，對于≤2 cm且25%＜實性成分比例≤100%的結節行肺段切除術是安全的，該中心的系列研究還有待長期隨訪結果。大量針對病灶的浸潤程度、磨玻璃/實性成分比例的研究發現，實性成分比例與病變的浸潤程度相關[35-37]，且實性成分的比例越大，侵襲性越強[36]。本研究結果與大多數研究結果基本一致，實性成分比例與浸潤程度呈正相關，并可作為IAC與AAH/AIS、MIA鑒別診斷的重要依據，當實性成分比例≥5.0%時，提示肺結節更傾向于診斷為IAC。產生這個結果可能原因是，我們的研究中病理為IAC的結節中純磨玻璃結節占比接近一半，理論上認為純磨玻璃成分應該對應附壁生長這一亞型，而本研究中262例IAC中占比最多的是腺泡/乳頭為主亞型。但有研究[38]結果顯示，非附壁為主的肺腺癌在影像學上也能夠表現為純磨玻璃結節。因此我們的結果中判斷IAC所需的實性成分比例偏低。進一步研究發現實性成分比例≥70.5%時病理學亞型更傾向于微乳頭/實性為主型腺癌。附壁為主型腺癌中磨玻璃成分占比最高，其次是腺泡/乳頭為主型腺癌。
本研究為回顧性研究，我們納入的是經手術或病理確診的單發肺結節，不能代表總體肺結節的情況，因此在病例選擇方面會導致一定的偏倚。對于CT特征的測量，不同的掃描機器及條件會對結果造成誤差。此外，沒有充分利用其它臨床資料。盡管有不足之處，我們的研究結果仍然可以反映臨床中遇到的實際情況，對肺結節的臨床評估及鑒別診斷起到重要作用。
綜上所述，肺結節CT特征評估對肺腺癌病理學亞型具有預測價值，對制定更優化的臨床手術及治療方案，使患者獲得更理想的治療效果和預后有很大幫助。
利益沖突：無。
作者貢獻：顧鑫蕾、劉展負責數據采集及初稿撰寫；張真榕、馮宏響負責內容指導；邵為朋、孫宏亮負責數據采集；劉德若負責論文設計及審校。
