《心力衰竭的通用定義和分類》共識提出了心力衰竭的通用定義、分類和分期標準。心力衰竭患病率仍在持續上升，射血分數保留的心力衰竭（HFpEF）表型變得越來越普遍。神經-內分泌拮抗劑治療射血分數降低的心力衰竭（HFrEF）患者療效顯著，但目前尚無有效的藥物可改善 HFpEF 患者的臨床預后。HFpEF 的病理生理機制涉及代謝-炎癥機制紊亂、心外膜脂肪組織堆積、冠狀動脈微血管功能障礙，需要進一步的研究證實針對這些機制的探索性治療是否對 HFpEF 患者獲益。另外，HFrEF 患者經治療射血分數改善和心功能恢復后也不能中斷心力衰竭藥物治療。
引用本文： 肖小菊, 黎勵文. 《心力衰竭的通用定義和分類》解讀. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2021, 28(10): 1140-1144. doi: 10.7507/1007-4848.202106044 復制
目前可用的心力衰竭（心衰）定義模糊且缺乏標準化，但統一定義對臨床醫生、研究人員都至關重要。隨著心衰患病率上升、疾病負擔增加，指南為導向的優化管理和治療（GDMT）仍存在不足。2021 年 3 月發布了由美國心衰學會（HFSA）、歐洲心臟病學會心衰協會（HFA）和日本心衰學會（JHFS）共同撰寫的《心力衰竭的通用定義和分類》[1]共識聲明，該共識提出了心衰通用定義、新分類和分期標準，并得到中國、加拿大、澳大利亞、新西蘭多個心衰學會認可。
1 心衰新通用定義
心衰是一種臨床綜合征，其癥狀和/或體征由心臟結構和/或功能異常引起，并由利鈉肽［B型利鈉肽（BNP）/N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）］水平升高和/或肺、體循環充血的客觀證據所證實。
（1）心臟結構和/或功能異常包括：左心室射血分數（LVEF）<50%、異常的心腔擴大、舒張早期二尖瓣血流速度/舒張早期二尖瓣環運動速度（E/E’）>15、中/重度心室肥厚，或中/重度瓣膜狹窄或反流。
（2）心衰須得到至少以下一項客觀證據所證實：① BNP/NT-proBNP 升高；② 影像學（胸部 X 線片或超聲心動圖提示充盈壓升高）、靜態或激發狀態時的血流動力學測量（右心導管、肺動脈導管）所獲得的肺部或全身性充血的客觀證據。
此心衰通用定義簡單但概念全面，細分和涵蓋各個階段，具有全球普遍適用性，并具有預測和治療有效性以及可接受的敏感性和特異性。
2 B型利鈉肽/N末端B型利鈉肽原在心衰中的診斷
BNP/NT-proBNP 在心衰時多升高，是診斷心衰不可或缺的組成部分，特別是在診斷不確定時[2-5]。現今各大心衰指南中，BNP/NT-proBNP 作為生物標志物，在診斷或排除心衰中獲得了最高水平的推薦[2-3]。但是，大多數心衰定義中并不包含此生物學標志物。此外，某些非心衰的臨床情況，如高齡、慢性腎臟病、心房顫動會導致 BNP/NT-proBNP 水平升高。因此，共識強調個性化解釋生物標志物水平的重要性，同時需要考慮到臨床情況的復雜性。
表 1 中提出的臨界值具有較高的敏感性和較低的特異性，在老年患者、心房顫動或慢性腎臟病患者中更為明顯，這類患者診斷心衰，通常推薦使用較高的臨界值[6]。<50 歲患者，NT-proBNP 臨界值為 450 pg/mL；50～75 歲患者，900 pg/mL；>75 歲患者，1 800 pg/mL。心房顫動患者，BNP/NT-proBNP 臨界值提高 20%～30%[6]。
表1
支持心衰定義的 BNP/NT-proBNP 臨界值
3 修訂心衰分期
早年美國心臟病學會（ACC）/美國心臟協會（AHA）[2, 4-5]對心衰分期，已被全球其它心衰指南普遍采用。目前美國心臟病學會基金會（ACCF）/AHA[4]對心衰分期包括兩個癥狀前階段，A 期和 B 期。雖然在該共識中將心衰的定義限制為有癥狀的臨床狀態，但該共識建議的修訂分期仍然包括了癥狀前階段。為了不丟失 A/B/C/D 分期提供的信息，并加強對無癥狀階段的理解，共識修訂了心衰分期。
（1）心衰風險期（A 期）：患者存在罹患心衰的風險，但目前或既往沒有心衰癥狀或體征，也沒有心臟結構改變或心臟病生物標志物升高。高血壓、動脈粥樣硬化性心血管疾病、糖尿病、肥胖癥、已知的心臟毒素暴露、心肌病的陽性家族史或遺傳性心肌病都屬于這一類。
（2）心衰前期（B 期）：患者目前或既往沒有心衰癥狀或體征，但存在心臟結構性改變或心功能異常或 BNP/NT-proBNP 水平升高的證據之一：① 心臟結構改變：左心室肥大、心腔擴大、心室壁運動異常、心肌組織異常（T2 加權心臟磁共振成像或晚期釓增強成像顯示的心肌水腫、瘢痕/纖維化異常的證據），心臟瓣膜病；② 心臟功能異常：存在左心室或右心室收縮功能降低、充盈壓升高的證據（侵入或非侵入性檢查）、舒張功能異常；③ BNP/NT-proBNP 水平升高或心肌肌鈣蛋白水平升高（正常參考人群中>99%），尤其是在暴露于心臟毒素的情況下。
（3）心衰期（C 期）：患者目前或既往出現由心臟結構和/或功能異常引起的心衰癥狀和/或體征。
（4）心衰晚期（D 期）：靜息時出現嚴重的心衰的癥狀和/或體征，盡管接受了 GDMT 仍反復住院，對 GDMT 難治或不耐受，需要考慮移植、機械循環支持或姑息治療等高級治療。
4 修訂心衰分類
根據超聲心動圖測定 LVEF，將心衰分為：（1）射血分數降低的心衰（HFrEF）：LVEF≤40%；（2）射血分數輕度降低的心衰（HFmrEF）：LVEF 41%～49%；（3）射血分數保留的心衰（HFpEF）：LVEF≥50%；（4）新提出分型：射血分數改善的心衰（HFimpEF）：基線 LVEF≤40%，經過抗心衰治療后，第二次測量時 LVEF 比基線增加≥10% 且 LVEF>40%[7]。
GDMT 可改善 HFrEF 患者的 LVEF 和逆轉重構[7]。《中國心力衰竭診斷和治療指南 2018》[8]、《2019 ACC 專家共識：HFrEF 診療路徑更新》[9]對 HFrEF 診治提出按需使用利尿劑，若無禁忌證，盡早啟用血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）/血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）、β 受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑，根據腎小球濾過率（eGFR），選擇鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2（SGLT-2）抑制劑等藥物治療，若藥物治療效果欠佳，需要考慮左心室輔助裝置、心臟移植或姑息治療。
5 射血分數保留的心衰的病因、病理生理機制及治療策略探索
流行病學調查及隨機對照試驗（RCT）提示，HFpEF 占所有心衰患者的 50% 左右。HFpEF 的定義經歷了從最初的收縮功能正常的心衰、舒張性心衰到現在的 HFpEF 的演變。神經激素過度激活存在于心衰所有表型，由于心衰病理生理機制的不同，《舒張性心力衰竭診斷和治療專家共識》[10]推薦重新回歸收縮性心衰和舒張性心衰的分類，兩種類型心衰的病理生理既有共性，又有差異，可以共存于同一患者中。收縮性心衰應用神經激素拮抗劑治療顯著獲益，但舒張性心衰的有效治療目前尚未明確，因此了解舒張性心衰的病因、病理生理機制和探索可能的治療策略很有必要。
5.1 HFpEF 表型的最新病因學分類
PARAGON-HF 研究[11]結果提示，目前仍然沒有令人信服的證據證實有有效的治療策略可以降低 HFpEF 患者的發病率和死亡率。因此認為心衰是一種異質性疾病或綜合征，特別是對于 HFpEF，于是有學者[12]提出應對 HFpEF 患者根據病因學進行表型分類，以便更好地對 HFpEF 亞組進行靶向治療。Shah 等[13]曾提出了一種以病因和危險因素為導向的 HFpEF 臨床表型分類，但其固有的復雜性阻礙了其在臨床上的廣泛應用。
葛均波[14]提出了一種新的 HFpEF 表型分類，該分類簡單、實用、全面。根據病因學，將 HFpEF 分為 5 型。
（1）HFpEF-1（血管相關 HFpEF）：包括與高血壓病、冠心病、冠狀動脈微血管功能障礙相關 HFpEF。
（2）HFpEF-2（心肌病相關 HFpEF）：這些患者可能有肥厚型心肌病、浸潤性心肌病（如心臟淀粉樣變性）和 Fabry 心肌病等。
（3）HFpEF-3（右心和肺動脈疾病相關 HFpEF）：常指肺動脈高壓伴或不伴右心功能障礙。
（4）HFpEF-4（瓣膜和心律失常相關 HFpEF）：瓣膜疾病和以心房顫動為主的心律失常疾病導致的 HFpEF。
（5）HFpEF-5（心臟外疾病相關 HFpEF），包括：① 代謝性疾病如糖尿病、肥胖、代謝綜合征；② 高輸出量相關疾病如貧血、肝病、甲亢和動靜脈瘺；③ 其它疾病如慢性腎臟病、腫瘤放射治療等。
5.2 HFpEF 病理生理機制
5.2.1 心外膜脂肪途徑
心外膜脂肪組織（EAT）具有不同于其它內臟脂肪儲存庫的特性。心外膜沒有明顯的邊界，與其壁下的心肌共享一個暢通無阻的微循環，在健康的狀況下，產生滋養心臟的細胞因子。在慢性炎癥性疾病（尤其是導致 HFpEF 的疾病）的狀況下，心外膜成為脂肪生成紊亂的場所，分泌促炎脂肪因子，導致心房和心室纖維化[15]。因此，具有 HFpEF 風險的患者，促進心外膜脂肪細胞聚積或炎癥的藥物可以導致心衰，而改善 EAT 促炎特性的治療可以降低心衰風險。EAT 是系統性炎癥和代謝性疾病不良反應在心臟的換能器，是干預治療的重要靶點。
研究[16]發現腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）和利鈉肽系統（NPs）與脂肪組織炎癥有關，采用內臟脂肪組織生長的細胞培養模型顯示，在生理學濃度下，血管緊張素Ⅱ刺激人體內臟脂肪細胞的生長，心房利鈉肽（ANP）則抑制人體內臟脂肪細胞的生長。因此抑制 RAAS 和增強 NPs 可以減少 EAT 堆積和炎癥。
5.2.2 冠狀動脈微血管功能障礙（CMD）
CMD 在多達 75% 的 HFpEF 患者中可見[17]。CMD 患者長期隨訪期間發生 HFpEF 的風險增加[18]，因此，進一步認為微血管功能障礙是 HFpEF 重要的發病機制。有學者[19]提出假設，HFpEF 常見的共存疾病（如高血壓、超重/肥胖、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病）造成的全身性炎癥狀態導致了冠狀動脈微血管內皮功能不全，繼而導致了 HFpEF。一氧化氮-環鳥苷酸（NO-cGMP-PKG）通路在心血管中的生理作用眾所周知，包括促進心肌平滑肌舒張，作用于心肌細胞，抑制心臟重構[20]。促炎狀態可引起冠狀動脈微血管內皮細胞產生活性氧，活性氧可降低內皮一氧化氮（NO）生物利用度和相鄰心肌細胞產生的環磷酸鳥苷（cGMP），進而降低心肌細胞內蛋白激酶 G（PKG）的活性。PKG 活性下降會導致心肌細胞肥厚，引起細胞骨架蛋白肌聯蛋白的低磷酸化，繼而引起心肌細胞僵硬，心室重構增加。
也有研究[21]表明 HFpEF 患者心肌中的 cGMP、PKG 水平低于 HFrEF患者。在 NO-cGMP-PKG 通路中，NPs 通過利鈉肽受體（NPR）增加 cGMP 發揮生理作用，因此ARNI 可能通過作用于心外膜脂肪和 NO-cGMP-PKG 雙途徑作為治療 HFpEF 的策略。
6 射血分數恢復的心衰患者可以停止使用任何一種或所有心衰藥物嗎？
GDMT 顯著改善 HFrEF 患者臨床癥狀和降低死亡率，但對于 LVEF 改善和心功能恢復的患者是否可以停止藥物治療，目前還沒有達成共識。
TRED-HF[22]是一項開放、前瞻性、隨機試驗，旨在研究心衰癥狀和心功能恢復的擴張型心肌病患者分階段停用心衰藥物治療的安全性。納入既往診斷擴張型心肌病且 LVEF≤40%，現在無心衰癥狀，LVEF 從<40% 提高至 40%～50% 或更高，左心室舒張末期容積（LVEDV）正常，NT-proBNP<250 ng/L 的患者。共入組 51 例患者，1∶1 隨機分配至停止治療組（n=25）或繼續治療組（n=26）。6 個月后，繼續治療組患者用相同的方法停止治療。主要終點為擴張型心肌病在 6 個月內復發，定義為 LVEF 降低>10% 且<50%，LVEDV 增加>10% 且高于正常范圍，NT-proBNP 水平升高兩倍至 400 ng/L 以上，或有心衰的臨床證據。在最初的 6 個月內，停止治療組 11 例（44%）患者達到了復發的主要終點，而繼續治療組沒有患者出現復發（Kaplan-Meier 估計的事件發生率為 45.7%，95%CI 28.5～67.2，P=0.000 1）。6 個月后，繼續治療組的 26 例患者中有 25 例（96%）停藥。在接下來的 6 個月內，9 例患者達到了復發的主要終點（Kaplan-Meier 估計的事件發生率為 36.0%，95%CI 20.6～57.8）。兩組患者均無死亡報告。總之，在這項先導試驗中，40% 的擴張型心肌病患者停用心衰藥物治療會導致復發。這一研究表明，對于許多患者來說，治療后心功能的改善并不反映完全和持續的恢復，而是反映了病情的緩解，后續還需要維持一些藥物治療。
因此，《美國心臟病學會雜志》（JACC）在《射血分數恢復的心衰》共識[7]中建議：（1）應當無限期地繼續對 LVEF 恢復的心衰患者給予指南指導的藥物和器械治療，直到更好地了解 LVEF 恢復的心衰的生物學和臨床流行病學為止；（2）鼓勵 LVEF 恢復的患者停用利尿劑，能耐受不使用利尿劑提示心衰復發的風險較低。若患者仍需要使用利尿劑，則應考慮進一步滴定 GDMT（至目標劑量）；（3）應考慮用 ARNI 代替 ACEI；（4）如果在特定患者中是否繼續使用 GDMT 存在不確定性，則應繼續服用藥物，因為臨床觀察表明，在經歷心衰復發和 LVEF 再次下降的患者中，復發性心肌細胞損傷的可能性更高，并且再次恢復 LVEF 的能力下降。
總之，心衰通用定義細化了心衰分型，針對不同分型，采用循證研究證實的治療方案，方能得到更佳的治療效果；同時，無論何種類型心衰，均不能中斷藥物治療方案。
利益沖突：無。
作者貢獻：肖小菊負責本文的撰寫和修改；黎勵文對文章的相關內容進行指導和修改。
目前可用的心力衰竭（心衰）定義模糊且缺乏標準化，但統一定義對臨床醫生、研究人員都至關重要。隨著心衰患病率上升、疾病負擔增加，指南為導向的優化管理和治療（GDMT）仍存在不足。2021 年 3 月發布了由美國心衰學會（HFSA）、歐洲心臟病學會心衰協會（HFA）和日本心衰學會（JHFS）共同撰寫的《心力衰竭的通用定義和分類》[1]共識聲明，該共識提出了心衰通用定義、新分類和分期標準，并得到中國、加拿大、澳大利亞、新西蘭多個心衰學會認可。
1 心衰新通用定義
心衰是一種臨床綜合征，其癥狀和/或體征由心臟結構和/或功能異常引起，并由利鈉肽［B型利鈉肽（BNP）/N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）］水平升高和/或肺、體循環充血的客觀證據所證實。
（1）心臟結構和/或功能異常包括：左心室射血分數（LVEF）<50%、異常的心腔擴大、舒張早期二尖瓣血流速度/舒張早期二尖瓣環運動速度（E/E’）>15、中/重度心室肥厚，或中/重度瓣膜狹窄或反流。
（2）心衰須得到至少以下一項客觀證據所證實：① BNP/NT-proBNP 升高；② 影像學（胸部 X 線片或超聲心動圖提示充盈壓升高）、靜態或激發狀態時的血流動力學測量（右心導管、肺動脈導管）所獲得的肺部或全身性充血的客觀證據。
此心衰通用定義簡單但概念全面，細分和涵蓋各個階段，具有全球普遍適用性，并具有預測和治療有效性以及可接受的敏感性和特異性。
2 B型利鈉肽/N末端B型利鈉肽原在心衰中的診斷
BNP/NT-proBNP 在心衰時多升高，是診斷心衰不可或缺的組成部分，特別是在診斷不確定時[2-5]。現今各大心衰指南中，BNP/NT-proBNP 作為生物標志物，在診斷或排除心衰中獲得了最高水平的推薦[2-3]。但是，大多數心衰定義中并不包含此生物學標志物。此外，某些非心衰的臨床情況，如高齡、慢性腎臟病、心房顫動會導致 BNP/NT-proBNP 水平升高。因此，共識強調個性化解釋生物標志物水平的重要性，同時需要考慮到臨床情況的復雜性。
表 1 中提出的臨界值具有較高的敏感性和較低的特異性，在老年患者、心房顫動或慢性腎臟病患者中更為明顯，這類患者診斷心衰，通常推薦使用較高的臨界值[6]。<50 歲患者，NT-proBNP 臨界值為 450 pg/mL；50～75 歲患者，900 pg/mL；>75 歲患者，1 800 pg/mL。心房顫動患者，BNP/NT-proBNP 臨界值提高 20%～30%[6]。
表1
支持心衰定義的 BNP/NT-proBNP 臨界值
3 修訂心衰分期
早年美國心臟病學會（ACC）/美國心臟協會（AHA）[2, 4-5]對心衰分期，已被全球其它心衰指南普遍采用。目前美國心臟病學會基金會（ACCF）/AHA[4]對心衰分期包括兩個癥狀前階段，A 期和 B 期。雖然在該共識中將心衰的定義限制為有癥狀的臨床狀態，但該共識建議的修訂分期仍然包括了癥狀前階段。為了不丟失 A/B/C/D 分期提供的信息，并加強對無癥狀階段的理解，共識修訂了心衰分期。
（1）心衰風險期（A 期）：患者存在罹患心衰的風險，但目前或既往沒有心衰癥狀或體征，也沒有心臟結構改變或心臟病生物標志物升高。高血壓、動脈粥樣硬化性心血管疾病、糖尿病、肥胖癥、已知的心臟毒素暴露、心肌病的陽性家族史或遺傳性心肌病都屬于這一類。
（2）心衰前期（B 期）：患者目前或既往沒有心衰癥狀或體征，但存在心臟結構性改變或心功能異常或 BNP/NT-proBNP 水平升高的證據之一：① 心臟結構改變：左心室肥大、心腔擴大、心室壁運動異常、心肌組織異常（T2 加權心臟磁共振成像或晚期釓增強成像顯示的心肌水腫、瘢痕/纖維化異常的證據），心臟瓣膜病；② 心臟功能異常：存在左心室或右心室收縮功能降低、充盈壓升高的證據（侵入或非侵入性檢查）、舒張功能異常；③ BNP/NT-proBNP 水平升高或心肌肌鈣蛋白水平升高（正常參考人群中>99%），尤其是在暴露于心臟毒素的情況下。
（3）心衰期（C 期）：患者目前或既往出現由心臟結構和/或功能異常引起的心衰癥狀和/或體征。
（4）心衰晚期（D 期）：靜息時出現嚴重的心衰的癥狀和/或體征，盡管接受了 GDMT 仍反復住院，對 GDMT 難治或不耐受，需要考慮移植、機械循環支持或姑息治療等高級治療。
4 修訂心衰分類
根據超聲心動圖測定 LVEF，將心衰分為：（1）射血分數降低的心衰（HFrEF）：LVEF≤40%；（2）射血分數輕度降低的心衰（HFmrEF）：LVEF 41%～49%；（3）射血分數保留的心衰（HFpEF）：LVEF≥50%；（4）新提出分型：射血分數改善的心衰（HFimpEF）：基線 LVEF≤40%，經過抗心衰治療后，第二次測量時 LVEF 比基線增加≥10% 且 LVEF>40%[7]。
GDMT 可改善 HFrEF 患者的 LVEF 和逆轉重構[7]。《中國心力衰竭診斷和治療指南 2018》[8]、《2019 ACC 專家共識：HFrEF 診療路徑更新》[9]對 HFrEF 診治提出按需使用利尿劑，若無禁忌證，盡早啟用血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）/血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）、β 受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑，根據腎小球濾過率（eGFR），選擇鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2（SGLT-2）抑制劑等藥物治療，若藥物治療效果欠佳，需要考慮左心室輔助裝置、心臟移植或姑息治療。
5 射血分數保留的心衰的病因、病理生理機制及治療策略探索
流行病學調查及隨機對照試驗（RCT）提示，HFpEF 占所有心衰患者的 50% 左右。HFpEF 的定義經歷了從最初的收縮功能正常的心衰、舒張性心衰到現在的 HFpEF 的演變。神經激素過度激活存在于心衰所有表型，由于心衰病理生理機制的不同，《舒張性心力衰竭診斷和治療專家共識》[10]推薦重新回歸收縮性心衰和舒張性心衰的分類，兩種類型心衰的病理生理既有共性，又有差異，可以共存于同一患者中。收縮性心衰應用神經激素拮抗劑治療顯著獲益，但舒張性心衰的有效治療目前尚未明確，因此了解舒張性心衰的病因、病理生理機制和探索可能的治療策略很有必要。
5.1 HFpEF 表型的最新病因學分類
PARAGON-HF 研究[11]結果提示，目前仍然沒有令人信服的證據證實有有效的治療策略可以降低 HFpEF 患者的發病率和死亡率。因此認為心衰是一種異質性疾病或綜合征，特別是對于 HFpEF，于是有學者[12]提出應對 HFpEF 患者根據病因學進行表型分類，以便更好地對 HFpEF 亞組進行靶向治療。Shah 等[13]曾提出了一種以病因和危險因素為導向的 HFpEF 臨床表型分類，但其固有的復雜性阻礙了其在臨床上的廣泛應用。
葛均波[14]提出了一種新的 HFpEF 表型分類，該分類簡單、實用、全面。根據病因學，將 HFpEF 分為 5 型。
（1）HFpEF-1（血管相關 HFpEF）：包括與高血壓病、冠心病、冠狀動脈微血管功能障礙相關 HFpEF。
（2）HFpEF-2（心肌病相關 HFpEF）：這些患者可能有肥厚型心肌病、浸潤性心肌病（如心臟淀粉樣變性）和 Fabry 心肌病等。
（3）HFpEF-3（右心和肺動脈疾病相關 HFpEF）：常指肺動脈高壓伴或不伴右心功能障礙。
（4）HFpEF-4（瓣膜和心律失常相關 HFpEF）：瓣膜疾病和以心房顫動為主的心律失常疾病導致的 HFpEF。
（5）HFpEF-5（心臟外疾病相關 HFpEF），包括：① 代謝性疾病如糖尿病、肥胖、代謝綜合征；② 高輸出量相關疾病如貧血、肝病、甲亢和動靜脈瘺；③ 其它疾病如慢性腎臟病、腫瘤放射治療等。
5.2 HFpEF 病理生理機制
5.2.1 心外膜脂肪途徑
心外膜脂肪組織（EAT）具有不同于其它內臟脂肪儲存庫的特性。心外膜沒有明顯的邊界，與其壁下的心肌共享一個暢通無阻的微循環，在健康的狀況下，產生滋養心臟的細胞因子。在慢性炎癥性疾病（尤其是導致 HFpEF 的疾病）的狀況下，心外膜成為脂肪生成紊亂的場所，分泌促炎脂肪因子，導致心房和心室纖維化[15]。因此，具有 HFpEF 風險的患者，促進心外膜脂肪細胞聚積或炎癥的藥物可以導致心衰，而改善 EAT 促炎特性的治療可以降低心衰風險。EAT 是系統性炎癥和代謝性疾病不良反應在心臟的換能器，是干預治療的重要靶點。
研究[16]發現腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）和利鈉肽系統（NPs）與脂肪組織炎癥有關，采用內臟脂肪組織生長的細胞培養模型顯示，在生理學濃度下，血管緊張素Ⅱ刺激人體內臟脂肪細胞的生長，心房利鈉肽（ANP）則抑制人體內臟脂肪細胞的生長。因此抑制 RAAS 和增強 NPs 可以減少 EAT 堆積和炎癥。
5.2.2 冠狀動脈微血管功能障礙（CMD）
CMD 在多達 75% 的 HFpEF 患者中可見[17]。CMD 患者長期隨訪期間發生 HFpEF 的風險增加[18]，因此，進一步認為微血管功能障礙是 HFpEF 重要的發病機制。有學者[19]提出假設，HFpEF 常見的共存疾病（如高血壓、超重/肥胖、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病）造成的全身性炎癥狀態導致了冠狀動脈微血管內皮功能不全，繼而導致了 HFpEF。一氧化氮-環鳥苷酸（NO-cGMP-PKG）通路在心血管中的生理作用眾所周知，包括促進心肌平滑肌舒張，作用于心肌細胞，抑制心臟重構[20]。促炎狀態可引起冠狀動脈微血管內皮細胞產生活性氧，活性氧可降低內皮一氧化氮（NO）生物利用度和相鄰心肌細胞產生的環磷酸鳥苷（cGMP），進而降低心肌細胞內蛋白激酶 G（PKG）的活性。PKG 活性下降會導致心肌細胞肥厚，引起細胞骨架蛋白肌聯蛋白的低磷酸化，繼而引起心肌細胞僵硬，心室重構增加。
也有研究[21]表明 HFpEF 患者心肌中的 cGMP、PKG 水平低于 HFrEF患者。在 NO-cGMP-PKG 通路中，NPs 通過利鈉肽受體（NPR）增加 cGMP 發揮生理作用，因此ARNI 可能通過作用于心外膜脂肪和 NO-cGMP-PKG 雙途徑作為治療 HFpEF 的策略。
6 射血分數恢復的心衰患者可以停止使用任何一種或所有心衰藥物嗎？
GDMT 顯著改善 HFrEF 患者臨床癥狀和降低死亡率，但對于 LVEF 改善和心功能恢復的患者是否可以停止藥物治療，目前還沒有達成共識。
TRED-HF[22]是一項開放、前瞻性、隨機試驗，旨在研究心衰癥狀和心功能恢復的擴張型心肌病患者分階段停用心衰藥物治療的安全性。納入既往診斷擴張型心肌病且 LVEF≤40%，現在無心衰癥狀，LVEF 從<40% 提高至 40%～50% 或更高，左心室舒張末期容積（LVEDV）正常，NT-proBNP<250 ng/L 的患者。共入組 51 例患者，1∶1 隨機分配至停止治療組（n=25）或繼續治療組（n=26）。6 個月后，繼續治療組患者用相同的方法停止治療。主要終點為擴張型心肌病在 6 個月內復發，定義為 LVEF 降低>10% 且<50%，LVEDV 增加>10% 且高于正常范圍，NT-proBNP 水平升高兩倍至 400 ng/L 以上，或有心衰的臨床證據。在最初的 6 個月內，停止治療組 11 例（44%）患者達到了復發的主要終點，而繼續治療組沒有患者出現復發（Kaplan-Meier 估計的事件發生率為 45.7%，95%CI 28.5～67.2，P=0.000 1）。6 個月后，繼續治療組的 26 例患者中有 25 例（96%）停藥。在接下來的 6 個月內，9 例患者達到了復發的主要終點（Kaplan-Meier 估計的事件發生率為 36.0%，95%CI 20.6～57.8）。兩組患者均無死亡報告。總之，在這項先導試驗中，40% 的擴張型心肌病患者停用心衰藥物治療會導致復發。這一研究表明，對于許多患者來說，治療后心功能的改善并不反映完全和持續的恢復，而是反映了病情的緩解，后續還需要維持一些藥物治療。
因此，《美國心臟病學會雜志》（JACC）在《射血分數恢復的心衰》共識[7]中建議：（1）應當無限期地繼續對 LVEF 恢復的心衰患者給予指南指導的藥物和器械治療，直到更好地了解 LVEF 恢復的心衰的生物學和臨床流行病學為止；（2）鼓勵 LVEF 恢復的患者停用利尿劑，能耐受不使用利尿劑提示心衰復發的風險較低。若患者仍需要使用利尿劑，則應考慮進一步滴定 GDMT（至目標劑量）；（3）應考慮用 ARNI 代替 ACEI；（4）如果在特定患者中是否繼續使用 GDMT 存在不確定性，則應繼續服用藥物，因為臨床觀察表明，在經歷心衰復發和 LVEF 再次下降的患者中，復發性心肌細胞損傷的可能性更高，并且再次恢復 LVEF 的能力下降。
總之，心衰通用定義細化了心衰分型，針對不同分型，采用循證研究證實的治療方案，方能得到更佳的治療效果；同時，無論何種類型心衰，均不能中斷藥物治療方案。
利益沖突：無。
作者貢獻：肖小菊負責本文的撰寫和修改；黎勵文對文章的相關內容進行指導和修改。
