（1）手術是治療早期非小細胞肺癌（NSCLC）的主要手段，將磨玻璃結節（GGO）樣肺腺癌視作新問題，避免過度治療。理解肺腺癌多學科病理分類的含義，避免過度診斷。理解混合 GGO 成分肺腺癌 T 分期的測量，避免過度分期。關注亞肺葉切除的預后，避免過大切除。關注微小殘留病灶（MRD）的研究，避免治療不足。（2）可切除的Ⅲ期 NSCLC 策略應是個體化全身治療下的手術。Ⅲa-N2 局部進展期 NSCLC 是多維度異質性很強的疾病。理論上術前治療優于術后，分期的同時還需分子診斷，以此選擇術前治療方法。驅動基因突變陰性者術前免疫治療的病理完全緩解/主要病理緩解（PCR/MPR）優于化療，期待轉化為總生存（OS）。驅動基因突變陽性者術前治療的數據較少，但術后靶向治療的數據遠優于化療。（3）全身治療造就了很多長期生存的Ⅳ期 NSCLC，改變了原有“寡轉移”的概念、人群。需關注長期生存的Ⅳ期 NSCLC 的個別無效病灶。在適當時間以合適方式切除Ⅳ期 NSCLC“寡病灶”，將是未來外科的主要任務之一。
引用本文： 陳克能. 值得肺癌外科重視的新動向. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2021, 28(10): 1145-1155. doi: 10.7507/1007-4848.202108064 復制
毋庸置疑，肺癌手術技術已臻成熟。但腫瘤學的不斷發展為肺癌外科注入了新的內涵，是值得肺癌外科重視的新動向。下面我以 TNM 分期為主線作一簡述供同行參考。
1 早期非小細胞肺癌—防止“過度”診治的時代
外科仍是治療早期非小細胞肺癌（NSCLC）的主要手段，從上世紀外科成功治療肺癌開始，“外科治療早期肺癌”這一貌似沒變的概念，如今卻注入了許多新理論（腫瘤學）、新知識和新技術（腫瘤學和外科學），其內涵已發生了較大變化。總體來說，早期 NSCLC 已經步入了防止“過度”治療的時代。
1.1 磨玻璃結節樣肺腺癌-TNM 分期-肺腺癌新分類
磨玻璃結節（GGO）概念是隨著高分辨 CT 問世而提出的，它既是影像學新概念，也是臨床新問題。當前，影像學表現在早期 NSCLC 診療決策中的權重比以往大為增加，因此，GGO 樣表現受到了空前關注。診斷 GGO 的前提包括高分辨 CT、標準劑量 X 線以及 1 mm 以下的薄層掃描，這樣苛刻條件的 CT 只有數字影像才能做到，以前臨床通用的膠片無法達到診斷 GGO 的要求。這一點我們應該在肺癌多學科團隊中不斷強調，更應該督促影像診斷中心無條件向臨床開放高質量的數字影像。也要作為常識向大眾宣傳，才能做到正確診斷 GGO，否則必然會產生很多的“偽 GGO”，造成臨床上不必要的過度診斷或診斷不足。當 CT 符合上述條件時，純 GGO 是指肺窗和縱隔窗均看不到任何實性成分的結節；混雜性 GGO 指肺窗上似乎能見到實性成分，但縱隔窗上卻看不見實性成分的結節；而半實性 GGO 則指肺窗上可見的實性成分表現在縱隔窗須是≥2 mm 的實性成分的結節。第 8 版肺癌 TNM 分期和 2015 版的 WHO 肺腺癌新分類根據 GGO 的預后與隨訪結果明確指出，≤3 cm 的純 GGO 和混雜性 GGO 的影像直徑不計算在 TNM 分期的 T 測量范圍[1]。半實性 GGO 的 T 指標測量則是以其中的實性成分為準。所以，≤3 cm 的純 GGO 不歸類為 T1a 而屬于原位癌。腫瘤病理組織學從來都是判斷腫瘤性質、決定治療方案以及預測預后轉歸的唯一金標準。然而，隨著學科的進步和對 GGO 樣肺腺癌認識的加深，腫瘤病理組織學非白即黑、一錘定音的思維方式在 GGO 樣肺腺癌的診斷中受到了挑戰，臨床需要多維度的指標判斷 GGO 樣肺腺癌的惡性生物學行為。2011 年提出、2015 年被接受的肺腺癌新分類就充分體現了多學科病理組織新分類的正確觀點。這次分類是肺癌病理學歷史上首次以多學科討論為基礎的肺腺癌新分類，參與討論的學科包括病理學、影像學、外科學、呼吸病學、分子生物學和腫瘤學等專業。綜合各學科對 GGO 樣肺腺癌的認識進行了嶄新的分類，將原先的肺腺癌分化程度改成了不同的生長方式，分別為浸潤前病變、微浸潤腺癌、浸潤性腺癌及其各種亞分類，每一個生長方式潛含著多學科專家對肺腺癌惡性程度的分級與預判。更為重要的是，新分類對每一種顯微鏡下的生長方式都比對了可能的影像學表現，強調了影像學表現在判斷 GGO 樣肺腺癌惡性生物學行為和預后的權重，也再次指出實性成分在反映腫瘤惡性生物學行為方面的重要性，是近年來肺癌的巨大進展。遺憾的是，在臨床實踐的真實世界里，多數臨床醫生并沒有足夠地理解多學科病理組織分類的良苦用心，仍然是一味地、慣性地、單一地依靠病理報告去決定治療策略，丟掉了顯微鏡以外的多學科尤其是影像學對腫瘤惡性生物學和預后判斷的重要性。JCOG0201 研究[2]共有 31 個中心參與，認為預測鏡下病理組織學非浸潤性肺腺癌特異性最好的指標是影像學腫瘤實性成分占比（CTR）。當腫瘤≤2 cm、CTR ≤0.25 時，預測病理學非浸潤性肺腺癌的特異性為 97.5%。雖然，多數學者仍然以顯微鏡下所見的報告確定是否為浸潤性腺癌，但影像學的表現似乎更能反映臨床轉歸層面的浸潤與否。某種意義上多學科肺腺癌新分類的潛臺詞是：只要是符合條件的 CT 上表現為≤3 cm 純 GGO，無論腫瘤在顯微鏡下表現怎樣的生長方式均應該將其視作“原位癌”，以避免過度診斷和過度分期帶來的過度治療。
1.2 早期非小細胞肺癌含有磨玻璃成分的特殊意義
對早期 NSCLC 預后的判斷需要考慮 2 個維度，其一，腫瘤大小；其二，影像學是否含 GGO 成分及腫瘤的 CTR。腫瘤越小、CTR 越小者生存越好；反之，腫瘤越大、CTR 越大者生存越差，這長期以來都是日本學者對“非浸潤性與浸潤性肺腺癌”的臨床定義（腫瘤≤2 cm，CTR≤0.25）。Ito 等[3]對臨床 T1N0 期 NSCLC 行肺葉切除術者（543 例肺腺癌）進行了 10 年以上的隨訪。患者納入標準：（1）影像學懷疑或確診為肺癌者；（2）UICC 第 5 版 TNM 分期為臨床Ⅰa 期（即 T1N0M0）者；（3）CT 上腫瘤位于肺野外 1/2 者；（4）CT 上腫瘤至少有 1 個可測量徑向者；（5）可行肺葉切除者。根據腫瘤直徑和 CTR 將患者分為 4 組：A 組，直徑≤2 cm、CTR≤0.5；B 組，除了 A 組情況以外的≤3 cm、CTR≤0.5；C 組，直徑≤2 cm、CTR>0.5；D 組，直徑>2 cm 但≤3 cm、CTR>0.5。研究終點為 10 年總生存（OS）和無復發生存（RFS）。發現全組 10 年 OS 率和 RFS 率分別為 80.4% 和 77.1%。A、B、C 和 D 組的 10 年 OS 率分別為 94%、92.7%、84.1% 和 68.8%；10 年 RFS 率分別為 94%、89%、79.7% 和 66.1%。A+B 組的 10 年 OS 率和 RFS 率明顯高于 C+D 組（HR=2.74，95%CI 1.55～4.88）。A 組無 1 例在 10 年間出現復發。作者認為，直徑≤3 cm 且 CTR≤0.5 的肺腺癌預后良好，或許可以將亞肺葉切除作為其標準術式。Hattori 等[4]回顧了 1 029 例手術切除的直徑≤3 cm 早期 NSCLC 的結果，探討含有 GGO 成分對生存的影響。采用第 8 版分期按腫瘤實性成分進行 T 分期，按腫瘤是否含 GGO 分為含 GGO 組和純實性組。結果：含 GGO 成分（HR=0.314，95%CI 0.181～0.529，P<0.001）和實性成分大小（HR=1.021，95%CI 1.006～1.036，P=0.006）是影響 OS 的獨立因素。在含 GGO 組中，無論腫瘤直徑還是實性成分都不能提高對 OS 的預測價值，腫瘤直徑僅在純實性組顯著影響生存（HR=1.020，95%CI 1.006～1.034，P=0.004）。換句話說，只要直徑≤3 cm 的肺癌腫塊中含有 GGO 成分，不管 T 分期如何，5 年 OS 率均≥90%，腫瘤直徑僅影響純實性組患者的生存。因此，認為含 GGO 成分是早期 NSCLC 的獨立良好預后因素。
1.3 含磨玻璃成分早期非小細胞肺癌的切除范圍
自 1933 年肺切除術成功治療肺癌以來，肺切除術的范圍歷經演變，到 1995 年 Ginsberg 確定肺葉切除術為肺癌的標準手術并被沿用至今。然而，隨著近年影像學上表現為 GGO 樣肺腺癌的增多，此類病變切除范圍的討論再次進入我們的視野。目前認為 GGO 樣肺腺癌生長緩慢，是惰性腫瘤的標志，淋巴結轉移機會少，亞肺葉切除術也能有良好存活，甚至引發了亞厘米純 GGO 樣肺腺癌是否需要手術的討論。普遍認為當前對亞厘米純 GGO 樣腺癌的治療可能存在過度。因此，對 GGO 病變是否手術，做什么手術要綜合多因素個體化考慮，包括年齡、是否多發、CTR 以及在肺內的位置等。即便手術，手術的范圍也應以亞肺葉切除為宜，至少對周圍性的純 GGO 樣肺腺癌，切緣 5 mm 的亞肺葉切除即可達到根治目的。其次，GGO 的位置是決定是否手術及手術切除范圍的重要指標之一。首先，胸膜下的病變較肺實質內者容易突破胸膜產生胸腔積液；其次，楔形切除術在不干擾肺門的前提下足以達到治療目的；最后，這樣的手術對心肺功能及其它臟器帶來的影響極小，手術極其安全。目前，受大家追捧的肺段切除術可能只適合位于肺中帶的病變，因為對位于外帶者，楔形切除足夠；而對位于內帶者，肺段切除的切緣受到限制有時不得不擴大切除范圍。JCOG0804[5]對 51 家中心 333 例以 GGO 為主（≤2 cm，CTR≤0.25）的肺腺癌患者 5 年 RFS 作了研究。最終 314 例為亞肺葉切除（258 例肺楔形切除術，56 例肺段切除術），中位病理學切緣為 15 mm，5 年 RFS 為 99.7%。認為外周型≤2 cm 且 CTR≤0.25 的肺腺癌，5 mm 切緣的亞肺葉切除 5 年 RFS 率就接近 100%，且并發癥發生率低、對肺功能影響小，應作為首選術式。遺憾的是，目前缺乏是否需要手術或只是觀察的數據支持。日本學者已經在 JCOG0804 的基礎上，開展了對 JCOG0804 相同病變者（直徑≤2 cm，CTR≤0.25）觀察/亞肺葉切除的前瞻性研究（JCOG1906）[6]，期待不久的將來有更好的數據回答這一問題。
1.4 JCOG0802 結果的重要啟示
Asamura 等[7]于 2021 年美國胸外科協會（AATS）第 101 屆年會上公布了大家期盼已久的 JCOG0802 的結果，對比了肺段切除和肺葉切除在≤2 cm，CTR≥0.5 的周圍性 NSCLC 中的療效。主要研究終點為 OS，次要研究終點包括術后呼吸功能、RFS 及局部復發率。共納入 1 106 例，肺葉切除 554 例，肺段切除 552 例。腺癌 968 例，pTNM 屬Ⅰa 期者 923 例，平均直徑為 1.6（0.6～2.0）cm，CTR=1 者 553 例。中位隨訪時間 7.3 年。肺段切除和肺葉切除的 5 年 OS 率分別為 94.3% 和 91.1%（HR=0.663，95%CI 0.474～0.927）；兩組 5 年 RFS 率差異無統計學意義（88% vs. 87.9%）。與肺葉切除相比，肺段切除的死亡風險下降 34%；肺段切除術后 6 個月和 1 年的第 1 秒用力呼吸容積預測值（FEV1.0%）中位數下降率分別為 10.4% 和 8.5%，顯著優于肺葉切除術的 13.1% 和 12.0%，是第一個證實肺段切除術在 OS 和肺功能上顯著優于肺葉切除術的Ⅲ期臨床研究。提示對≤2 cm，CTR≥0.5 的周圍型 NSCLC，肺段切除應成為標準治療方式。基于 JCOG0802 的結果，日本學者正在醞釀對與 0802 相同患者群（腫瘤≤2 cm，CTR≥0.5）開展段切除術和寬切緣大楔形切除術的前瞻性研究（JCOG21XX）[8]；和在 2～3 cm，CTR≥0.5 的患者中重復 0802 研究（JCOG21XX）。
1.5 關于微小殘留病灶的探討
由于早期 NSCLC 即使接受了根治性手術，也有相當比例的患者死于復發轉移。近年，微小殘留病灶（MRD）受到關注，MRD 指的是經過治療后傳統影像學（包括 PET/CT）或實驗室方法不能發現，但通過液體活檢發現的癌來源分子異常，代表著肺癌的持續存在和臨床進展的可能。目前以 ctDNA 作為 MRD 的指標最常見[9]。肺癌分子異常指的是外周血可穩定檢出豐度≥0.02% 的 ctDNA，包括肺癌驅動基因或其它的Ⅰ/Ⅱ 類基因變異[10]。MRD 的基本技術包括個體化定制（tumor-informed assays）、NGS Panel 和多組學技術（tumor agnostic assays）。但目前均處在探索階段，需要前瞻性研究確定其敏感性、特異性和預測價值。MRD 評估報告中必須包括 cfDNA 豐度、ctDNA 豐度和所檢測基因變異頻率（VAF）值。需要建立針對免疫治療的 MRD 標準。MRD 在早期 NSCLC 的可能用途是，根治性切除術后 MRD 陽性提示復發風險高，需進行密切隨訪管理。建議每 3～6 個月進行一次 MRD 監測。建議基于 MRD 開展可手術 NSCLC 的圍術期臨床試驗，盡可能提供圍術期精準治療方案。建議分別探索 MRD 在驅動基因陽性和驅動基因陰性兩種類型患者中的作用。但這些均處在臨床研究階段，尚未進入臨床實踐。
總之，與既往相比，早期 NSCLC 疾病的特點已發生某些改變，尤其是出現了 GGO 樣肺腺癌或含 GGO 成分的影像表現的 NSCLC，這使早期 NSCLC 臨床分期、病理解讀、外科治療等諸多方面都已發生了深刻改變，影響著對早期 NSCLC 已有的臨床觀點。臨床實踐中避免過度體檢、過度診斷、過度解讀、過度分期和過度治療，引入更微觀的精準診斷手段，指導手術治療將是未來早期 NSCLC 的主旋律。
2 可切除的局部進展期非小細胞肺癌—個體化全身治療下的手術切除
按第 7 版 TNM 分期系統，Ⅲ期 NSCLC 包括Ⅲa 和Ⅲb 期。Ⅲb 期 NSCLC 單從解剖角度看多屬技術上不可切除者，加之腫瘤學療效不好，從來都被排除在外科治療的目標人群之外。即便Ⅲa 期也充滿了外科技術上可切除和不可切除，腫瘤學效果上可手術和不可手術的長期爭論，說明Ⅲa 期 NSCLC 是預后異質性很大的一類疾病。歷來都是多學科討論最多，意見最不統一的范疇，如Ⅲa-N2 就包括了：（1）預后與 N1 類同的術前沒有發現而術后病理證實的偶然 N2 陽性（5 年 OS 率 56.1%，DFS 76 個月）；（2）N1 陰性，單站 N2 陽性（即所謂跳躍性 N2，5 年 OS 率 54%，DFS 70 個月）；（3）N1 陽性，單站 N2 陽性（5 年 OS 率 43%，DFS 46 個月）；（4）多站 N2 陽性（5 年 OS 率 38%，DFS 40 個月）；（5）多站 N2 陽性融合成團技術上不可切除的巨塊 N2 陽性（5 年 OS 率 20%）等[11-12]。從分子生物學角度又可區分為：驅動基因突變陽性者和陰性者，兩者的全身治療策略也不盡相同。長期以來，同步放化療被確立為多數Ⅲa-N2 的標準治療，即便手術也須給予術前/術后/圍術期的全身治療。然而，無論術前抑或術后化療都僅提高了手術患者 5% 的生存，至于術前化療還是術后化療更是見仁見智。加之，細胞毒性藥物的毒副作用和社會氛圍暗示造成的精神打擊和恐懼心理，更影響著治療計劃如期足量實施。不難看出，Ⅲ期 NSCLC 原有圍手術期治療策略的療效并不理想。近來，關于 NSCLC 臨床試驗的消息不絕于耳，尤其是外科參與的臨床試驗數目更是創歷史之最。開展臨床試驗的理由眾多，但最重要的原因莫過于已有的“標準”治療療效不佳，急需尋求新的治療策略。局部進展期 NSCLC 的現狀正是如此。術前全身治療促使腫瘤降期，降低腫瘤負荷是局部進展期 NSCLC 的重要治療策略。術前全身治療的優點顯而易見：消除循環中可能已存在的微轉移；局部降期降低手術難度增加 R0 切除的機會；術前耐受性好有利于足量按時完成治療計劃；術前解剖正常藥物易于通過循環抵達腫瘤；有可測量的病灶便于影像評估治療應答；能快速得到手術標本評估治療反應的指標完全緩解/主要病理緩解（PCR/MPR）等。這一系列的優點極其適合解決局部晚期 NSCLC 面臨的治療困境。但是，在化療時代（即便是以組織學為基礎選藥的新式化療）術前/術后治療何者更優的爭論并未得到明確的數據支持，并未分出伯仲。究其根本原因是化療的選擇性不強，針對性不強，使得化療時代的療效有限。因此，以順鉑為基礎的輔助化療被認為是Ⅱ～Ⅲa 期 NSCLC 術后的標準治療，但療效有限而副作用不小。相信在免疫治療（驅動基因突變陰性者）和靶向治療（驅動基因突變陽性者）時代因選擇性強，針對性強而效增毒減，術前治療將會充分體現出以降期為主的更多優勢。這也是當程序性死亡受體-1/程序性死亡配體-1（PD-1/PD-L1）治療策略問世以后，NSCLC 術前免疫治療的臨床試驗呈現井噴的根本原因。
2.1 免疫治療
與Ⅳ期 NSCLC 易于得到生存數據相比，手術患者病變相對較早，腫瘤負荷相對較輕，術后存活時間相對較長，使得涉及到手術治療的試驗耗時長實施難。在手術患者中由于術前治療易于看到治療后的影像學和切除標本的病理學應答，間接推測生存，而受到追捧。而術后治療則以 DFS 為主要研究終點，得到研究結果耗時更長。因此，術前免疫治療數據多于術后。迄今，無論是較早時期的ⅠB、Ⅱ期臨床試驗，還是“高大上”的全球Ⅲ期多中心研究；無論是單臂數據抑或與化療相比的研究；無論是單免疫還是雙免疫治療，抑或化療+免疫治療，PCR/MPR 都遠高于單純化療時代，其中以化療+免疫治療的 PCR/MPR 最好。下面，我將近期倍受關注的 2 項全球多中心隨機分組的Ⅲ期臨床研究的主要數據分享給同行參考：術前化療+免疫治療對比術前單純化療的 Checkmate816[13]，和術后化療+免疫治療對比術后單純化療的 IMpower010[14]。
2.1.1 術前免疫治療（Checkmate816）
Checkmate816 研究[13]是一項隨機、開放標簽、全球多中心的Ⅲ期臨床研究，358 例可切除的 NSCLC 隨機接受納武利尤單抗+含鉑雙藥化療（免疫組）或含鉑雙藥化療（化療組）。主要研究終點為 PCR 和無事件生存（EFS），次要終點包括 OS、MPR 以及出現遠處轉移或死亡的時間。意向性治療（ITT）人群中免疫組和化療組 PCR 率分別為 24% 和 2.2%。以 PCR 評判，不論年齡、性別、種族、分期、鱗癌與非鱗癌、PD-L1 表達高低、TMB 高低、化療選擇順鉑或卡鉑，均是免疫組獲益。免疫組的 MPR 率是化療組的 4 倍，分別為 36.9% 和 8.9%。免疫組和化療組完成 3 周期治療者分別為 94% 和 85%，最終手術者分別為 83% 和 75%，中位手術時間分別為 184 min 和 217 min。免疫組不但未延長手術時間，而且增加了Ⅲa 期患者手術機會。用藥結束至手術的中位時間間隔分別為 5.3 周和 5.0 周，延遲手術（>6 周）者分別為 21% 和 18%，與治療相關不良事件分別為 4% 和 7%。兩組開胸手術分別為 59% 和 63%，微創手術分別為 30% 和 22%，中轉開胸分別為 11% 和 16%。Ⅲa 期微創手術分別為 31% 和 19%，Ⅲa 期中轉開胸分別為 11% 和 20%。免疫組全肺切除較少，其中Ⅲa 期分別為 17% 和 30%。R0 切除分別為 83% 和 78%。免疫組Ⅰb、Ⅱa、Ⅱb、Ⅲa 期的 PCR 分別為 40%、23%、24% 和 23%，化療組分別為 0%、3%、9% 和 1%。免疫組和化療組瘤床中位殘余存活腫瘤（RVT）分別為 10% 和 74%。Ⅰb/Ⅱ期分別為 28% 和 79%，Ⅲa 期分別為 8% 和 70%。
2.1.2 術后免疫治療（IMpower010）[14 ]
由于術后治療需要更長的時間，多數研究術后治療的數據尚不成熟。僅有 IMpower010 見諸公開。IMpower010 是一項全球多中心、開放標簽、隨機Ⅲ期研究。1 280 例完全切除的ⅠB（≥4 cm）～ⅢA 期 NSCLC，術后接受至多 4 個周期含鉑化療，按 1∶1 隨機分配，共 1 005 例隨機，分別接受 16 個周期的阿替利珠單抗（PD-L1 組，1 200 mg/次，q3w）或最佳支持治療（BSC 組）。主要研究終點為 DFS，次要終點包括 OS、PD-L1 TC≥1% 分層、Ⅱ～Ⅲa 期的 DFS、任何 PD-L1 表達的Ⅱ～Ⅲa 期 DFS、ITT 人群中Ⅰb～Ⅲa 期的 DFS、ITT 人群 OS。截至 2021 年 1 月 21 日，ITT 人群的中位隨訪時間為 32.2 個月。在 PD-L1 TC≥1% 的Ⅱ～Ⅲa 期的人群中，與 BSC 組相比，PD-L1 組的 DFS 顯著獲益，疾病復發或死亡風險降低 34%，PD-L1 組 DFS 尚未達到，BSC 組中位 DFS 為 35.3 個月，3 年 DFS 率為 60.0% 和 48.2%。對任何 PD-L1 表達的所有隨機Ⅱ～Ⅲa 期患者，相比 BSC 組，PD-L1 組同樣顯著改善了中位 DFS，兩組中位 DFS 分別為 42.3 和 35.3 個月，疾病復發或死亡風險降低 21%。ITT 人群中，兩組中位 DFS 分別為沒達到和 37.2 個月，疾病復發或死亡風險降低 19%。OS 尚不成熟。PD-L1 組整體安全性良好，與 BSC 組相比未明顯增加不良事件。兩組 3/4 級不良事件的發生率分別為 21.8% 和 11.5%。PD-L1 組因不良事件導致治療中止患者為 18.2%，3/4 級免疫介導的不良事件發生率為 7.9%，5 級治療相關不良事件的發生率為 0.8%。
2.2 圍術期靶向治療
與免疫治療相反，術前誘導靶向治療數據較少，誘導靶向治療能否帶來更多的治療反應，能否真正引發腫瘤降期，提高 R0 切除，最終轉化為 OS 尚不得而知。但術后輔助靶向治療的數據已較為成熟。表皮生長因子受體（EGFR）突變陽性的 NSCLC 術后化療改靶向，已積累了很多數據，雖還有許多問題需研究，但輔助靶向取代化療的大勢已然形成。表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）從 2004 年獲批治療 NSCLC，在晚期二線，一線獲得成功的同時，一直在探討對 NSCLC 的圍手術期治療。2013 年的 BR19、2015 年 RADIANT 均因沒按 EGFR 突變篩選目標人群而宣告失敗。2017 年以后由中國學者主導，在 EGFR 突變篩選的基礎上的三項術后輔助靶向治療研究（ADJUVANT[15]、EVAN[16]、EVIDENCE[17]）和一項圍手術期靶向治療（CTONG1103）[18]的研究均獲成功。但這幾項研究因如下特點而遭些許質疑：某些研究樣本量小且僅為某一個國家的數據；不全是Ⅲ期臨床；術后未完成輔助化療直接給予靶向治療等。ADAURA[19]則是一項全球多中心隨機對照的Ⅲ期研究。應該說這 5 項研究的結果，均說明對 EGFR 突變陽性的 NSCLC，圍術期尤其是術后靶向治療的療效至少不亞于化療的歷史數據。由于 ADAURA 既接受完成術后化療者，也包括術后未化療者，簡單的比較似乎術后化療并未給患者帶來額外的生存受益。以分期分層發現病期越晚術后靶向治療的獲益越大。至于術前靶向治療好抑或術后好，目前積累的數據尚不是很多，如果簡單將 CTONG1103[18]和 CTONG1104[15]中Ⅲa-N2 期共 108 例作分析（圍術期組 37 例，術后組 71 例），目前全組中位隨訪時間 45.9 個月, 存活者中位隨訪時間 77.6 個月。圍術期組的中位 DFS 和 OS 均短于術后組，但差異無統計學意義，分別為 19.9 個月和 24.9 個月，45.8 個月和 60.5 個月。似乎圍手術期應用靶向治療并不優于僅術后應用（私人交流數據，沒有公開發表）。當然，這一結論存在很多問題：（1）雖然數據均來自前瞻性研究，雖然都由中國胸部腫瘤協作組（CTONG）完成，參與中心也多有重疊，但畢竟不是頭對頭前瞻性研究。因此，實質上難以避免回顧性研究的偏倚。（2）雖然兩個研究對象都是 N2 患者，但 CTONG1104 的 N2 多是術后證實的偶然性 N2，而 CTONG1103 都是術前 PET 或者 E-BUS 證實的 N2。（3）CTONG1104 術后靶向治療 2 年，CTONG1103 術前 6 周加術后 1 年，兩個研究圍術期靶向治療劑量和強度都不一樣。下面羅列這 5 項研究的主要數據供同行參考。
2.2.1 ADJUVANT 研究
ADUVANT[15]是一項針對 EGFR 突變型 NSCLC 多中心、隨機、開放標簽的Ⅲ期臨床試驗。患者為 18～75 歲，R0 切除、Ⅱ～Ⅲa 期、有 EGFR 突變。根據 N 分期和 EGFR 突變狀態分層，1∶1 隨機分為靶向組（吉非替尼，250 mg/d，24 個月）或 NP 組（長春瑞濱，第 1 d、8 d 25 mg/m2 +順鉑，第 1 d 75 mg/m2，q3w×4 周期）。主要研究終點為 DFS，安全性包括至少用一劑研究藥物的所有隨機患者。共篩選 483 例，222 例被隨機，靶向組、NP 組各 111 例。第一次報道中位隨訪時間為 36.5 個月，靶向組和 NP 組的中位 DFS 分別為 28.7 個月和 18 個月。靶向組 3 級不良事件是丙氨酸轉氨酶和天冬氨酸轉氨酶升高。NP 組 3 級不良事件是中性粒細胞減少，白細胞減少和嘔吐。嚴重不良事件靶向組 7%，NP 組 23%。無治療相關死亡。認為與輔助化療相比，輔助靶向具有更好的 DFS、低毒性和良好生活質量等優點。2021 年更新數據[20]，中位隨訪時間為 80 個月。靶向組和 NP 組的中位 OS 分別為 75.5 個月和 62.8 個月，兩組 5 年 OS 率分別為 53.2% 和 51.2%。靶向組和 NP 組分別有 68.4% 和 73.6% 的患者接受進展后治療。與進展后無治療相比，進展后靶向組 OS 顯著更長。靶向組和 NP 組更新的 3 年 DFS 率和 5 年 DFS 率分別為 39.6% 和 32.5%，22.6% 和 23.2%。與標準化療相比，靶向輔助治療在伴 EGFR 突變的 NSCLC 中顯著改善了患者的 DFS。雖然該 DFS 獲益并沒有轉化為 OS 顯著獲益，但與歷史數據相比，靶向組患者的 OS 更長。
2.2.2 EVAN 研究
EVAN[16]是另一項由中國學者主導的前瞻性、開放標簽、隨機多中心的Ⅱ期臨床研究，旨在比較Ⅲa 期 EGFR 突變陽性 NSCLC 在 R0 切除后靶向治療（厄洛替尼，150 mg/d，最多連續服用 2 年）和 NP 化療（4 周期）的療效和安全性。主要研究終點是 2 年 DFS，次要終點包括 DFS、OS、安全性、生活質量、探索性分子標志物等。2018 年公布數據，EVAN 是全球第 1 個術后輔助靶向治療取得 OS 陽性結果的研究，達到了既往Ⅰ期 NSCLC 的術后 OS 的數值，證實術后輔助靶向治療能夠為 EGFR 突變患者帶來可觀的生存獲益。靶向組和 NP 組 2 年 DFS 率分別為 81.4% 和 44.6%，中位 DFS 分別為 42.4 個月和 21.0 個月。2021 年的 ASCO 年會更新數據，靶向組的 OS 較 NP 組獲得顯著延長。靶向組和 NP 組的中位隨訪時間分別為 54.8 個月和 63.9 個月，靶向組和 NP 組的中位 OS 分別為 84.2 個月和 61.1 個月，5 年 OS 率分別為 84.8% 和 51.1%。
2.2.3 EVIDENCE 研究
EVIDENCE[17]是一項多中心、隨機、開放、Ⅲ期臨床研究，比較術后輔助靶向治療（埃克替尼，125 mg tid，2 年）對比標準化療（含鉑 2 藥化療 4 周期）用于 Ⅱ～Ⅲa 期伴 EGFR 敏感突變 NSCLC 的療效。322 例Ⅱ～Ⅲa 期術后 EGFR 突變陽性受試者，按 1∶1 隨機分配，隨訪直至復發、不耐受或死亡。主要研究終點為 DFS，次要研究終點為 3 年 DFS 率、5 年 DFS 率、OS 和安全性。靶向組顯著延長 DFS，分別為 47 個月和 22.1 個月，且安全性更優。DFS 按臨床特征各亞組分析均顯示靶向組優于化療組。靶向組和化療組 3 年 DFS 率分別為 63.9% 和 32.5%。靶向組 3 級以上不良事件發生率低，分別為 11% 和 61%。與化療相比，埃克替尼顯著提高了 EGFR 突變Ⅱ～Ⅲa 期 NSCLC 患者在腫瘤完全切除后的 DFS 率，并具有更好的耐受性。
2.2.4 ADAURA 研究
ADAURA[19]是一項全球多中心隨機對照的Ⅲ期臨床研究，就靶向治療（奧希替尼，80 mg/d）作為Ⅱ～Ⅲa 期 NSCLC 術后輔助治療的療效及安全性作了研究。將已切除、經過標準化療的 EGFR 突變的 NSCLC 患者按 1∶1 隨機分為靶向組和安慰劑組，持續 3 年。主要研究終點為 DFS，次要研究終點包括Ⅰb～Ⅲa 期的 DFS、OS 和安全性。共 682 例被隨機，靶向組 339 例，安慰劑組 343 例。在 470 例Ⅱ～Ⅲa 期患者中，靶向組和安慰劑組 2 年的 DFS 率分別為 90% 和 44%。總人群靶向組和安慰劑組 2 年的 DFS 率為 89% 和 52%。靶向組和安慰劑組無中樞神經系統轉移的 2 年 DFS 率分別為 98% 和 85%。截至發表時共 29 例患者死亡，靶向組 9 例，安慰劑組 20 例，兩組均未發現新的安全性事件。OS 數據尚不成熟。認為對Ⅰb～Ⅲa 期 EGFR 突變的 NSCLC，與安慰劑相比，奧希替尼顯著延長了患者術后的 DFS。
2.2.5 CTONG1103 研究
CTONG1103[18]是一項多中心、開放標簽、隨機Ⅱ期臨床試驗，評估術前+術后靶向治療（靶向組，厄洛替尼 150 mg/d，術前 42 d，術后 12 個月。）對比術前+術后 GC 化療（吉西他濱 1 250 mg/m2+順鉑 75 mg/m2，術前，術后各 2 周期）作為Ⅲa-N2 期伴 EGFR 突變 NSCLC 的療效。術后 6 周及每 3 個月評估，主要研究終點為客觀應答率（ORR），次要研究終點為 PCR、無進展生存期（PFS）、OS、安全性及耐受性。共篩查 386 例，隨機 72 例。兩組主要研究終點 ORR 無差異，靶向組與 GC 組分別為 54.1% 和 34.3%，但次要研究終點 PFS 顯著優于 GC 組，分別為 21.5 個月和 11.4 個月。兩組均無 PCR，靶向組和 GC 組的 MPR 分別為 9.7% 和 0%。靶向治療對比化療作為新輔助治療用于Ⅲa-N2 期 EGFR 突變陽性 NSCLC 顯示更好的療效。CTONG1103 更新數據[21]中位隨訪時間為 62.5 個月，ITT 人群中共 47 例（65.3%）達到 OS。靶向組和 GC 組的中位 OS 分別為 42.2 個月和 36.9 個月。靶向組與 GC 組 3 年 OS 率分別為 58.6% 和 55.9%，5 年 OS 率分別為 40.8% 和 27.6%。在所有既定的亞組分析中，包括年齡、性別、EGFR 突變類型均未觀察到兩組的 OS 差異。患者后續的治療尤其是靶向治療對 OS 獲益貢獻最大。后續接受靶向治療者中位 OS 為 45.8 個月，接受其它治療者中位 OS 為 34.6 個月（n=12），未接受系統治療者中位 OS 為 24.6 個月（n=15）。單獨分析靶向組這三類患者的中位 OS 分別為 46.4 個月（n=15）、42.2 個月（n=8）和 24.6 個月（n=9），差異有統計學意義；GC 組中這三類患者的中位 OS 分別為 42.6 個月、30.1 個月和 24.6 個月，差異無統計學意義。靶向組患者，后續接受再挑戰 EGFR-TKI 治療者 ORR 為 53.3%，疾病控制率為 93.3%，中位 PFS 為 10.9 個月，中位進展后生存期（PPS）為 21.9 個月。靶向作為可切除Ⅲa-N2 期 EGFR 突變陽性 NSCLC 患者新輔助+輔助治療是可行的，且顯示出有前景的 OS。但靶向組 PFS 獲益未轉化為 OS 獲益。
綜上所述，局部進展期（尤其是Ⅲa-N2）NSCLC 是一大類異質性很強的疾病，病變雖表現在局部，實質已累及全身。因此，單純的局部治療療效非常有限。在詳細解剖學分期的基礎上，開展分子分類并據此施以適當的術前全身治療（誘導治療），是當今局部進展期 NSCLC 的研究重點。然而，現狀是：術前化療療效有限；術前靶向治療數據不多；術前免疫治療 OS 數據不成熟。但我們堅信，隨著全身治療策略的不斷涌現，療效的持續向好，充分討論手術治療的時機，以最大程度改善遠期療效，將是外科持續研究的重點。
3 Ⅳ期非小細胞肺癌需外科關注的部分—有效全身治療下長期生存者“寡進展”的切除
傳統意義上，外科在Ⅳ期 NSCLC 的治療策略中占比很少。但Ⅳ期 NSCLC 占新診斷 NSCLC 病例的 35%～40%。好在，Ⅳ期 NSCLC 診斷時約 25% 的胸外轉移器官≤3 個，轉移灶≤5 處，稱之為寡轉移[22]，此類寡轉移患者預后較好，應給予包括外科在內的積極治療[23]。除此之外，當今 NSCLC 全身治療的新策略如雨后春筍般不斷涌現，如針對各驅動基因突變的靶向治療、針對免疫檢查點的免疫治療等，實際上已大大提高了Ⅳ期 NSCLC 患者的長期生存。越來越多的臨床現象表明，在全身治療總體有效的長期生存患者中，個別或少數病灶（寡病灶）對全身治療表現為無效（寡殘留）、進展（寡進展）、復發（寡復發），甚至新增（寡轉移）。對此類患者，一方面堅持對多數病灶有效的全身治療；另一方面要尋求對這些少數無效、進展、復發和轉移病灶的有效治療，使患者免受這些“寡病灶”的拖累而最終影響長期生存。在此背景下外科需要有新的思考與應對，尋求作為補充手段積極參與Ⅳ期 NSCLC 個體化設計的治療組合。外科的加入可能會有效地增強全身治療對腫瘤的控制，進而延長患者的 OS。因此，外科除了要重視初診患者“寡轉移”的治療，也要關注有效全身治療下長期生存者的 “寡進展”病灶的切除。
3.1 精準醫療背景下對非小細胞肺癌腫瘤負荷（TNM）的新理解
20 世紀 60 年代提出的 TNM 分期反映了腫瘤負荷，是腫瘤學的重要創舉之一，長期以來都是制定 NSCLC 治療策略的重要依據。一方面 TNM 分期成就了腫瘤外科的發展，在確立手術治療早期 NSCLC 重要地位的同時，有效地限制了外科對晚期 NSCLC 的無效治療；或許也正在對當今浸潤前“NSCLC”的過度手術起到某種限制意義，這是積極的一面。另一方面，我們也必須意識到，TNM 分期這樣一個固化的解剖學量化規則，在當今精準醫療的背景下，也限制了腫瘤外科醫生對腫瘤生物學根本的理解，弱化了外科醫生對晚期 NSCLC 生物學分類的認識，妨礙了外科對全身治療有效而長期生存的Ⅳ期 NSCLC 患者的“寡病灶”治療的參與度。其實，在 20 世紀 60 年代我們就認識到 NSCLC 和小細胞肺癌（SCLC）生物學行為有所不同，相同的分期不同的預后。即便同是 NSCLC，也逐漸認識到鱗癌與非鱗癌的預后不同，治療策略也不相同。目前，已明確了肺腺癌異常基因的 80%（驅動基因），鱗癌異常基因的 45% 以及根據這些機理而開發的各種有效的治療藥物。這些都在某種程度上細化了 TNM 分期，加權了 TNM 分期，甚至在某些特定的分子背景下顛覆了 TNM 分期的臨床意義。換句話，除了 TNM 分期這一解剖量化指標外，還有許多因素影響著 NSCLC 的預后、生存，甚至是治療選擇，為 TNM 分期賦予了更多的生物學信息。外科應該對原來劃歸為“Ⅳ期”，理論上不可治愈，外科無用武之地的晚期患者群中，那些因全身治療有效而長期存活者的特殊病灶（寡進展）給予積極治療。因此，及時掌握 NSCLC 全身治療的新理論新知識，是外科避免過度治療和參與不足兩方面缺陷的必由之路。當然，與異常基因相對應的有效藥物的成功開發尚屬少數，大量的Ⅳ期 NSCLC 仍是不可治愈的腫瘤，仍是外科不能觸碰的禁區。
3.2 全身治療的發展改變了晚期非小細胞肺癌的預后
從 1933 年外科能治療肺癌開始，長期以來有可能治愈的患者僅限于能被完整切除的早期患者。即便鉑類問世（1980s），新一代化療的加入（1990s）也未能真正地大幅度提高晚期 NSCLC 患者的生存。但近 20 年全身治療發生了根本性的改變，尤其是靶向藥物（2000s）和免疫檢查點治療（精準醫療）的問世（2015 年至今），Ⅳ期 NSCLC 的療效大為提高，患者長期生存的數據被不斷刷新，長期生存者的數量也持續增多。比如，FLAURA 研究中奧希替尼治療晚期 EGFR 突變陽性 NSCLC 患者，1 年、2 年、3 年 OS 率分別高達 89%、74% 和 54%[24]。PROFILE1014 治療間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽性晚期 NSCLC，4 年 OS 率可達 56%[25]。然而，NSCLC 是一種在分子水平上有很大異質性的疾病，人類在理解 NSCLC 生物學機理上尚有很多未解之謎。2015 年以前，對驅動基因突變陰性的晚期 NSCLC 的標準治療是含鉑雙藥化療，PFS 僅 5～6 個月。如今免疫治療徹底改變了這一格局，KEYNOTE024 治療 PDL-1≥50 的晚期 NSCLC，3 年 OS 率達 51%，5 年 OS 率達 32%[26]。隨著腫瘤全身治療療效的持續向好，Ⅳ期 NSCLC 患者生存的延長給我們固化的 TNM 思維帶來了巨大挑戰。比如有效全身治療后殘余病灶如何再分期，長期生存者如何全程管理等。“寡殘留”、“寡復發”、“寡進展”、“寡轉移”如何認定及如何設計具有個體化治療的方案等，包括手術切除的范圍、淋巴結清掃的范圍等，都是值得考慮的問題，都是直接影響著患者生存再延續的關鍵因素。微創外科為外科這一古老的手段賦予了更安全更廣闊的用武之地。
3.3 晚期非小細胞肺癌異質性的臨床意義
3.3.1 腫瘤負荷的異質性
TNM 分期自問世以來一直采用 4 期分法，其實每期患者群都包含了更多預后各不相同的亞群，這就是所謂的“分期異質性”，而且分期越晚異質性越大，如 T1 期又分為 T1a、T1b、T1c；M 又規定為 M1a、M1b、M1c。遺憾的是，分期數據庫中晚期 NSCLC 有外科治療的數量很少，就如同大家都知道的 N2 分期，根據預后不同包括了偶然 N2、單站 N2、多站 N2 和大塊 N2 一樣，但由于缺乏數據支持，迄今沒有被采納。這也將是外科改變思路，積累數據參與全身治療有效且長期生存的Ⅳ期 NSCLC 治療的關鍵。綜上所述，不難理解對一些腫瘤負荷較輕（寡轉移）的晚期 NSCLC，在全身治療成功的前提下，經包括外科在內的局部治療后可獲得更好的生存。
3.3.2 組織類型和驅動基因的異質性
筆者曾有 1 例患者，左肺上葉癌，手術后的病理可見鱗癌、腺癌、SCLC 和癌肉瘤 4 種混合成分。更有肺腺癌經過有效治療后變為 SCLC 并轉移的報道。說明在一個肺癌腫塊里存在組織學“異質性”。而各種不同的組織學類型暗含著治療策略的不同。IPASS 研究之初，受益人群被認定為是亞裔、女性、不吸煙者，進一步的研究揭示了 EGFR 突變陽性的著名故事。經過 EGFR-TKI 治療可出現 EGFR20 外顯子 T790M 的突變，說明治療壓力可使腫瘤驅動基因產生改變，這些都說明腫瘤細胞存在所謂的“驅動基因的異質性”。目前根據驅動基因突變已成功研發的藥物有針對 EGFR、ALK、Cross 原癌基因 1-受體酪氨酸激酶（ROS1）、MET 和 Kirsten 鼠肉瘤基因（KRAS）等。對那些或因組織類型混合對一種治療部分有效后的殘余病灶（寡殘留），或尚未明確驅動基因無相應靶向治療的病灶，或因治療壓力產生新的耐藥機制的病灶（寡進展），或因有限轉移但又找不到合適治療的病灶（寡轉移）等，在積極開發新的治療策略的同時，或許古老的外科治療尚有一席用武之地。
3.4 外科治療非小細胞肺癌“寡轉移”的理論
“寡轉移”的概念由 Hellman 和 Weichselbaum 在 1995 年提出，基本意義在于患者的“轉移”也存在異質性，從出現有限轉移到臨床不可治愈的真正廣泛轉移，有時會有很長時間的穩定階段。把這一雖然已有轉移但臨床穩定的階段稱為“寡轉移”階段，這段時間窗或許仍有臨床治愈的可能，或許是外科治療介入的良好機會。“寡轉移”的范疇比以前“孤立性”轉移的概念更加寬泛，更富有腫瘤學意義、生物學意義及全身概念。對“寡轉移”至少應該有 3 個維度的理解：首先，是對原發腫瘤的理解（種子），NSCLC 本身相比較于肝膽胰的惡性腫瘤，其生物學行為原本就比較緩和，在這一前提下我們對原發灶不但要直觀地量化腫瘤負荷（T、N 分期），還要明確組織學分類（鱗癌/非鱗癌），如果是腺癌更要了解生長方式（分化程度）、驅動基因的突變情況（精準醫療）。其次，對轉移部位（土壤）的理解，如果轉移出現在肝、腦、骨、腎上腺這幾個常見的轉移部位則預后優于出現在其它部位者。最后，才是轉移的負荷，有限的轉移器官和有限的轉移數目往往預示著較好的預后與治療效果。然而，在全身治療策略突飛猛進的今天，有效的全身治療使Ⅳ期 NSCLC 的遠期生存越來越好，此時，就誘導出了治療相關的“寡病灶”，對這些少數療效不好病灶的治療，就需要更多緯度的再理解，再個體化的量身定做治療方案，包括適當的局部手段的加入。因為，今天的全身治療已經改變了作為轉移“種子”的原發腫瘤的某些特征，也已經改變了轉移所需生長的微環境（土壤），也有可能抑制了多數轉移性腫瘤（轉移負荷）。這些新出現的因素大大地影響了腫瘤學原有的治療理念，給外科這一古老的方法賦予了新的活力，外科有可能在全身治療整體有效的背景下，在那些還沒有有效全身治療手段的一部分病灶（寡病灶）的治療中發揮更重要的作用。
3.5 Ⅳ期非小細胞肺癌全身治療后原發灶的切除
對Ⅳ期“寡轉移”NSCLC 局部治療的研究，長期以來多數集中在對轉移灶的局部治療，比如對孤立性腦轉移（或轉移數目有限的寡轉移）的治療，孤立性肝轉移（寡轉移）的治療，孤立性骨轉移的治療等，包括放射治療、手術治療和其它少見的局部治療，也取得了比單純全身治療更好的療效。然而，探討已有胸外轉移，在有效全身治療的基礎上，對原發灶補充局部治療的研究并不多見，即便有也多是放療而非手術，手術切除了病肺的相關研究更是鳳毛麟角。我將最近 3 年有關Ⅳ期 NSCLC 全身治療有效，而切除病肺的文獻分享給同行參考。
Arrieta 等[27]開展的一項前瞻性、單臂Ⅱ期研究，納入經病理證實的Ⅳ期 NSCLC，包括任何部位的同時性轉移，但 PET-CT 評估轉移灶≤5 個，在接受了 4 個初始周期的全身治療后，對那些病情穩定/部分緩解的患者，給予原發部位和轉移部位的局部治療（包括手術和放療），再用 PET-CT 評估局部的療效。全組 37 例，診斷時伴有中樞神經系統轉移者 43.2%。局部治療后經 PET-CT 評估，完全緩解（CR）者 19 例（51.4%），非 CR 者 18 例（48.6%）。中位 OS 尚未達到，與 PET-CT 評估的 CR 相關，CR 組和非 CR 組的中位 OS 分別為未達到和 27.4 個月。中位 PFS 為 23.5 個月，也與 PET-CT 評估的 CR 相關，CR 組和非 CR 組的中位 PFS 分別為未達到和 14.3 個月。認為接受局部治療的“寡轉移”NSCLC 患者有較高的應答率和良好的 OS。PET-CT 顯示 CR 的患者 OS 顯著延長。
Gomez 等[28]開展了一項多中心、隨機的Ⅱ期研究，對轉移灶≤3 個，一線全身治療后 3 個月以上未進展的Ⅳ期 NSCLC 患者，以 1∶1 隨機分配至維持治療或觀察組（MT/O 組）和針對所有病灶的局部治療組（LCT 組）。在 2016 報告的基礎上于 2019 年更新了長期總生存數據[29]，由于 LCT 組 PFS 顯著獲益，在入組 49 例后數據安全和監測委員會提前結束了試驗。中位隨訪時間為 38.8（28.3～61.4）個月，LCT 組和 MT/O 組的中位 PFS 分別為 14.2 個月和 4.4 個月；中位 OS 分別為 41.2 個月和 17 個月。與 MT/O 組相比，LCT 組患者的進展后生存更好，分別為 37.6 個月和 9.4 個月。在 MT/O 組出現進展的 20 例患者中，9 例接受了針對所有病灶的 LCT 治療，其中位 OS 為 17 個月（95%CI 7.8 個月至尚未達到）。因此，認為在一線全身治療未出現進展的“寡轉移”NSCLC 患者中，與 MT/O 相比，LCT 顯著延長了患者的 PFS 和 OS。
Jones 等[30]回顧了 2000～2018 年接受原發 NSCLC 切除，且伴有胸外“寡轉移”病灶的 NSCLC 患者無事件生存（EFS）和 OS，111 例伴有“寡轉移”的 NSCLC 患者接受了肺原發灶的切除手術，單一轉移灶者 87 例（78%），接受了針對轉移灶的局部治療者 93 例（84%），出現復發或進展者 77 例，患者 5 年 EFS 率和 OS 率分別為 19%、36%。與 EFS 獨立相關的因素為原發腫瘤大小和淋巴血管浸潤。與 OS 獨立相關的因素是新輔助治療、原發腫瘤大小、淋巴結轉移和臟層胸膜侵犯。認為切除肺原發瘤是胸外“寡轉移”NSCLC 多學科治療的重要選擇。適應證選擇包括接受新輔助治療者和胸部病灶數量有限，可以獲得較好的長期生存率。
Mitchell 等[31]將放療作為基準對照，對肺切除術的療效進行了評估。2000～2017 年單中心 cT1-3N0-2M1 NSCLC 的患者，轉移灶≤3 個，體力活動狀態（PS）評分 0～1 分，且接受了綜合性局部治療。接受了原發病灶的放療者 63 例（63/88，71.6%），接受了手術者 25 例（28.4%）（肺葉切除 20/25，全肺切除 3/25，亞肺葉切除 2/25）。接受手術者較年輕，胸內病變負荷較低。治療后 90 d 死亡率很低，手術組和放療組分別為 0.0%（0/25）和 1.6%（1/63）。術后 DFS 為 55.2 個月，1 年、5 年的 OS 率分別為 95.7% 和 48%。放療后 DFS 為 23.4 個月，1 年、5 年的 OS 率分別為 74.3% 和 24.2%。認為肺切除在某些同時性“寡轉移”的 NSCLC 患者中是可行的，且與患者的長期生存相關，手術應仍然是一種局部鞏固治療選擇。
總之，（1）解剖學上瘤負荷為Ⅳ期的 NSCLC 仍屬于全身治療的范疇；（2）有效的全身治療改變了Ⅳ期 NSCLC 患者的生存；（3）在全身治療總體有效的背景下，對長期生存者的個別無效病灶有許多要回答的問題：是否還屬于“寡轉移”？如果不是該如何定義？又該如何分期？該如何評價療效？該如何訂制個體化的治療方案？手術治療何時介入？如何介入？都將是外科的新思考。或許，全身有效治療下長期生存者“寡進展”病灶的切除將是未來外科的主要任務之一。
利益沖突：無。
作者貢獻：陳克能提出設想、檢索資料、撰寫修論文。
毋庸置疑，肺癌手術技術已臻成熟。但腫瘤學的不斷發展為肺癌外科注入了新的內涵，是值得肺癌外科重視的新動向。下面我以 TNM 分期為主線作一簡述供同行參考。
1 早期非小細胞肺癌—防止“過度”診治的時代
外科仍是治療早期非小細胞肺癌（NSCLC）的主要手段，從上世紀外科成功治療肺癌開始，“外科治療早期肺癌”這一貌似沒變的概念，如今卻注入了許多新理論（腫瘤學）、新知識和新技術（腫瘤學和外科學），其內涵已發生了較大變化。總體來說，早期 NSCLC 已經步入了防止“過度”治療的時代。
1.1 磨玻璃結節樣肺腺癌-TNM 分期-肺腺癌新分類
磨玻璃結節（GGO）概念是隨著高分辨 CT 問世而提出的，它既是影像學新概念，也是臨床新問題。當前，影像學表現在早期 NSCLC 診療決策中的權重比以往大為增加，因此，GGO 樣表現受到了空前關注。診斷 GGO 的前提包括高分辨 CT、標準劑量 X 線以及 1 mm 以下的薄層掃描，這樣苛刻條件的 CT 只有數字影像才能做到，以前臨床通用的膠片無法達到診斷 GGO 的要求。這一點我們應該在肺癌多學科團隊中不斷強調，更應該督促影像診斷中心無條件向臨床開放高質量的數字影像。也要作為常識向大眾宣傳，才能做到正確診斷 GGO，否則必然會產生很多的“偽 GGO”，造成臨床上不必要的過度診斷或診斷不足。當 CT 符合上述條件時，純 GGO 是指肺窗和縱隔窗均看不到任何實性成分的結節；混雜性 GGO 指肺窗上似乎能見到實性成分，但縱隔窗上卻看不見實性成分的結節；而半實性 GGO 則指肺窗上可見的實性成分表現在縱隔窗須是≥2 mm 的實性成分的結節。第 8 版肺癌 TNM 分期和 2015 版的 WHO 肺腺癌新分類根據 GGO 的預后與隨訪結果明確指出，≤3 cm 的純 GGO 和混雜性 GGO 的影像直徑不計算在 TNM 分期的 T 測量范圍[1]。半實性 GGO 的 T 指標測量則是以其中的實性成分為準。所以，≤3 cm 的純 GGO 不歸類為 T1a 而屬于原位癌。腫瘤病理組織學從來都是判斷腫瘤性質、決定治療方案以及預測預后轉歸的唯一金標準。然而，隨著學科的進步和對 GGO 樣肺腺癌認識的加深，腫瘤病理組織學非白即黑、一錘定音的思維方式在 GGO 樣肺腺癌的診斷中受到了挑戰，臨床需要多維度的指標判斷 GGO 樣肺腺癌的惡性生物學行為。2011 年提出、2015 年被接受的肺腺癌新分類就充分體現了多學科病理組織新分類的正確觀點。這次分類是肺癌病理學歷史上首次以多學科討論為基礎的肺腺癌新分類，參與討論的學科包括病理學、影像學、外科學、呼吸病學、分子生物學和腫瘤學等專業。綜合各學科對 GGO 樣肺腺癌的認識進行了嶄新的分類，將原先的肺腺癌分化程度改成了不同的生長方式，分別為浸潤前病變、微浸潤腺癌、浸潤性腺癌及其各種亞分類，每一個生長方式潛含著多學科專家對肺腺癌惡性程度的分級與預判。更為重要的是，新分類對每一種顯微鏡下的生長方式都比對了可能的影像學表現，強調了影像學表現在判斷 GGO 樣肺腺癌惡性生物學行為和預后的權重，也再次指出實性成分在反映腫瘤惡性生物學行為方面的重要性，是近年來肺癌的巨大進展。遺憾的是，在臨床實踐的真實世界里，多數臨床醫生并沒有足夠地理解多學科病理組織分類的良苦用心，仍然是一味地、慣性地、單一地依靠病理報告去決定治療策略，丟掉了顯微鏡以外的多學科尤其是影像學對腫瘤惡性生物學和預后判斷的重要性。JCOG0201 研究[2]共有 31 個中心參與，認為預測鏡下病理組織學非浸潤性肺腺癌特異性最好的指標是影像學腫瘤實性成分占比（CTR）。當腫瘤≤2 cm、CTR ≤0.25 時，預測病理學非浸潤性肺腺癌的特異性為 97.5%。雖然，多數學者仍然以顯微鏡下所見的報告確定是否為浸潤性腺癌，但影像學的表現似乎更能反映臨床轉歸層面的浸潤與否。某種意義上多學科肺腺癌新分類的潛臺詞是：只要是符合條件的 CT 上表現為≤3 cm 純 GGO，無論腫瘤在顯微鏡下表現怎樣的生長方式均應該將其視作“原位癌”，以避免過度診斷和過度分期帶來的過度治療。
1.2 早期非小細胞肺癌含有磨玻璃成分的特殊意義
對早期 NSCLC 預后的判斷需要考慮 2 個維度，其一，腫瘤大小；其二，影像學是否含 GGO 成分及腫瘤的 CTR。腫瘤越小、CTR 越小者生存越好；反之，腫瘤越大、CTR 越大者生存越差，這長期以來都是日本學者對“非浸潤性與浸潤性肺腺癌”的臨床定義（腫瘤≤2 cm，CTR≤0.25）。Ito 等[3]對臨床 T1N0 期 NSCLC 行肺葉切除術者（543 例肺腺癌）進行了 10 年以上的隨訪。患者納入標準：（1）影像學懷疑或確診為肺癌者；（2）UICC 第 5 版 TNM 分期為臨床Ⅰa 期（即 T1N0M0）者；（3）CT 上腫瘤位于肺野外 1/2 者；（4）CT 上腫瘤至少有 1 個可測量徑向者；（5）可行肺葉切除者。根據腫瘤直徑和 CTR 將患者分為 4 組：A 組，直徑≤2 cm、CTR≤0.5；B 組，除了 A 組情況以外的≤3 cm、CTR≤0.5；C 組，直徑≤2 cm、CTR>0.5；D 組，直徑>2 cm 但≤3 cm、CTR>0.5。研究終點為 10 年總生存（OS）和無復發生存（RFS）。發現全組 10 年 OS 率和 RFS 率分別為 80.4% 和 77.1%。A、B、C 和 D 組的 10 年 OS 率分別為 94%、92.7%、84.1% 和 68.8%；10 年 RFS 率分別為 94%、89%、79.7% 和 66.1%。A+B 組的 10 年 OS 率和 RFS 率明顯高于 C+D 組（HR=2.74，95%CI 1.55～4.88）。A 組無 1 例在 10 年間出現復發。作者認為，直徑≤3 cm 且 CTR≤0.5 的肺腺癌預后良好，或許可以將亞肺葉切除作為其標準術式。Hattori 等[4]回顧了 1 029 例手術切除的直徑≤3 cm 早期 NSCLC 的結果，探討含有 GGO 成分對生存的影響。采用第 8 版分期按腫瘤實性成分進行 T 分期，按腫瘤是否含 GGO 分為含 GGO 組和純實性組。結果：含 GGO 成分（HR=0.314，95%CI 0.181～0.529，P<0.001）和實性成分大小（HR=1.021，95%CI 1.006～1.036，P=0.006）是影響 OS 的獨立因素。在含 GGO 組中，無論腫瘤直徑還是實性成分都不能提高對 OS 的預測價值，腫瘤直徑僅在純實性組顯著影響生存（HR=1.020，95%CI 1.006～1.034，P=0.004）。換句話說，只要直徑≤3 cm 的肺癌腫塊中含有 GGO 成分，不管 T 分期如何，5 年 OS 率均≥90%，腫瘤直徑僅影響純實性組患者的生存。因此，認為含 GGO 成分是早期 NSCLC 的獨立良好預后因素。
1.3 含磨玻璃成分早期非小細胞肺癌的切除范圍
自 1933 年肺切除術成功治療肺癌以來，肺切除術的范圍歷經演變，到 1995 年 Ginsberg 確定肺葉切除術為肺癌的標準手術并被沿用至今。然而，隨著近年影像學上表現為 GGO 樣肺腺癌的增多，此類病變切除范圍的討論再次進入我們的視野。目前認為 GGO 樣肺腺癌生長緩慢，是惰性腫瘤的標志，淋巴結轉移機會少，亞肺葉切除術也能有良好存活，甚至引發了亞厘米純 GGO 樣肺腺癌是否需要手術的討論。普遍認為當前對亞厘米純 GGO 樣腺癌的治療可能存在過度。因此，對 GGO 病變是否手術，做什么手術要綜合多因素個體化考慮，包括年齡、是否多發、CTR 以及在肺內的位置等。即便手術，手術的范圍也應以亞肺葉切除為宜，至少對周圍性的純 GGO 樣肺腺癌，切緣 5 mm 的亞肺葉切除即可達到根治目的。其次，GGO 的位置是決定是否手術及手術切除范圍的重要指標之一。首先，胸膜下的病變較肺實質內者容易突破胸膜產生胸腔積液；其次，楔形切除術在不干擾肺門的前提下足以達到治療目的；最后，這樣的手術對心肺功能及其它臟器帶來的影響極小，手術極其安全。目前，受大家追捧的肺段切除術可能只適合位于肺中帶的病變，因為對位于外帶者，楔形切除足夠；而對位于內帶者，肺段切除的切緣受到限制有時不得不擴大切除范圍。JCOG0804[5]對 51 家中心 333 例以 GGO 為主（≤2 cm，CTR≤0.25）的肺腺癌患者 5 年 RFS 作了研究。最終 314 例為亞肺葉切除（258 例肺楔形切除術，56 例肺段切除術），中位病理學切緣為 15 mm，5 年 RFS 為 99.7%。認為外周型≤2 cm 且 CTR≤0.25 的肺腺癌，5 mm 切緣的亞肺葉切除 5 年 RFS 率就接近 100%，且并發癥發生率低、對肺功能影響小，應作為首選術式。遺憾的是，目前缺乏是否需要手術或只是觀察的數據支持。日本學者已經在 JCOG0804 的基礎上，開展了對 JCOG0804 相同病變者（直徑≤2 cm，CTR≤0.25）觀察/亞肺葉切除的前瞻性研究（JCOG1906）[6]，期待不久的將來有更好的數據回答這一問題。
1.4 JCOG0802 結果的重要啟示
Asamura 等[7]于 2021 年美國胸外科協會（AATS）第 101 屆年會上公布了大家期盼已久的 JCOG0802 的結果，對比了肺段切除和肺葉切除在≤2 cm，CTR≥0.5 的周圍性 NSCLC 中的療效。主要研究終點為 OS，次要研究終點包括術后呼吸功能、RFS 及局部復發率。共納入 1 106 例，肺葉切除 554 例，肺段切除 552 例。腺癌 968 例，pTNM 屬Ⅰa 期者 923 例，平均直徑為 1.6（0.6～2.0）cm，CTR=1 者 553 例。中位隨訪時間 7.3 年。肺段切除和肺葉切除的 5 年 OS 率分別為 94.3% 和 91.1%（HR=0.663，95%CI 0.474～0.927）；兩組 5 年 RFS 率差異無統計學意義（88% vs. 87.9%）。與肺葉切除相比，肺段切除的死亡風險下降 34%；肺段切除術后 6 個月和 1 年的第 1 秒用力呼吸容積預測值（FEV1.0%）中位數下降率分別為 10.4% 和 8.5%，顯著優于肺葉切除術的 13.1% 和 12.0%，是第一個證實肺段切除術在 OS 和肺功能上顯著優于肺葉切除術的Ⅲ期臨床研究。提示對≤2 cm，CTR≥0.5 的周圍型 NSCLC，肺段切除應成為標準治療方式。基于 JCOG0802 的結果，日本學者正在醞釀對與 0802 相同患者群（腫瘤≤2 cm，CTR≥0.5）開展段切除術和寬切緣大楔形切除術的前瞻性研究（JCOG21XX）[8]；和在 2～3 cm，CTR≥0.5 的患者中重復 0802 研究（JCOG21XX）。
1.5 關于微小殘留病灶的探討
由于早期 NSCLC 即使接受了根治性手術，也有相當比例的患者死于復發轉移。近年，微小殘留病灶（MRD）受到關注，MRD 指的是經過治療后傳統影像學（包括 PET/CT）或實驗室方法不能發現，但通過液體活檢發現的癌來源分子異常，代表著肺癌的持續存在和臨床進展的可能。目前以 ctDNA 作為 MRD 的指標最常見[9]。肺癌分子異常指的是外周血可穩定檢出豐度≥0.02% 的 ctDNA，包括肺癌驅動基因或其它的Ⅰ/Ⅱ 類基因變異[10]。MRD 的基本技術包括個體化定制（tumor-informed assays）、NGS Panel 和多組學技術（tumor agnostic assays）。但目前均處在探索階段，需要前瞻性研究確定其敏感性、特異性和預測價值。MRD 評估報告中必須包括 cfDNA 豐度、ctDNA 豐度和所檢測基因變異頻率（VAF）值。需要建立針對免疫治療的 MRD 標準。MRD 在早期 NSCLC 的可能用途是，根治性切除術后 MRD 陽性提示復發風險高，需進行密切隨訪管理。建議每 3～6 個月進行一次 MRD 監測。建議基于 MRD 開展可手術 NSCLC 的圍術期臨床試驗，盡可能提供圍術期精準治療方案。建議分別探索 MRD 在驅動基因陽性和驅動基因陰性兩種類型患者中的作用。但這些均處在臨床研究階段，尚未進入臨床實踐。
總之，與既往相比，早期 NSCLC 疾病的特點已發生某些改變，尤其是出現了 GGO 樣肺腺癌或含 GGO 成分的影像表現的 NSCLC，這使早期 NSCLC 臨床分期、病理解讀、外科治療等諸多方面都已發生了深刻改變，影響著對早期 NSCLC 已有的臨床觀點。臨床實踐中避免過度體檢、過度診斷、過度解讀、過度分期和過度治療，引入更微觀的精準診斷手段，指導手術治療將是未來早期 NSCLC 的主旋律。
2 可切除的局部進展期非小細胞肺癌—個體化全身治療下的手術切除
按第 7 版 TNM 分期系統，Ⅲ期 NSCLC 包括Ⅲa 和Ⅲb 期。Ⅲb 期 NSCLC 單從解剖角度看多屬技術上不可切除者，加之腫瘤學療效不好，從來都被排除在外科治療的目標人群之外。即便Ⅲa 期也充滿了外科技術上可切除和不可切除，腫瘤學效果上可手術和不可手術的長期爭論，說明Ⅲa 期 NSCLC 是預后異質性很大的一類疾病。歷來都是多學科討論最多，意見最不統一的范疇，如Ⅲa-N2 就包括了：（1）預后與 N1 類同的術前沒有發現而術后病理證實的偶然 N2 陽性（5 年 OS 率 56.1%，DFS 76 個月）；（2）N1 陰性，單站 N2 陽性（即所謂跳躍性 N2，5 年 OS 率 54%，DFS 70 個月）；（3）N1 陽性，單站 N2 陽性（5 年 OS 率 43%，DFS 46 個月）；（4）多站 N2 陽性（5 年 OS 率 38%，DFS 40 個月）；（5）多站 N2 陽性融合成團技術上不可切除的巨塊 N2 陽性（5 年 OS 率 20%）等[11-12]。從分子生物學角度又可區分為：驅動基因突變陽性者和陰性者，兩者的全身治療策略也不盡相同。長期以來，同步放化療被確立為多數Ⅲa-N2 的標準治療，即便手術也須給予術前/術后/圍術期的全身治療。然而，無論術前抑或術后化療都僅提高了手術患者 5% 的生存，至于術前化療還是術后化療更是見仁見智。加之，細胞毒性藥物的毒副作用和社會氛圍暗示造成的精神打擊和恐懼心理，更影響著治療計劃如期足量實施。不難看出，Ⅲ期 NSCLC 原有圍手術期治療策略的療效并不理想。近來，關于 NSCLC 臨床試驗的消息不絕于耳，尤其是外科參與的臨床試驗數目更是創歷史之最。開展臨床試驗的理由眾多，但最重要的原因莫過于已有的“標準”治療療效不佳，急需尋求新的治療策略。局部進展期 NSCLC 的現狀正是如此。術前全身治療促使腫瘤降期，降低腫瘤負荷是局部進展期 NSCLC 的重要治療策略。術前全身治療的優點顯而易見：消除循環中可能已存在的微轉移；局部降期降低手術難度增加 R0 切除的機會；術前耐受性好有利于足量按時完成治療計劃；術前解剖正常藥物易于通過循環抵達腫瘤；有可測量的病灶便于影像評估治療應答；能快速得到手術標本評估治療反應的指標完全緩解/主要病理緩解（PCR/MPR）等。這一系列的優點極其適合解決局部晚期 NSCLC 面臨的治療困境。但是，在化療時代（即便是以組織學為基礎選藥的新式化療）術前/術后治療何者更優的爭論并未得到明確的數據支持，并未分出伯仲。究其根本原因是化療的選擇性不強，針對性不強，使得化療時代的療效有限。因此，以順鉑為基礎的輔助化療被認為是Ⅱ～Ⅲa 期 NSCLC 術后的標準治療，但療效有限而副作用不小。相信在免疫治療（驅動基因突變陰性者）和靶向治療（驅動基因突變陽性者）時代因選擇性強，針對性強而效增毒減，術前治療將會充分體現出以降期為主的更多優勢。這也是當程序性死亡受體-1/程序性死亡配體-1（PD-1/PD-L1）治療策略問世以后，NSCLC 術前免疫治療的臨床試驗呈現井噴的根本原因。
2.1 免疫治療
與Ⅳ期 NSCLC 易于得到生存數據相比，手術患者病變相對較早，腫瘤負荷相對較輕，術后存活時間相對較長，使得涉及到手術治療的試驗耗時長實施難。在手術患者中由于術前治療易于看到治療后的影像學和切除標本的病理學應答，間接推測生存，而受到追捧。而術后治療則以 DFS 為主要研究終點，得到研究結果耗時更長。因此，術前免疫治療數據多于術后。迄今，無論是較早時期的ⅠB、Ⅱ期臨床試驗，還是“高大上”的全球Ⅲ期多中心研究；無論是單臂數據抑或與化療相比的研究；無論是單免疫還是雙免疫治療，抑或化療+免疫治療，PCR/MPR 都遠高于單純化療時代，其中以化療+免疫治療的 PCR/MPR 最好。下面，我將近期倍受關注的 2 項全球多中心隨機分組的Ⅲ期臨床研究的主要數據分享給同行參考：術前化療+免疫治療對比術前單純化療的 Checkmate816[13]，和術后化療+免疫治療對比術后單純化療的 IMpower010[14]。
2.1.1 術前免疫治療（Checkmate816）
Checkmate816 研究[13]是一項隨機、開放標簽、全球多中心的Ⅲ期臨床研究，358 例可切除的 NSCLC 隨機接受納武利尤單抗+含鉑雙藥化療（免疫組）或含鉑雙藥化療（化療組）。主要研究終點為 PCR 和無事件生存（EFS），次要終點包括 OS、MPR 以及出現遠處轉移或死亡的時間。意向性治療（ITT）人群中免疫組和化療組 PCR 率分別為 24% 和 2.2%。以 PCR 評判，不論年齡、性別、種族、分期、鱗癌與非鱗癌、PD-L1 表達高低、TMB 高低、化療選擇順鉑或卡鉑，均是免疫組獲益。免疫組的 MPR 率是化療組的 4 倍，分別為 36.9% 和 8.9%。免疫組和化療組完成 3 周期治療者分別為 94% 和 85%，最終手術者分別為 83% 和 75%，中位手術時間分別為 184 min 和 217 min。免疫組不但未延長手術時間，而且增加了Ⅲa 期患者手術機會。用藥結束至手術的中位時間間隔分別為 5.3 周和 5.0 周，延遲手術（>6 周）者分別為 21% 和 18%，與治療相關不良事件分別為 4% 和 7%。兩組開胸手術分別為 59% 和 63%，微創手術分別為 30% 和 22%，中轉開胸分別為 11% 和 16%。Ⅲa 期微創手術分別為 31% 和 19%，Ⅲa 期中轉開胸分別為 11% 和 20%。免疫組全肺切除較少，其中Ⅲa 期分別為 17% 和 30%。R0 切除分別為 83% 和 78%。免疫組Ⅰb、Ⅱa、Ⅱb、Ⅲa 期的 PCR 分別為 40%、23%、24% 和 23%，化療組分別為 0%、3%、9% 和 1%。免疫組和化療組瘤床中位殘余存活腫瘤（RVT）分別為 10% 和 74%。Ⅰb/Ⅱ期分別為 28% 和 79%，Ⅲa 期分別為 8% 和 70%。
2.1.2 術后免疫治療（IMpower010）[14 ]
由于術后治療需要更長的時間，多數研究術后治療的數據尚不成熟。僅有 IMpower010 見諸公開。IMpower010 是一項全球多中心、開放標簽、隨機Ⅲ期研究。1 280 例完全切除的ⅠB（≥4 cm）～ⅢA 期 NSCLC，術后接受至多 4 個周期含鉑化療，按 1∶1 隨機分配，共 1 005 例隨機，分別接受 16 個周期的阿替利珠單抗（PD-L1 組，1 200 mg/次，q3w）或最佳支持治療（BSC 組）。主要研究終點為 DFS，次要終點包括 OS、PD-L1 TC≥1% 分層、Ⅱ～Ⅲa 期的 DFS、任何 PD-L1 表達的Ⅱ～Ⅲa 期 DFS、ITT 人群中Ⅰb～Ⅲa 期的 DFS、ITT 人群 OS。截至 2021 年 1 月 21 日，ITT 人群的中位隨訪時間為 32.2 個月。在 PD-L1 TC≥1% 的Ⅱ～Ⅲa 期的人群中，與 BSC 組相比，PD-L1 組的 DFS 顯著獲益，疾病復發或死亡風險降低 34%，PD-L1 組 DFS 尚未達到，BSC 組中位 DFS 為 35.3 個月，3 年 DFS 率為 60.0% 和 48.2%。對任何 PD-L1 表達的所有隨機Ⅱ～Ⅲa 期患者，相比 BSC 組，PD-L1 組同樣顯著改善了中位 DFS，兩組中位 DFS 分別為 42.3 和 35.3 個月，疾病復發或死亡風險降低 21%。ITT 人群中，兩組中位 DFS 分別為沒達到和 37.2 個月，疾病復發或死亡風險降低 19%。OS 尚不成熟。PD-L1 組整體安全性良好，與 BSC 組相比未明顯增加不良事件。兩組 3/4 級不良事件的發生率分別為 21.8% 和 11.5%。PD-L1 組因不良事件導致治療中止患者為 18.2%，3/4 級免疫介導的不良事件發生率為 7.9%，5 級治療相關不良事件的發生率為 0.8%。
2.2 圍術期靶向治療
與免疫治療相反，術前誘導靶向治療數據較少，誘導靶向治療能否帶來更多的治療反應，能否真正引發腫瘤降期，提高 R0 切除，最終轉化為 OS 尚不得而知。但術后輔助靶向治療的數據已較為成熟。表皮生長因子受體（EGFR）突變陽性的 NSCLC 術后化療改靶向，已積累了很多數據，雖還有許多問題需研究，但輔助靶向取代化療的大勢已然形成。表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）從 2004 年獲批治療 NSCLC，在晚期二線，一線獲得成功的同時，一直在探討對 NSCLC 的圍手術期治療。2013 年的 BR19、2015 年 RADIANT 均因沒按 EGFR 突變篩選目標人群而宣告失敗。2017 年以后由中國學者主導，在 EGFR 突變篩選的基礎上的三項術后輔助靶向治療研究（ADJUVANT[15]、EVAN[16]、EVIDENCE[17]）和一項圍手術期靶向治療（CTONG1103）[18]的研究均獲成功。但這幾項研究因如下特點而遭些許質疑：某些研究樣本量小且僅為某一個國家的數據；不全是Ⅲ期臨床；術后未完成輔助化療直接給予靶向治療等。ADAURA[19]則是一項全球多中心隨機對照的Ⅲ期研究。應該說這 5 項研究的結果，均說明對 EGFR 突變陽性的 NSCLC，圍術期尤其是術后靶向治療的療效至少不亞于化療的歷史數據。由于 ADAURA 既接受完成術后化療者，也包括術后未化療者，簡單的比較似乎術后化療并未給患者帶來額外的生存受益。以分期分層發現病期越晚術后靶向治療的獲益越大。至于術前靶向治療好抑或術后好，目前積累的數據尚不是很多，如果簡單將 CTONG1103[18]和 CTONG1104[15]中Ⅲa-N2 期共 108 例作分析（圍術期組 37 例，術后組 71 例），目前全組中位隨訪時間 45.9 個月, 存活者中位隨訪時間 77.6 個月。圍術期組的中位 DFS 和 OS 均短于術后組，但差異無統計學意義，分別為 19.9 個月和 24.9 個月，45.8 個月和 60.5 個月。似乎圍手術期應用靶向治療并不優于僅術后應用（私人交流數據，沒有公開發表）。當然，這一結論存在很多問題：（1）雖然數據均來自前瞻性研究，雖然都由中國胸部腫瘤協作組（CTONG）完成，參與中心也多有重疊，但畢竟不是頭對頭前瞻性研究。因此，實質上難以避免回顧性研究的偏倚。（2）雖然兩個研究對象都是 N2 患者，但 CTONG1104 的 N2 多是術后證實的偶然性 N2，而 CTONG1103 都是術前 PET 或者 E-BUS 證實的 N2。（3）CTONG1104 術后靶向治療 2 年，CTONG1103 術前 6 周加術后 1 年，兩個研究圍術期靶向治療劑量和強度都不一樣。下面羅列這 5 項研究的主要數據供同行參考。
2.2.1 ADJUVANT 研究
ADUVANT[15]是一項針對 EGFR 突變型 NSCLC 多中心、隨機、開放標簽的Ⅲ期臨床試驗。患者為 18～75 歲，R0 切除、Ⅱ～Ⅲa 期、有 EGFR 突變。根據 N 分期和 EGFR 突變狀態分層，1∶1 隨機分為靶向組（吉非替尼，250 mg/d，24 個月）或 NP 組（長春瑞濱，第 1 d、8 d 25 mg/m2 +順鉑，第 1 d 75 mg/m2，q3w×4 周期）。主要研究終點為 DFS，安全性包括至少用一劑研究藥物的所有隨機患者。共篩選 483 例，222 例被隨機，靶向組、NP 組各 111 例。第一次報道中位隨訪時間為 36.5 個月，靶向組和 NP 組的中位 DFS 分別為 28.7 個月和 18 個月。靶向組 3 級不良事件是丙氨酸轉氨酶和天冬氨酸轉氨酶升高。NP 組 3 級不良事件是中性粒細胞減少，白細胞減少和嘔吐。嚴重不良事件靶向組 7%，NP 組 23%。無治療相關死亡。認為與輔助化療相比，輔助靶向具有更好的 DFS、低毒性和良好生活質量等優點。2021 年更新數據[20]，中位隨訪時間為 80 個月。靶向組和 NP 組的中位 OS 分別為 75.5 個月和 62.8 個月，兩組 5 年 OS 率分別為 53.2% 和 51.2%。靶向組和 NP 組分別有 68.4% 和 73.6% 的患者接受進展后治療。與進展后無治療相比，進展后靶向組 OS 顯著更長。靶向組和 NP 組更新的 3 年 DFS 率和 5 年 DFS 率分別為 39.6% 和 32.5%，22.6% 和 23.2%。與標準化療相比，靶向輔助治療在伴 EGFR 突變的 NSCLC 中顯著改善了患者的 DFS。雖然該 DFS 獲益并沒有轉化為 OS 顯著獲益，但與歷史數據相比，靶向組患者的 OS 更長。
2.2.2 EVAN 研究
EVAN[16]是另一項由中國學者主導的前瞻性、開放標簽、隨機多中心的Ⅱ期臨床研究，旨在比較Ⅲa 期 EGFR 突變陽性 NSCLC 在 R0 切除后靶向治療（厄洛替尼，150 mg/d，最多連續服用 2 年）和 NP 化療（4 周期）的療效和安全性。主要研究終點是 2 年 DFS，次要終點包括 DFS、OS、安全性、生活質量、探索性分子標志物等。2018 年公布數據，EVAN 是全球第 1 個術后輔助靶向治療取得 OS 陽性結果的研究，達到了既往Ⅰ期 NSCLC 的術后 OS 的數值，證實術后輔助靶向治療能夠為 EGFR 突變患者帶來可觀的生存獲益。靶向組和 NP 組 2 年 DFS 率分別為 81.4% 和 44.6%，中位 DFS 分別為 42.4 個月和 21.0 個月。2021 年的 ASCO 年會更新數據，靶向組的 OS 較 NP 組獲得顯著延長。靶向組和 NP 組的中位隨訪時間分別為 54.8 個月和 63.9 個月，靶向組和 NP 組的中位 OS 分別為 84.2 個月和 61.1 個月，5 年 OS 率分別為 84.8% 和 51.1%。
2.2.3 EVIDENCE 研究
EVIDENCE[17]是一項多中心、隨機、開放、Ⅲ期臨床研究，比較術后輔助靶向治療（埃克替尼，125 mg tid，2 年）對比標準化療（含鉑 2 藥化療 4 周期）用于 Ⅱ～Ⅲa 期伴 EGFR 敏感突變 NSCLC 的療效。322 例Ⅱ～Ⅲa 期術后 EGFR 突變陽性受試者，按 1∶1 隨機分配，隨訪直至復發、不耐受或死亡。主要研究終點為 DFS，次要研究終點為 3 年 DFS 率、5 年 DFS 率、OS 和安全性。靶向組顯著延長 DFS，分別為 47 個月和 22.1 個月，且安全性更優。DFS 按臨床特征各亞組分析均顯示靶向組優于化療組。靶向組和化療組 3 年 DFS 率分別為 63.9% 和 32.5%。靶向組 3 級以上不良事件發生率低，分別為 11% 和 61%。與化療相比，埃克替尼顯著提高了 EGFR 突變Ⅱ～Ⅲa 期 NSCLC 患者在腫瘤完全切除后的 DFS 率，并具有更好的耐受性。
2.2.4 ADAURA 研究
ADAURA[19]是一項全球多中心隨機對照的Ⅲ期臨床研究，就靶向治療（奧希替尼，80 mg/d）作為Ⅱ～Ⅲa 期 NSCLC 術后輔助治療的療效及安全性作了研究。將已切除、經過標準化療的 EGFR 突變的 NSCLC 患者按 1∶1 隨機分為靶向組和安慰劑組，持續 3 年。主要研究終點為 DFS，次要研究終點包括Ⅰb～Ⅲa 期的 DFS、OS 和安全性。共 682 例被隨機，靶向組 339 例，安慰劑組 343 例。在 470 例Ⅱ～Ⅲa 期患者中，靶向組和安慰劑組 2 年的 DFS 率分別為 90% 和 44%。總人群靶向組和安慰劑組 2 年的 DFS 率為 89% 和 52%。靶向組和安慰劑組無中樞神經系統轉移的 2 年 DFS 率分別為 98% 和 85%。截至發表時共 29 例患者死亡，靶向組 9 例，安慰劑組 20 例，兩組均未發現新的安全性事件。OS 數據尚不成熟。認為對Ⅰb～Ⅲa 期 EGFR 突變的 NSCLC，與安慰劑相比，奧希替尼顯著延長了患者術后的 DFS。
2.2.5 CTONG1103 研究
CTONG1103[18]是一項多中心、開放標簽、隨機Ⅱ期臨床試驗，評估術前+術后靶向治療（靶向組，厄洛替尼 150 mg/d，術前 42 d，術后 12 個月。）對比術前+術后 GC 化療（吉西他濱 1 250 mg/m2+順鉑 75 mg/m2，術前，術后各 2 周期）作為Ⅲa-N2 期伴 EGFR 突變 NSCLC 的療效。術后 6 周及每 3 個月評估，主要研究終點為客觀應答率（ORR），次要研究終點為 PCR、無進展生存期（PFS）、OS、安全性及耐受性。共篩查 386 例，隨機 72 例。兩組主要研究終點 ORR 無差異，靶向組與 GC 組分別為 54.1% 和 34.3%，但次要研究終點 PFS 顯著優于 GC 組，分別為 21.5 個月和 11.4 個月。兩組均無 PCR，靶向組和 GC 組的 MPR 分別為 9.7% 和 0%。靶向治療對比化療作為新輔助治療用于Ⅲa-N2 期 EGFR 突變陽性 NSCLC 顯示更好的療效。CTONG1103 更新數據[21]中位隨訪時間為 62.5 個月，ITT 人群中共 47 例（65.3%）達到 OS。靶向組和 GC 組的中位 OS 分別為 42.2 個月和 36.9 個月。靶向組與 GC 組 3 年 OS 率分別為 58.6% 和 55.9%，5 年 OS 率分別為 40.8% 和 27.6%。在所有既定的亞組分析中，包括年齡、性別、EGFR 突變類型均未觀察到兩組的 OS 差異。患者后續的治療尤其是靶向治療對 OS 獲益貢獻最大。后續接受靶向治療者中位 OS 為 45.8 個月，接受其它治療者中位 OS 為 34.6 個月（n=12），未接受系統治療者中位 OS 為 24.6 個月（n=15）。單獨分析靶向組這三類患者的中位 OS 分別為 46.4 個月（n=15）、42.2 個月（n=8）和 24.6 個月（n=9），差異有統計學意義；GC 組中這三類患者的中位 OS 分別為 42.6 個月、30.1 個月和 24.6 個月，差異無統計學意義。靶向組患者，后續接受再挑戰 EGFR-TKI 治療者 ORR 為 53.3%，疾病控制率為 93.3%，中位 PFS 為 10.9 個月，中位進展后生存期（PPS）為 21.9 個月。靶向作為可切除Ⅲa-N2 期 EGFR 突變陽性 NSCLC 患者新輔助+輔助治療是可行的，且顯示出有前景的 OS。但靶向組 PFS 獲益未轉化為 OS 獲益。
綜上所述，局部進展期（尤其是Ⅲa-N2）NSCLC 是一大類異質性很強的疾病，病變雖表現在局部，實質已累及全身。因此，單純的局部治療療效非常有限。在詳細解剖學分期的基礎上，開展分子分類并據此施以適當的術前全身治療（誘導治療），是當今局部進展期 NSCLC 的研究重點。然而，現狀是：術前化療療效有限；術前靶向治療數據不多；術前免疫治療 OS 數據不成熟。但我們堅信，隨著全身治療策略的不斷涌現，療效的持續向好，充分討論手術治療的時機，以最大程度改善遠期療效，將是外科持續研究的重點。
3 Ⅳ期非小細胞肺癌需外科關注的部分—有效全身治療下長期生存者“寡進展”的切除
傳統意義上，外科在Ⅳ期 NSCLC 的治療策略中占比很少。但Ⅳ期 NSCLC 占新診斷 NSCLC 病例的 35%～40%。好在，Ⅳ期 NSCLC 診斷時約 25% 的胸外轉移器官≤3 個，轉移灶≤5 處，稱之為寡轉移[22]，此類寡轉移患者預后較好，應給予包括外科在內的積極治療[23]。除此之外，當今 NSCLC 全身治療的新策略如雨后春筍般不斷涌現，如針對各驅動基因突變的靶向治療、針對免疫檢查點的免疫治療等，實際上已大大提高了Ⅳ期 NSCLC 患者的長期生存。越來越多的臨床現象表明，在全身治療總體有效的長期生存患者中，個別或少數病灶（寡病灶）對全身治療表現為無效（寡殘留）、進展（寡進展）、復發（寡復發），甚至新增（寡轉移）。對此類患者，一方面堅持對多數病灶有效的全身治療；另一方面要尋求對這些少數無效、進展、復發和轉移病灶的有效治療，使患者免受這些“寡病灶”的拖累而最終影響長期生存。在此背景下外科需要有新的思考與應對，尋求作為補充手段積極參與Ⅳ期 NSCLC 個體化設計的治療組合。外科的加入可能會有效地增強全身治療對腫瘤的控制，進而延長患者的 OS。因此，外科除了要重視初診患者“寡轉移”的治療，也要關注有效全身治療下長期生存者的 “寡進展”病灶的切除。
3.1 精準醫療背景下對非小細胞肺癌腫瘤負荷（TNM）的新理解
20 世紀 60 年代提出的 TNM 分期反映了腫瘤負荷，是腫瘤學的重要創舉之一，長期以來都是制定 NSCLC 治療策略的重要依據。一方面 TNM 分期成就了腫瘤外科的發展，在確立手術治療早期 NSCLC 重要地位的同時，有效地限制了外科對晚期 NSCLC 的無效治療；或許也正在對當今浸潤前“NSCLC”的過度手術起到某種限制意義，這是積極的一面。另一方面，我們也必須意識到，TNM 分期這樣一個固化的解剖學量化規則，在當今精準醫療的背景下，也限制了腫瘤外科醫生對腫瘤生物學根本的理解，弱化了外科醫生對晚期 NSCLC 生物學分類的認識，妨礙了外科對全身治療有效而長期生存的Ⅳ期 NSCLC 患者的“寡病灶”治療的參與度。其實，在 20 世紀 60 年代我們就認識到 NSCLC 和小細胞肺癌（SCLC）生物學行為有所不同，相同的分期不同的預后。即便同是 NSCLC，也逐漸認識到鱗癌與非鱗癌的預后不同，治療策略也不相同。目前，已明確了肺腺癌異常基因的 80%（驅動基因），鱗癌異常基因的 45% 以及根據這些機理而開發的各種有效的治療藥物。這些都在某種程度上細化了 TNM 分期，加權了 TNM 分期，甚至在某些特定的分子背景下顛覆了 TNM 分期的臨床意義。換句話，除了 TNM 分期這一解剖量化指標外，還有許多因素影響著 NSCLC 的預后、生存，甚至是治療選擇，為 TNM 分期賦予了更多的生物學信息。外科應該對原來劃歸為“Ⅳ期”，理論上不可治愈，外科無用武之地的晚期患者群中，那些因全身治療有效而長期存活者的特殊病灶（寡進展）給予積極治療。因此，及時掌握 NSCLC 全身治療的新理論新知識，是外科避免過度治療和參與不足兩方面缺陷的必由之路。當然，與異常基因相對應的有效藥物的成功開發尚屬少數，大量的Ⅳ期 NSCLC 仍是不可治愈的腫瘤，仍是外科不能觸碰的禁區。
3.2 全身治療的發展改變了晚期非小細胞肺癌的預后
從 1933 年外科能治療肺癌開始，長期以來有可能治愈的患者僅限于能被完整切除的早期患者。即便鉑類問世（1980s），新一代化療的加入（1990s）也未能真正地大幅度提高晚期 NSCLC 患者的生存。但近 20 年全身治療發生了根本性的改變，尤其是靶向藥物（2000s）和免疫檢查點治療（精準醫療）的問世（2015 年至今），Ⅳ期 NSCLC 的療效大為提高，患者長期生存的數據被不斷刷新，長期生存者的數量也持續增多。比如，FLAURA 研究中奧希替尼治療晚期 EGFR 突變陽性 NSCLC 患者，1 年、2 年、3 年 OS 率分別高達 89%、74% 和 54%[24]。PROFILE1014 治療間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽性晚期 NSCLC，4 年 OS 率可達 56%[25]。然而，NSCLC 是一種在分子水平上有很大異質性的疾病，人類在理解 NSCLC 生物學機理上尚有很多未解之謎。2015 年以前，對驅動基因突變陰性的晚期 NSCLC 的標準治療是含鉑雙藥化療，PFS 僅 5～6 個月。如今免疫治療徹底改變了這一格局，KEYNOTE024 治療 PDL-1≥50 的晚期 NSCLC，3 年 OS 率達 51%，5 年 OS 率達 32%[26]。隨著腫瘤全身治療療效的持續向好，Ⅳ期 NSCLC 患者生存的延長給我們固化的 TNM 思維帶來了巨大挑戰。比如有效全身治療后殘余病灶如何再分期，長期生存者如何全程管理等。“寡殘留”、“寡復發”、“寡進展”、“寡轉移”如何認定及如何設計具有個體化治療的方案等，包括手術切除的范圍、淋巴結清掃的范圍等，都是值得考慮的問題，都是直接影響著患者生存再延續的關鍵因素。微創外科為外科這一古老的手段賦予了更安全更廣闊的用武之地。
3.3 晚期非小細胞肺癌異質性的臨床意義
3.3.1 腫瘤負荷的異質性
TNM 分期自問世以來一直采用 4 期分法，其實每期患者群都包含了更多預后各不相同的亞群，這就是所謂的“分期異質性”，而且分期越晚異質性越大，如 T1 期又分為 T1a、T1b、T1c；M 又規定為 M1a、M1b、M1c。遺憾的是，分期數據庫中晚期 NSCLC 有外科治療的數量很少，就如同大家都知道的 N2 分期，根據預后不同包括了偶然 N2、單站 N2、多站 N2 和大塊 N2 一樣，但由于缺乏數據支持，迄今沒有被采納。這也將是外科改變思路，積累數據參與全身治療有效且長期生存的Ⅳ期 NSCLC 治療的關鍵。綜上所述，不難理解對一些腫瘤負荷較輕（寡轉移）的晚期 NSCLC，在全身治療成功的前提下，經包括外科在內的局部治療后可獲得更好的生存。
3.3.2 組織類型和驅動基因的異質性
筆者曾有 1 例患者，左肺上葉癌，手術后的病理可見鱗癌、腺癌、SCLC 和癌肉瘤 4 種混合成分。更有肺腺癌經過有效治療后變為 SCLC 并轉移的報道。說明在一個肺癌腫塊里存在組織學“異質性”。而各種不同的組織學類型暗含著治療策略的不同。IPASS 研究之初，受益人群被認定為是亞裔、女性、不吸煙者，進一步的研究揭示了 EGFR 突變陽性的著名故事。經過 EGFR-TKI 治療可出現 EGFR20 外顯子 T790M 的突變，說明治療壓力可使腫瘤驅動基因產生改變，這些都說明腫瘤細胞存在所謂的“驅動基因的異質性”。目前根據驅動基因突變已成功研發的藥物有針對 EGFR、ALK、Cross 原癌基因 1-受體酪氨酸激酶（ROS1）、MET 和 Kirsten 鼠肉瘤基因（KRAS）等。對那些或因組織類型混合對一種治療部分有效后的殘余病灶（寡殘留），或尚未明確驅動基因無相應靶向治療的病灶，或因治療壓力產生新的耐藥機制的病灶（寡進展），或因有限轉移但又找不到合適治療的病灶（寡轉移）等，在積極開發新的治療策略的同時，或許古老的外科治療尚有一席用武之地。
3.4 外科治療非小細胞肺癌“寡轉移”的理論
“寡轉移”的概念由 Hellman 和 Weichselbaum 在 1995 年提出，基本意義在于患者的“轉移”也存在異質性，從出現有限轉移到臨床不可治愈的真正廣泛轉移，有時會有很長時間的穩定階段。把這一雖然已有轉移但臨床穩定的階段稱為“寡轉移”階段，這段時間窗或許仍有臨床治愈的可能，或許是外科治療介入的良好機會。“寡轉移”的范疇比以前“孤立性”轉移的概念更加寬泛，更富有腫瘤學意義、生物學意義及全身概念。對“寡轉移”至少應該有 3 個維度的理解：首先，是對原發腫瘤的理解（種子），NSCLC 本身相比較于肝膽胰的惡性腫瘤，其生物學行為原本就比較緩和，在這一前提下我們對原發灶不但要直觀地量化腫瘤負荷（T、N 分期），還要明確組織學分類（鱗癌/非鱗癌），如果是腺癌更要了解生長方式（分化程度）、驅動基因的突變情況（精準醫療）。其次，對轉移部位（土壤）的理解，如果轉移出現在肝、腦、骨、腎上腺這幾個常見的轉移部位則預后優于出現在其它部位者。最后，才是轉移的負荷，有限的轉移器官和有限的轉移數目往往預示著較好的預后與治療效果。然而，在全身治療策略突飛猛進的今天，有效的全身治療使Ⅳ期 NSCLC 的遠期生存越來越好，此時，就誘導出了治療相關的“寡病灶”，對這些少數療效不好病灶的治療，就需要更多緯度的再理解，再個體化的量身定做治療方案，包括適當的局部手段的加入。因為，今天的全身治療已經改變了作為轉移“種子”的原發腫瘤的某些特征，也已經改變了轉移所需生長的微環境（土壤），也有可能抑制了多數轉移性腫瘤（轉移負荷）。這些新出現的因素大大地影響了腫瘤學原有的治療理念，給外科這一古老的方法賦予了新的活力，外科有可能在全身治療整體有效的背景下，在那些還沒有有效全身治療手段的一部分病灶（寡病灶）的治療中發揮更重要的作用。
3.5 Ⅳ期非小細胞肺癌全身治療后原發灶的切除
對Ⅳ期“寡轉移”NSCLC 局部治療的研究，長期以來多數集中在對轉移灶的局部治療，比如對孤立性腦轉移（或轉移數目有限的寡轉移）的治療，孤立性肝轉移（寡轉移）的治療，孤立性骨轉移的治療等，包括放射治療、手術治療和其它少見的局部治療，也取得了比單純全身治療更好的療效。然而，探討已有胸外轉移，在有效全身治療的基礎上，對原發灶補充局部治療的研究并不多見，即便有也多是放療而非手術，手術切除了病肺的相關研究更是鳳毛麟角。我將最近 3 年有關Ⅳ期 NSCLC 全身治療有效，而切除病肺的文獻分享給同行參考。
Arrieta 等[27]開展的一項前瞻性、單臂Ⅱ期研究，納入經病理證實的Ⅳ期 NSCLC，包括任何部位的同時性轉移，但 PET-CT 評估轉移灶≤5 個，在接受了 4 個初始周期的全身治療后，對那些病情穩定/部分緩解的患者，給予原發部位和轉移部位的局部治療（包括手術和放療），再用 PET-CT 評估局部的療效。全組 37 例，診斷時伴有中樞神經系統轉移者 43.2%。局部治療后經 PET-CT 評估，完全緩解（CR）者 19 例（51.4%），非 CR 者 18 例（48.6%）。中位 OS 尚未達到，與 PET-CT 評估的 CR 相關，CR 組和非 CR 組的中位 OS 分別為未達到和 27.4 個月。中位 PFS 為 23.5 個月，也與 PET-CT 評估的 CR 相關，CR 組和非 CR 組的中位 PFS 分別為未達到和 14.3 個月。認為接受局部治療的“寡轉移”NSCLC 患者有較高的應答率和良好的 OS。PET-CT 顯示 CR 的患者 OS 顯著延長。
Gomez 等[28]開展了一項多中心、隨機的Ⅱ期研究，對轉移灶≤3 個，一線全身治療后 3 個月以上未進展的Ⅳ期 NSCLC 患者，以 1∶1 隨機分配至維持治療或觀察組（MT/O 組）和針對所有病灶的局部治療組（LCT 組）。在 2016 報告的基礎上于 2019 年更新了長期總生存數據[29]，由于 LCT 組 PFS 顯著獲益，在入組 49 例后數據安全和監測委員會提前結束了試驗。中位隨訪時間為 38.8（28.3～61.4）個月，LCT 組和 MT/O 組的中位 PFS 分別為 14.2 個月和 4.4 個月；中位 OS 分別為 41.2 個月和 17 個月。與 MT/O 組相比，LCT 組患者的進展后生存更好，分別為 37.6 個月和 9.4 個月。在 MT/O 組出現進展的 20 例患者中，9 例接受了針對所有病灶的 LCT 治療，其中位 OS 為 17 個月（95%CI 7.8 個月至尚未達到）。因此，認為在一線全身治療未出現進展的“寡轉移”NSCLC 患者中，與 MT/O 相比，LCT 顯著延長了患者的 PFS 和 OS。
Jones 等[30]回顧了 2000～2018 年接受原發 NSCLC 切除，且伴有胸外“寡轉移”病灶的 NSCLC 患者無事件生存（EFS）和 OS，111 例伴有“寡轉移”的 NSCLC 患者接受了肺原發灶的切除手術，單一轉移灶者 87 例（78%），接受了針對轉移灶的局部治療者 93 例（84%），出現復發或進展者 77 例，患者 5 年 EFS 率和 OS 率分別為 19%、36%。與 EFS 獨立相關的因素為原發腫瘤大小和淋巴血管浸潤。與 OS 獨立相關的因素是新輔助治療、原發腫瘤大小、淋巴結轉移和臟層胸膜侵犯。認為切除肺原發瘤是胸外“寡轉移”NSCLC 多學科治療的重要選擇。適應證選擇包括接受新輔助治療者和胸部病灶數量有限，可以獲得較好的長期生存率。
Mitchell 等[31]將放療作為基準對照，對肺切除術的療效進行了評估。2000～2017 年單中心 cT1-3N0-2M1 NSCLC 的患者，轉移灶≤3 個，體力活動狀態（PS）評分 0～1 分，且接受了綜合性局部治療。接受了原發病灶的放療者 63 例（63/88，71.6%），接受了手術者 25 例（28.4%）（肺葉切除 20/25，全肺切除 3/25，亞肺葉切除 2/25）。接受手術者較年輕，胸內病變負荷較低。治療后 90 d 死亡率很低，手術組和放療組分別為 0.0%（0/25）和 1.6%（1/63）。術后 DFS 為 55.2 個月，1 年、5 年的 OS 率分別為 95.7% 和 48%。放療后 DFS 為 23.4 個月，1 年、5 年的 OS 率分別為 74.3% 和 24.2%。認為肺切除在某些同時性“寡轉移”的 NSCLC 患者中是可行的，且與患者的長期生存相關，手術應仍然是一種局部鞏固治療選擇。
總之，（1）解剖學上瘤負荷為Ⅳ期的 NSCLC 仍屬于全身治療的范疇；（2）有效的全身治療改變了Ⅳ期 NSCLC 患者的生存；（3）在全身治療總體有效的背景下，對長期生存者的個別無效病灶有許多要回答的問題：是否還屬于“寡轉移”？如果不是該如何定義？又該如何分期？該如何評價療效？該如何訂制個體化的治療方案？手術治療何時介入？如何介入？都將是外科的新思考。或許，全身有效治療下長期生存者“寡進展”病灶的切除將是未來外科的主要任務之一。
利益沖突：無。
作者貢獻：陳克能提出設想、檢索資料、撰寫修論文。