對于有心房顫動（房顫）史的患者在行心臟手術時同期行左心耳閉合術，是心臟手術中的常見操作，在 LAAOS Ⅲ 研究結果公布前，這一操作一直缺乏有力的循證依據支持。LAAOS Ⅲ 是一項國際多中心隨機雙盲臨床研究，根據其研究的結果，心臟術中行左心耳閉合能夠降低術后卒中等血栓事件的風險。本文將對 LAAOS Ⅲ 研究進行詳細的解讀。
引用本文： 徐旖煒, 朱云鵬, 趙強. 同期外科左心耳閉合應成為心房顫動患者心臟外科手術術中常規 —LAAOS Ⅲ研究述評. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2021, 28(9): 1016-1020. doi: 10.7507/1007-4848.202106021 復制
在美國心臟病學會（American College of Cardiology，ACC）2021 年會上，心臟外科（房顫）治療領域具有里程碑意義的前瞻性隨機對照研究（RCT）—Left Atrial Appendage Occlusion Study Ⅲ（LAAOS Ⅲ）公布結果，并同步在線發表于《新英格蘭醫學雜志》（NEJM）。
該研究結果清楚地證實，有房顫史的患者在因其它病因接受各類心臟外科手術［如瓣膜置換或修復術、冠狀動脈旁路移植術（CABG）等］時，無論是否同期行房顫外科消融手術，術中同期行左心耳閉合術（切除或縫閉）（left atrial appendage occlusion，LAAO）降低了術后卒中等血栓事件風險，并且不增加手術死亡率、大出血事件或術后心力衰竭發生。
1 支持外科左心耳閉合的論據
房顫是一種相當常見的心律失常，據 1948 年建立的 Framingham 隊列研究分析，每年的房顫發病率可達 8.5～13.4/1 000 人[1]。房顫會引起心房內血流紊亂從而導致心臟內血栓形成，進而增加卒中的風險。據報道[2]國內房顫患者的腦卒中發病率高達 24.81%，遠高于普通人群，國外研究[3-4]也顯示房顫患者的腦卒中風險是普通人群的 5 倍。而左心耳是附屬于左房的一個盲袋狀結構，其特殊的解剖形態容易造成血流瘀滯。近 70% 的房顫患者卒中的原因是心源性血栓脫落[5]，而 90% 左房血栓來源于左心耳[6]。理論上說，左心耳閉合術直接去除了心源性血栓的最主要好發部位，應該可以降低瓣膜術后腦卒中或系統性栓塞的風險。
不同的數據來源顯示，心臟外科手術患者術前合并房顫史的比例可達 5.8%～24.6%[7-8]，術后圍術期新發房顫發生率更可高達 30%～60%[9-10]。與內科新興的左心耳介入封堵技術相比，心臟手術中同期行外科左心耳閉合術操作可謂非常簡便：外科醫生術中耗時 5 min 左右即可完成；而且不同于內科介入封堵，在直視下完整切除或縫閉左心耳，能夠確保左心耳完全閉合不留殘余；如果是左心耳切除，也就不會有“復通”可能。
2 反對外科左心耳閉合的論據
然而左心耳是否沒有任何生理功能？切除后沒有任何負面影響呢？理性質疑的聲音也一直存在。
（1）左心耳參與左房收縮。研究[11]已證實：左心耳不只是個被動結構，還可以主動收縮，在動物實驗中，切除左心耳后會影響左心房收縮和舒張功能。所以外科左心耳閉合術是否會導致左房整體收縮能力下降值得深入研究。
（2）左心耳可以分泌心房利鈉肽（ANP）和腦鈉肽（BNP），這兩種生物分子有促進腎排鈉、利尿、擴張血管等生理作用[12]。閉合左心耳可能會導致 ANP 分泌減少進而降低腎臟對容量負荷的反應。所以外科左心耳閉合術是否會增加術后心力衰竭發生的可能值得深入研究。
基于以上生理學理論上的爭論，同時缺乏充分的循證醫學證據，尤其前瞻性RCT，所以外科左心耳閉合術在既往指南中的推薦級別并不高。《2020 年歐洲心臟病學會（ESC）房顫管理指南》對外科手術中同期行外科左心耳閉合術的推薦等級只有Ⅱb 級（即獲益≥風險，可以考慮實施）[13]。
3 LAAOS 系列研究的發展歷史
LAAOSⅠ研究是第一個外科左心耳閉合領域的探索性、前瞻性RCT。它的研究對象是CABG合并卒中高風險的人群。研究者將受試者隨機分為外科左心耳閉合術組和對照組，在近 1 年的隨訪期間僅 2.6% 的受試者發生了栓塞事件[14]。該研究另外一個重要發現是，當時臨床習慣性采用的外科左心耳閉合術方式是最簡單的縫線結扎（suture ligation），而隨訪過程中發現這種方法并不可靠：近一半的結扎術后心臟超聲復查發現事實上左心耳沒有完美閉合（可能是結扎不夠到左心耳基底部，也可能是結扎線滑脫）。這一發現也影響到了后續 LAAOS Ⅲ的研究設計。
LAAOS Ⅱ 由一個橫斷面研究和一個先導 RCT 結合，在橫斷面研究部分，納入了 1 889 例心臟手術患者，獲得了以下幾個重要的數據：心臟手術患者中有房顫史者占 10.8%，符合先導 RCT 入組標準的占 5.2%，所有符合入組條件的病例中，知情同意成功者占 41%，知情不成功的原因患者和醫生因素幾乎各占一半[15]。這些數據為大型 RCT 研究方案設計提供研究假設的基礎。而先導 RCT 則是驗證了后續大型 RCT 的可行性。
4 LAAOS Ⅲ研究設計及結果
在 LAAOS Ⅰ 和 LAAOS Ⅱ 前期研究的基礎上，研究者們在 2012 年注冊啟動了國際多中心前瞻性RCT —LAAOS Ⅲ，研究發起方為加拿大 PHRI（Population Health Research Institute）。計劃隨機入組 4 700 例有房顫史且計劃接受心臟外科手術的受試者。主要入選標準為：（1）年齡≥18 歲；（2）有房顫或房撲病史；（3）CHA2DS2-VASc 評分≥2 分。主要排除標準為：（1）非體外循環的心臟手術，如非體外循環下不停跳CABG；（2）心臟移植手術；（3）復雜先天性心臟病手術；（4）單純左心室輔助裝置安裝術；（5）再次開胸心臟手術；（6）機械瓣膜植入術。將受試者隨機分成心臟外科手術中同期行外科左心耳閉合術組和對照組（不行外科左心耳閉合術），同期術中是否行外科房顫消融術尊重受試者和外科醫師的選擇，研究方案中不做強制要求。主要研究終點為新發缺血性卒中或系統性（動脈）栓塞事件。次要終點為全因死亡、安全性終點（引流增多、二次止血、圍術期死亡）、心力衰竭發作、大出血以及心肌梗死。研究假設為在常規的抗栓治療下，同期行外科左心耳閉合術（左心耳切除或縫閉），可以降低這些合并房顫的高危患者術后的主要終點血栓事件風險。
研究最終從全球 27 個國家（加拿大、澳大利亞、中國、荷蘭、意大利、德國等）、105 家心臟外科中心入組了 4 811 例患者。其中約 60% 行瓣膜手術，約 20% 行 CABG，均術前合并房顫病史，其中約 30% 是永久性房顫，23% 是持續性房顫，約 48% 是陣發性房顫，值得注意，有約 33% 的患者同期接受了外科房顫消融手術。受試者平均隨訪 3.8 年（最長隨訪 8.8 年），失訪率僅 1.4%。
隨機分配的外科左心耳閉合術組與對照組兩組間基線特征差別甚微，平均入組年齡 71 歲，男性占 67%，平均 CHA2DS2-VASc 評分 4.2 分，近一半受試者入組時使用口服抗凝藥。從手術時間來看，閉合術組平均體外循環時間 119 min、主動脈阻斷時間 86 min，對照組平均體外循環時間 113 min、主動脈阻斷時間 82 min，可見本研究中外科左心耳閉合術的操作大概用時 6 min 左右。
主要終點比較的結果是清晰的：在平均 3.8 年隨訪期，卒中和系統性栓塞事發生率在閉合術組為 4.8%，而對照組為 7.0%，閉合術組較對照組降低了 33%（HR=0.67，95%CI 0.53～0.85，P=0.001），進而從事件-時間分布上看，外科左心耳閉合術的優勢并不體現在術后早期（術后 30 d 內 2.2% vs. 2.7%）；而是在術后中遠期獲益逐漸突顯（術后 30 d 后 2.7% vs. 4.5%），且有越來越顯著的趨勢。這證實了外科左心耳閉合術預防卒中和系統性栓塞事件的效果持久，可以推斷這種獲益將是持續終生的。
在次要終點方面，LAAOS Ⅲ也提供了豐富的數據：閉合術組和對照組的術后 24 h 引流量分別為 500 mL 和 520 mL，術后 48 h 內再次開胸止血的比例均為 4%，30 d 死亡率分別為 3.7% 和 4.0%。可見沒有依據提示外科左心耳閉合術會增加圍術期死亡和并發癥風險，它是足夠安全的。術后遠期的心力衰竭再住院事件發生率閉合術組為 7.7% 、對照組為 6.7%，差異無統計學意義（HR=1.13，95%CI 0.92～1.41），這在一定程度上緩解了對于外科左心耳閉合術可能導致心力衰竭事件增加的擔憂。其它安全性終點（包括術后遠期全因死亡、大出血和心肌梗死）兩組差異無統計學意義。
據此，研究下結論：在常規抗栓/抗凝治療下，術中同期行外科左心耳閉合術可以減少心臟手術合并房顫患者的術后中遠期卒中及系統性栓塞風險。
5 LAAOS Ⅲ研究解析
5.1 研究假設與樣本量估算
LAAOS Ⅲ 采用事件驅動型設計，計劃隨機 4 700 例受試者，平均隨訪 4 年，估算對照組年主要終點事件發生率為 2.5%。這樣的樣本量在估算受試者年死亡率 2% 的主要終點競爭效應下，可以提供 80% 的統計學效能來驗證試驗組（閉合術組）最少 25% 的相對危險度減少。如果研究實際開展過程中發現預期主要終點事件發生率低于預期，則延長隨訪時間來獲取更多終點事件。
值得一提的是，研究設計者們并不是基于空想提出了上述定量假設，而是在做了充分的文獻復習的同時，前期完成了一項 1 886 例受試者的注冊登記研究，以此作為提出合理定量科學假設的基礎。事實上，研究者在設計時預估，受試者在術后不接受任何抗栓治療（約占 5% 人群）或僅接受抗血小板治療（約占 30% 人群），則期待左心耳閉合干預造成 63% 的主要終點事件相對危險度減少；而接受華法林（約占 45% 人群）或新型口服抗凝藥（約占 20% 人群）治療，則期待左心耳閉合干預造成 25% 的相對危險度減少；綜合以上假設，則期待在總體人群中左心耳閉合干預造成 36% 的相對危險度減少。研究最終的結果：主要終點事件閉合術組較對照組降低了 33% 的相對危險度，與假設的相對危險度非常接近。可見研究設計者們前期文獻研讀和注冊登記調研工作的扎實，也給我們做了一個如何定量地提出高水準的科學假設的示范。
5.2 外科左心耳閉合術、口服抗凝藥物以及外科房顫消融術
房顫治療至少包括兩個目標：（1）消除房顫心律，恢復正常竇性心律（藥物治療或消融手術）；（2）預防血栓事件發生（口服抗栓藥物治療和左心耳封閉）。外科左心耳閉合術相關的研究不可能繞開口服抗栓/抗凝藥物這個伴隨治療。早在 90 年代華法林就確立了它在預防房顫性卒中上不可動搖的循證地位。隨著直接口服抗凝藥（DOAC）證據的不斷積累，人們發現其安全性比華法林更好，可以說藥物抗栓/抗凝治療的效果越來越好。
LAAOS Ⅲ研究在設定口服抗凝藥這一伴隨治療時選擇了最貼近臨床實際的方案，即并不限制兩組受試者術后的抗栓治療方案，只是鼓勵醫生和受試者遵循當地現有的指南推薦接受治療。事實上，最終有約 83% 的受試者在入組時接受了口服抗凝藥物治療，而 77% 的受試者將其堅持到了術后 3 年時，且兩組間比例差異無統計學意義，這為研究主要結局的比較提供了很好的可比平衡性。口服抗栓/抗凝藥治療和外科左心耳閉合術兩者在減少血栓事件發生的機制上是不同的，理論上兩者可以協同作用，事實上 LAAOSⅢ研究結果也證實了這一點。顯然根據 LAAOSⅢ研究結果，我們不能下結論可以用外科左心耳閉合術代替口服抗栓/抗凝藥治療，而是應該把兩者視為相互的協同與補充。
類似的伴隨治療還有外科房顫消融手術本身。是否同期行外科房顫消融，有其自身的循證體系，LAAOS Ⅲ研究設計中同樣不限制手術策略的選擇。事實上，最終有約 1/3 的患者接受了術中同期外科房顫消融，且兩組間比例差異無統計學意義，為研究主要結局的比較提供了很好的可比平衡性。最后，亞組分析結果也提示是否同期行外科房顫消融術，不影響外科左心耳閉合術預防卒中和系統性栓塞事件的有效性。
可見，一個設計良好的前瞻性RCT專注于回答一個重要的臨床問題，并不需要無謂地設置過多研究目標。同時除了隨機干預因素本身以外，在沒有循證確切證據的伴隨治療選擇上，不設置過多限制，尊重各分中心研究者和受試者的現實世界選擇，讓隨機化本身來平衡可比性，這是明智的做法。
5.3 手術方式的前瞻性RCT也可以做到“雙盲”
對于一個手術方式的前瞻性RCT來說，要做到單盲（受試者不知）不難，但要做到雙盲（研究者也不知）就難度較大了。在 LAAOS Ⅲ研究中，手術醫生是唯一“非盲”人員。為了盡可能雙盲，隨機結果以郵件方式僅通知主刀醫師一人，其它研究團隊人員均盲，由于是手術方式的隨機，因此手術參與人員一定會知道隨機結果，為了減少后續隨訪期間的偏移，研究要求手術記錄及任何醫療文書中禁止出現分組信息，如果一定要記錄，只能寫“該患者入組 LAAOS Ⅲ，術中可能對左心耳做處理也可能不處理；如做處理，為常規外科處理方式”，以最大程度制造其他研究人員推測受試者分組情況的難度，盡可能實現“盲法”。這一設計值得參考學習。
5.4 外科左心耳閉合術的正確操作
LAAOS Ⅲ研究方案中明確推薦的外科左心耳閉合術方式包括于左心耳基底外科切除縫合、釘合裝置切割鉗閉、夾閉裝置夾閉、左房內雙層縫線縫閉，并明確禁止外科左心耳 LAAOS Ⅰ研究證實了的并不可靠的單純結扎。
6 研究的局限性
作為前瞻性RCT，LAAOS Ⅲ 研究設計的內部真實性存在的局限性并不多，只能從研究外部真實性（外延性）方面提出以下討論：（1）該研究證實了外科左心耳閉合術結合口服抗凝藥或房顫消融能降低卒中栓塞風險，但如前文所說，并沒有與口服抗凝藥進行頭對頭的比較。到底外科左心耳閉合術后還是否需要抗凝復律治療？這個問題尚無法從本研究中得到問答。（2）該研究的術式僅限于心臟手術同期行外科左心耳閉合術，如果患者不需要同期接受其它心臟外科手術，是否有必要接受單純的外科左心耳閉合術來預防卒中栓塞事件？本研究不能輕易地外推給出答案。同理，本研究也無法證實內科介入左心耳封堵術的有效性。（3）特別提醒注意：研究排除了植入機械瓣膜的受試者，排除了非體外循環手術的受試者。也就是說目前的陽性研究結論，從循證角度而言，尚不適用于以上兩種臨床情形的患者。當然事后研究者們討論，或許這兩條排除標準的設定是多余的；但循證講求證據，既然沒有入組這些受試者，目前就沒有證據不能盲目地類推研究結論。
綜上所述，LAAOS Ⅲ結果的公布對關于外科左心耳閉合術的各種爭論疑惑給出了清晰的答案，確定了房顫患者心臟術中同期行外科左心耳閉合術的有效性和安全性。據此，在研究入組類似的患者人群中，同期外科左心耳閉合應成為術中常規臨床實踐[16]。
利益沖突：無。
作者貢獻：徐旖煒負責論文撰寫；朱云鵬負責論文撰寫與修改；趙強負責論文撰寫、修改與審核。
在美國心臟病學會（American College of Cardiology，ACC）2021 年會上，心臟外科（房顫）治療領域具有里程碑意義的前瞻性隨機對照研究（RCT）—Left Atrial Appendage Occlusion Study Ⅲ（LAAOS Ⅲ）公布結果，并同步在線發表于《新英格蘭醫學雜志》（NEJM）。
該研究結果清楚地證實，有房顫史的患者在因其它病因接受各類心臟外科手術［如瓣膜置換或修復術、冠狀動脈旁路移植術（CABG）等］時，無論是否同期行房顫外科消融手術，術中同期行左心耳閉合術（切除或縫閉）（left atrial appendage occlusion，LAAO）降低了術后卒中等血栓事件風險，并且不增加手術死亡率、大出血事件或術后心力衰竭發生。
1 支持外科左心耳閉合的論據
房顫是一種相當常見的心律失常，據 1948 年建立的 Framingham 隊列研究分析，每年的房顫發病率可達 8.5～13.4/1 000 人[1]。房顫會引起心房內血流紊亂從而導致心臟內血栓形成，進而增加卒中的風險。據報道[2]國內房顫患者的腦卒中發病率高達 24.81%，遠高于普通人群，國外研究[3-4]也顯示房顫患者的腦卒中風險是普通人群的 5 倍。而左心耳是附屬于左房的一個盲袋狀結構，其特殊的解剖形態容易造成血流瘀滯。近 70% 的房顫患者卒中的原因是心源性血栓脫落[5]，而 90% 左房血栓來源于左心耳[6]。理論上說，左心耳閉合術直接去除了心源性血栓的最主要好發部位，應該可以降低瓣膜術后腦卒中或系統性栓塞的風險。
不同的數據來源顯示，心臟外科手術患者術前合并房顫史的比例可達 5.8%～24.6%[7-8]，術后圍術期新發房顫發生率更可高達 30%～60%[9-10]。與內科新興的左心耳介入封堵技術相比，心臟手術中同期行外科左心耳閉合術操作可謂非常簡便：外科醫生術中耗時 5 min 左右即可完成；而且不同于內科介入封堵，在直視下完整切除或縫閉左心耳，能夠確保左心耳完全閉合不留殘余；如果是左心耳切除，也就不會有“復通”可能。
2 反對外科左心耳閉合的論據
然而左心耳是否沒有任何生理功能？切除后沒有任何負面影響呢？理性質疑的聲音也一直存在。
（1）左心耳參與左房收縮。研究[11]已證實：左心耳不只是個被動結構，還可以主動收縮，在動物實驗中，切除左心耳后會影響左心房收縮和舒張功能。所以外科左心耳閉合術是否會導致左房整體收縮能力下降值得深入研究。
（2）左心耳可以分泌心房利鈉肽（ANP）和腦鈉肽（BNP），這兩種生物分子有促進腎排鈉、利尿、擴張血管等生理作用[12]。閉合左心耳可能會導致 ANP 分泌減少進而降低腎臟對容量負荷的反應。所以外科左心耳閉合術是否會增加術后心力衰竭發生的可能值得深入研究。
基于以上生理學理論上的爭論，同時缺乏充分的循證醫學證據，尤其前瞻性RCT，所以外科左心耳閉合術在既往指南中的推薦級別并不高。《2020 年歐洲心臟病學會（ESC）房顫管理指南》對外科手術中同期行外科左心耳閉合術的推薦等級只有Ⅱb 級（即獲益≥風險，可以考慮實施）[13]。
3 LAAOS 系列研究的發展歷史
LAAOSⅠ研究是第一個外科左心耳閉合領域的探索性、前瞻性RCT。它的研究對象是CABG合并卒中高風險的人群。研究者將受試者隨機分為外科左心耳閉合術組和對照組，在近 1 年的隨訪期間僅 2.6% 的受試者發生了栓塞事件[14]。該研究另外一個重要發現是，當時臨床習慣性采用的外科左心耳閉合術方式是最簡單的縫線結扎（suture ligation），而隨訪過程中發現這種方法并不可靠：近一半的結扎術后心臟超聲復查發現事實上左心耳沒有完美閉合（可能是結扎不夠到左心耳基底部，也可能是結扎線滑脫）。這一發現也影響到了后續 LAAOS Ⅲ的研究設計。
LAAOS Ⅱ 由一個橫斷面研究和一個先導 RCT 結合，在橫斷面研究部分，納入了 1 889 例心臟手術患者，獲得了以下幾個重要的數據：心臟手術患者中有房顫史者占 10.8%，符合先導 RCT 入組標準的占 5.2%，所有符合入組條件的病例中，知情同意成功者占 41%，知情不成功的原因患者和醫生因素幾乎各占一半[15]。這些數據為大型 RCT 研究方案設計提供研究假設的基礎。而先導 RCT 則是驗證了后續大型 RCT 的可行性。
4 LAAOS Ⅲ研究設計及結果
在 LAAOS Ⅰ 和 LAAOS Ⅱ 前期研究的基礎上，研究者們在 2012 年注冊啟動了國際多中心前瞻性RCT —LAAOS Ⅲ，研究發起方為加拿大 PHRI（Population Health Research Institute）。計劃隨機入組 4 700 例有房顫史且計劃接受心臟外科手術的受試者。主要入選標準為：（1）年齡≥18 歲；（2）有房顫或房撲病史；（3）CHA2DS2-VASc 評分≥2 分。主要排除標準為：（1）非體外循環的心臟手術，如非體外循環下不停跳CABG；（2）心臟移植手術；（3）復雜先天性心臟病手術；（4）單純左心室輔助裝置安裝術；（5）再次開胸心臟手術；（6）機械瓣膜植入術。將受試者隨機分成心臟外科手術中同期行外科左心耳閉合術組和對照組（不行外科左心耳閉合術），同期術中是否行外科房顫消融術尊重受試者和外科醫師的選擇，研究方案中不做強制要求。主要研究終點為新發缺血性卒中或系統性（動脈）栓塞事件。次要終點為全因死亡、安全性終點（引流增多、二次止血、圍術期死亡）、心力衰竭發作、大出血以及心肌梗死。研究假設為在常規的抗栓治療下，同期行外科左心耳閉合術（左心耳切除或縫閉），可以降低這些合并房顫的高危患者術后的主要終點血栓事件風險。
研究最終從全球 27 個國家（加拿大、澳大利亞、中國、荷蘭、意大利、德國等）、105 家心臟外科中心入組了 4 811 例患者。其中約 60% 行瓣膜手術，約 20% 行 CABG，均術前合并房顫病史，其中約 30% 是永久性房顫，23% 是持續性房顫，約 48% 是陣發性房顫，值得注意，有約 33% 的患者同期接受了外科房顫消融手術。受試者平均隨訪 3.8 年（最長隨訪 8.8 年），失訪率僅 1.4%。
隨機分配的外科左心耳閉合術組與對照組兩組間基線特征差別甚微，平均入組年齡 71 歲，男性占 67%，平均 CHA2DS2-VASc 評分 4.2 分，近一半受試者入組時使用口服抗凝藥。從手術時間來看，閉合術組平均體外循環時間 119 min、主動脈阻斷時間 86 min，對照組平均體外循環時間 113 min、主動脈阻斷時間 82 min，可見本研究中外科左心耳閉合術的操作大概用時 6 min 左右。
主要終點比較的結果是清晰的：在平均 3.8 年隨訪期，卒中和系統性栓塞事發生率在閉合術組為 4.8%，而對照組為 7.0%，閉合術組較對照組降低了 33%（HR=0.67，95%CI 0.53～0.85，P=0.001），進而從事件-時間分布上看，外科左心耳閉合術的優勢并不體現在術后早期（術后 30 d 內 2.2% vs. 2.7%）；而是在術后中遠期獲益逐漸突顯（術后 30 d 后 2.7% vs. 4.5%），且有越來越顯著的趨勢。這證實了外科左心耳閉合術預防卒中和系統性栓塞事件的效果持久，可以推斷這種獲益將是持續終生的。
在次要終點方面，LAAOS Ⅲ也提供了豐富的數據：閉合術組和對照組的術后 24 h 引流量分別為 500 mL 和 520 mL，術后 48 h 內再次開胸止血的比例均為 4%，30 d 死亡率分別為 3.7% 和 4.0%。可見沒有依據提示外科左心耳閉合術會增加圍術期死亡和并發癥風險，它是足夠安全的。術后遠期的心力衰竭再住院事件發生率閉合術組為 7.7% 、對照組為 6.7%，差異無統計學意義（HR=1.13，95%CI 0.92～1.41），這在一定程度上緩解了對于外科左心耳閉合術可能導致心力衰竭事件增加的擔憂。其它安全性終點（包括術后遠期全因死亡、大出血和心肌梗死）兩組差異無統計學意義。
據此，研究下結論：在常規抗栓/抗凝治療下，術中同期行外科左心耳閉合術可以減少心臟手術合并房顫患者的術后中遠期卒中及系統性栓塞風險。
5 LAAOS Ⅲ研究解析
5.1 研究假設與樣本量估算
LAAOS Ⅲ 采用事件驅動型設計，計劃隨機 4 700 例受試者，平均隨訪 4 年，估算對照組年主要終點事件發生率為 2.5%。這樣的樣本量在估算受試者年死亡率 2% 的主要終點競爭效應下，可以提供 80% 的統計學效能來驗證試驗組（閉合術組）最少 25% 的相對危險度減少。如果研究實際開展過程中發現預期主要終點事件發生率低于預期，則延長隨訪時間來獲取更多終點事件。
值得一提的是，研究設計者們并不是基于空想提出了上述定量假設，而是在做了充分的文獻復習的同時，前期完成了一項 1 886 例受試者的注冊登記研究，以此作為提出合理定量科學假設的基礎。事實上，研究者在設計時預估，受試者在術后不接受任何抗栓治療（約占 5% 人群）或僅接受抗血小板治療（約占 30% 人群），則期待左心耳閉合干預造成 63% 的主要終點事件相對危險度減少；而接受華法林（約占 45% 人群）或新型口服抗凝藥（約占 20% 人群）治療，則期待左心耳閉合干預造成 25% 的相對危險度減少；綜合以上假設，則期待在總體人群中左心耳閉合干預造成 36% 的相對危險度減少。研究最終的結果：主要終點事件閉合術組較對照組降低了 33% 的相對危險度，與假設的相對危險度非常接近。可見研究設計者們前期文獻研讀和注冊登記調研工作的扎實，也給我們做了一個如何定量地提出高水準的科學假設的示范。
5.2 外科左心耳閉合術、口服抗凝藥物以及外科房顫消融術
房顫治療至少包括兩個目標：（1）消除房顫心律，恢復正常竇性心律（藥物治療或消融手術）；（2）預防血栓事件發生（口服抗栓藥物治療和左心耳封閉）。外科左心耳閉合術相關的研究不可能繞開口服抗栓/抗凝藥物這個伴隨治療。早在 90 年代華法林就確立了它在預防房顫性卒中上不可動搖的循證地位。隨著直接口服抗凝藥（DOAC）證據的不斷積累，人們發現其安全性比華法林更好，可以說藥物抗栓/抗凝治療的效果越來越好。
LAAOS Ⅲ研究在設定口服抗凝藥這一伴隨治療時選擇了最貼近臨床實際的方案，即并不限制兩組受試者術后的抗栓治療方案，只是鼓勵醫生和受試者遵循當地現有的指南推薦接受治療。事實上，最終有約 83% 的受試者在入組時接受了口服抗凝藥物治療，而 77% 的受試者將其堅持到了術后 3 年時，且兩組間比例差異無統計學意義，這為研究主要結局的比較提供了很好的可比平衡性。口服抗栓/抗凝藥治療和外科左心耳閉合術兩者在減少血栓事件發生的機制上是不同的，理論上兩者可以協同作用，事實上 LAAOSⅢ研究結果也證實了這一點。顯然根據 LAAOSⅢ研究結果，我們不能下結論可以用外科左心耳閉合術代替口服抗栓/抗凝藥治療，而是應該把兩者視為相互的協同與補充。
類似的伴隨治療還有外科房顫消融手術本身。是否同期行外科房顫消融，有其自身的循證體系，LAAOS Ⅲ研究設計中同樣不限制手術策略的選擇。事實上，最終有約 1/3 的患者接受了術中同期外科房顫消融，且兩組間比例差異無統計學意義，為研究主要結局的比較提供了很好的可比平衡性。最后，亞組分析結果也提示是否同期行外科房顫消融術，不影響外科左心耳閉合術預防卒中和系統性栓塞事件的有效性。
可見，一個設計良好的前瞻性RCT專注于回答一個重要的臨床問題，并不需要無謂地設置過多研究目標。同時除了隨機干預因素本身以外，在沒有循證確切證據的伴隨治療選擇上，不設置過多限制，尊重各分中心研究者和受試者的現實世界選擇，讓隨機化本身來平衡可比性，這是明智的做法。
5.3 手術方式的前瞻性RCT也可以做到“雙盲”
對于一個手術方式的前瞻性RCT來說，要做到單盲（受試者不知）不難，但要做到雙盲（研究者也不知）就難度較大了。在 LAAOS Ⅲ研究中，手術醫生是唯一“非盲”人員。為了盡可能雙盲，隨機結果以郵件方式僅通知主刀醫師一人，其它研究團隊人員均盲，由于是手術方式的隨機，因此手術參與人員一定會知道隨機結果，為了減少后續隨訪期間的偏移，研究要求手術記錄及任何醫療文書中禁止出現分組信息，如果一定要記錄，只能寫“該患者入組 LAAOS Ⅲ，術中可能對左心耳做處理也可能不處理；如做處理，為常規外科處理方式”，以最大程度制造其他研究人員推測受試者分組情況的難度，盡可能實現“盲法”。這一設計值得參考學習。
5.4 外科左心耳閉合術的正確操作
LAAOS Ⅲ研究方案中明確推薦的外科左心耳閉合術方式包括于左心耳基底外科切除縫合、釘合裝置切割鉗閉、夾閉裝置夾閉、左房內雙層縫線縫閉，并明確禁止外科左心耳 LAAOS Ⅰ研究證實了的并不可靠的單純結扎。
6 研究的局限性
作為前瞻性RCT，LAAOS Ⅲ 研究設計的內部真實性存在的局限性并不多，只能從研究外部真實性（外延性）方面提出以下討論：（1）該研究證實了外科左心耳閉合術結合口服抗凝藥或房顫消融能降低卒中栓塞風險，但如前文所說，并沒有與口服抗凝藥進行頭對頭的比較。到底外科左心耳閉合術后還是否需要抗凝復律治療？這個問題尚無法從本研究中得到問答。（2）該研究的術式僅限于心臟手術同期行外科左心耳閉合術，如果患者不需要同期接受其它心臟外科手術，是否有必要接受單純的外科左心耳閉合術來預防卒中栓塞事件？本研究不能輕易地外推給出答案。同理，本研究也無法證實內科介入左心耳封堵術的有效性。（3）特別提醒注意：研究排除了植入機械瓣膜的受試者，排除了非體外循環手術的受試者。也就是說目前的陽性研究結論，從循證角度而言，尚不適用于以上兩種臨床情形的患者。當然事后研究者們討論，或許這兩條排除標準的設定是多余的；但循證講求證據，既然沒有入組這些受試者，目前就沒有證據不能盲目地類推研究結論。
綜上所述，LAAOS Ⅲ結果的公布對關于外科左心耳閉合術的各種爭論疑惑給出了清晰的答案，確定了房顫患者心臟術中同期行外科左心耳閉合術的有效性和安全性。據此，在研究入組類似的患者人群中，同期外科左心耳閉合應成為術中常規臨床實踐[16]。
利益沖突：無。
作者貢獻：徐旖煒負責論文撰寫；朱云鵬負責論文撰寫與修改；趙強負責論文撰寫、修改與審核。