第五版胸部腫瘤 WHO 分類將原位腺癌從腺癌的目錄移出，另歸類到前驅腺體病變，這引起了國內胸部腫瘤內科醫生、影像科醫生、病理科醫生和外科醫生的關注和熱烈討論。筆者就其中部分觀點，聯系肺癌篩查中常見的肺部結節處理原則，提出相應的看法和建議，歡迎大家批評指正，參與討論。
引用本文： 張汝思, 張梅芳, 高樹庚, 姜格寧, 王群, 支修益, 張蘭軍. 第五版胸部腫瘤 WHO 分類中肺原位腺癌分類更改的解讀. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2021, 28(9): 1012-1015. doi: 10.7507/1007-4848.202106003 復制
2021 年 4 月發布的第五版胸部腫瘤 WHO 分類中的肺腫瘤分類目錄[1]相較 2015 年 5 月發布的第四版 WHO 分類做出了重新的分類和排版，把原位腺癌（adenocarcinoma in situ，AIS）和非典型腺瘤樣增生（atypical adenomatous hyperplasia，AAH）從腺癌目錄中移出，另歸類到前驅腺體病變，而微浸潤腺癌（minimally invasive adenocarcinoma，MIA）依然歸類為腺癌（圖1）。這引起了國內胸部腫瘤內科醫生、影像科醫生、病理科醫生和外科醫生的熱烈討論，最主要的觀點包括：（1）AIS 被踢出肺癌診斷了，AIS 不再屬于惡性腫瘤，手術切除也就沒有必要了；（2）影像學（CT）完全可以診斷 AIS，胸部 CT 所發現的不超過 3 cm 的純磨玻璃樣肺部結節無需處理。另一方面，隨著國民健康意識的提高和低劑量胸部 CT 在肺癌篩查中的推廣[2]，越來越多的肺部結節被發現。部分肺部小結節，尤其是邊界清楚、直徑<10 mm 的純磨玻璃樣結節存在過度治療的現象[3]。筆者就此觀點，聯系肺癌篩查中常見的肺部結節處理原則，提出相應的看法和建議，歡迎大家批評指正，參與討論。
圖1
第五版胸部腫瘤 WHO 分類
原位腺癌（adenocarcinoma
1 AIS 的定義和生物學行為
早在 2011 年，國際肺癌研究協會（International Association for the Study of Lung Cancer，IASLC）、美國胸外科協會（American Thoracic Society，ATS）和歐洲呼吸協會（European Respiratory Society，ERS）聯合提議棄用細支氣管肺泡癌（bronchioloalveolar carcinoma，BAC），并提出了肺腺癌的新分類：AIS、MIA、浸潤性腺癌和浸潤性腺癌變異型[4]。2015 年第四版胸部腫瘤 WHO 分類采納了該提議，AIS 被明確定義為局限的、大小不超過 3 cm，沿著肺泡貼壁生長的，無間質、血管或者胸膜侵犯的腺癌。AIS 的診斷是基于排除間質、血管或者胸膜侵犯的，屬于浸潤前病變，因此只有完整切除的腫瘤才能診斷為 AIS，活檢的腫瘤樣本因為無法排除未被活檢的其它部位沒有間質、血管或者胸膜侵犯，而無法明確診斷為 AIS[5]。第五版胸部腫瘤 WHO 分類筆者 Ming S. Tsao 在 2020 WCLC Singapore 的匯報中提到，第五版的分類結構把生物學行為（包括良性、癌前病變、癌）相近的腫瘤或者病變歸類在一起，以求獲得更清晰的分類[1]。因此，將 AAH 和 AIS 從腺癌的目錄移出，另歸類到前驅腺體病變。值得注意的是，第五版胸部腫瘤分類并沒有更改 AIS 的 ICD-O-3 編碼，AIS 編碼依舊為 8250/2 和 8253/2，ICD-O-3 的第 5 位編碼/2 代表 AIS 依舊定性為非浸潤性，無侵犯周圍間質、血管和胸膜的原位腺癌[6]（圖2）。因此，國內外病理科醫生也未將此改變作為更新要點重點推出，但此次 WHO 分類的改進有助于凸顯 AIS 的生物學行為。
圖2
ICD-O-3 第 5 位編碼定義
摘自第三版 ICD-O-3 編碼；內容來源于網站
另一方面，已有研究[7]表明 AIS 完整切除之后不會復發，10 年術后無復發生存率達 100%，10 年術后總體生存率為 95.3%，進一步驗證了 AIS 為癌前病變，可通過完整切除治愈的特性。
2 AIS 影像學表現和肺部結節隨訪策略
AIS 的胸部 CT 通常表現為單個純磨玻璃樣結節，不超過 3 cm，可包含實性成分和空泡，但是值得注意的是胸部 CT 無法完全區分 AAH、AIS、MIA 和浸潤性腺癌[8]。目前也不建議術前行診斷性穿刺活檢，因為局部穿刺活檢無法診斷 AIS，而且存在一定的假陰性、氣胸、血胸、針道播散等風險。因此，無論是影像學還是病理學都無法實現切除前 AIS 的診斷。所以實際上并不存在 AIS 的處理策略或者指南，更不存在 AIS 無需手術切除的說法，因為 AIS 都是手術切除之后才能明確的。
另一方面，隨著國人健康意識的提高和低劑量胸部 CT 在肺癌篩查中的推廣[7]，肺部結節在臨床中越來越常見。部分肺部小結節，尤其是邊界清楚、直徑<10 mm 的純磨玻璃樣結節存在過度治療現象[3]。因此，關于肺結節的處理策略的討論和學習有十分大的臨床意義。胸部 CT 意外發現肺結節的處理策略可參考 Fleischner Society 2017 指南[9]，高風險人群（通常年齡大于 50 歲，不少于 20 包年的吸煙史）接受低劑量 CT 肺癌篩查所發現的肺部結節則可參照 Lung-RADS[10-11]，在此不再贅述。AIS 最常見的影像學表現為純磨玻璃樣結節，對于高風險人群低劑量 CT 肺癌篩查發現的非實性結節（包括純磨玻璃樣結節），NCCN 指南推薦肺部結節最大徑<2 cm 的患者，1 年復查 1 次低劑量 CT，直到肺部結節最大徑≥2 cm 再縮短低劑量 CT 復查間隔時間為半年，只有肺部結節最大直徑較前增大超過 1.5 mm 才考慮手術切除[12]。
3 肺部結節的手術策略
肺部結節的手術指征、時機和方式往往需要結合臨床實際情況考慮，包括肺部結節大小、數目、位置和患者意愿綜合考慮。目前國內的胸外科專家也一直呼吁大家遵循臨床指南，避免過度治療，嚴格把握肺結節手術切除的指征。大部分不超過 1 cm 的純磨玻璃樣結節生物學行為偏惰性，一般不會出現快速增大、轉移的情況，密切跟蹤隨訪，雖然推遲了一定手術時間，但是能有效鑒別良惡性結節，避免不必要的手術，同時也不會影響最終的手術效果和長期生存。另一方面，過度治療則會帶來過早的手術損傷、肺功能損失和術后常見的慢性疼痛[12]。
但是這并不代表體檢發現的肺部結節無需重視和處理，而是應該遵循合理、符合患者實際情況的隨訪復查策略，評估惡性風險，讓患者充分知情同意，共同制定最優的治療方案。對于全球癌癥中發病率第二高，致死率最高的肺癌[13]，低劑量胸部 CT 肺癌篩查所帶來的早發現、早診斷、早治療意義重大，其中所發現的肺結節正是需要規范隨訪復查和外科干預的重點領域，是進一步提高肺癌患者的長期生存和預后的重要手段[7]。
目前也有很多研究探索了肺部結節外科處理的最佳手段，JCOG 0802 研究表明對于不超過 2 cm，實性成分超過 25% 的肺結節，肺段切除相比肺葉切除，除了術后漏氣并沒有增加其它圍手術期并發癥[14]，且 2021 年的第 101 屆 AATS 年會上 JCOG 0802 的研究者進一步表明肺段切除相比肺葉切除可獲得更好的總體生存率和肺功能。另外，JCOG 0804 研究表明對于不超過 2 cm，實性成分不超過 25% 的肺結節，亞肺葉切除能獲得足夠的手術切緣和局部控制效果[15]。
4 總結
第五版胸部腫瘤 WHO 分類將 AAH 和 AIS 從腺癌的目錄移出，另歸類到前驅腺體病變，MIA 依然歸類為腺癌。對此，筆者認為并沒有改變 AIS 非浸潤，無間質、血管、胸膜侵犯，完整切除后不復發的生物學行為的描述。但是，筆者并不認同 AIS 無需外科干預的說法。因為只有完整切除的肺部結節才可能病理診斷為 AIS，目前尚不具備切除前臨床診斷 AIS 的技術條件。所以實際上并不存在 AIS 的處理策略或者指南，更不存在 AIS 無需手術切除的說法，因為 AIS 都是手術切除之后才能明確的。相反，關于越來越常見的肺結節的處理策略有十分重大的臨床意義。一方面，我們應該遵循臨床指南，避免過度治療，嚴格把握肺結節手術切除的指征。另一方面，我們應該充分認識低劑量 CT 肺癌篩查所帶來的早發現、早診斷、早治療對于提升肺癌長期生存的重大意義。因此，我們應該遵循合理、符合患者實際情況的隨訪復查策略，評估惡性風險，讓患者充分知情同意，通過最優的手術方式及時根治性切除早期肺癌。
利益沖突：無。
作者貢獻：張汝思、張梅芳進行文獻搜集、文章撰寫及修改；高樹庚、姜格寧、王群、支修益、張蘭軍進行論文設計、文章撰寫及修改、關鍵問題的審核。
2021 年 4 月發布的第五版胸部腫瘤 WHO 分類中的肺腫瘤分類目錄[1]相較 2015 年 5 月發布的第四版 WHO 分類做出了重新的分類和排版，把原位腺癌（adenocarcinoma in situ，AIS）和非典型腺瘤樣增生（atypical adenomatous hyperplasia，AAH）從腺癌目錄中移出，另歸類到前驅腺體病變，而微浸潤腺癌（minimally invasive adenocarcinoma，MIA）依然歸類為腺癌（圖1）。這引起了國內胸部腫瘤內科醫生、影像科醫生、病理科醫生和外科醫生的熱烈討論，最主要的觀點包括：（1）AIS 被踢出肺癌診斷了，AIS 不再屬于惡性腫瘤，手術切除也就沒有必要了；（2）影像學（CT）完全可以診斷 AIS，胸部 CT 所發現的不超過 3 cm 的純磨玻璃樣肺部結節無需處理。另一方面，隨著國民健康意識的提高和低劑量胸部 CT 在肺癌篩查中的推廣[2]，越來越多的肺部結節被發現。部分肺部小結節，尤其是邊界清楚、直徑<10 mm 的純磨玻璃樣結節存在過度治療的現象[3]。筆者就此觀點，聯系肺癌篩查中常見的肺部結節處理原則，提出相應的看法和建議，歡迎大家批評指正，參與討論。
圖1
第五版胸部腫瘤 WHO 分類
原位腺癌（adenocarcinoma
1 AIS 的定義和生物學行為
早在 2011 年，國際肺癌研究協會（International Association for the Study of Lung Cancer，IASLC）、美國胸外科協會（American Thoracic Society，ATS）和歐洲呼吸協會（European Respiratory Society，ERS）聯合提議棄用細支氣管肺泡癌（bronchioloalveolar carcinoma，BAC），并提出了肺腺癌的新分類：AIS、MIA、浸潤性腺癌和浸潤性腺癌變異型[4]。2015 年第四版胸部腫瘤 WHO 分類采納了該提議，AIS 被明確定義為局限的、大小不超過 3 cm，沿著肺泡貼壁生長的，無間質、血管或者胸膜侵犯的腺癌。AIS 的診斷是基于排除間質、血管或者胸膜侵犯的，屬于浸潤前病變，因此只有完整切除的腫瘤才能診斷為 AIS，活檢的腫瘤樣本因為無法排除未被活檢的其它部位沒有間質、血管或者胸膜侵犯，而無法明確診斷為 AIS[5]。第五版胸部腫瘤 WHO 分類筆者 Ming S. Tsao 在 2020 WCLC Singapore 的匯報中提到，第五版的分類結構把生物學行為（包括良性、癌前病變、癌）相近的腫瘤或者病變歸類在一起，以求獲得更清晰的分類[1]。因此，將 AAH 和 AIS 從腺癌的目錄移出，另歸類到前驅腺體病變。值得注意的是，第五版胸部腫瘤分類并沒有更改 AIS 的 ICD-O-3 編碼，AIS 編碼依舊為 8250/2 和 8253/2，ICD-O-3 的第 5 位編碼/2 代表 AIS 依舊定性為非浸潤性，無侵犯周圍間質、血管和胸膜的原位腺癌[6]（圖2）。因此，國內外病理科醫生也未將此改變作為更新要點重點推出，但此次 WHO 分類的改進有助于凸顯 AIS 的生物學行為。
圖2
ICD-O-3 第 5 位編碼定義
摘自第三版 ICD-O-3 編碼；內容來源于網站
另一方面，已有研究[7]表明 AIS 完整切除之后不會復發，10 年術后無復發生存率達 100%，10 年術后總體生存率為 95.3%，進一步驗證了 AIS 為癌前病變，可通過完整切除治愈的特性。
2 AIS 影像學表現和肺部結節隨訪策略
AIS 的胸部 CT 通常表現為單個純磨玻璃樣結節，不超過 3 cm，可包含實性成分和空泡，但是值得注意的是胸部 CT 無法完全區分 AAH、AIS、MIA 和浸潤性腺癌[8]。目前也不建議術前行診斷性穿刺活檢，因為局部穿刺活檢無法診斷 AIS，而且存在一定的假陰性、氣胸、血胸、針道播散等風險。因此，無論是影像學還是病理學都無法實現切除前 AIS 的診斷。所以實際上并不存在 AIS 的處理策略或者指南，更不存在 AIS 無需手術切除的說法，因為 AIS 都是手術切除之后才能明確的。
另一方面，隨著國人健康意識的提高和低劑量胸部 CT 在肺癌篩查中的推廣[7]，肺部結節在臨床中越來越常見。部分肺部小結節，尤其是邊界清楚、直徑<10 mm 的純磨玻璃樣結節存在過度治療現象[3]。因此，關于肺結節的處理策略的討論和學習有十分大的臨床意義。胸部 CT 意外發現肺結節的處理策略可參考 Fleischner Society 2017 指南[9]，高風險人群（通常年齡大于 50 歲，不少于 20 包年的吸煙史）接受低劑量 CT 肺癌篩查所發現的肺部結節則可參照 Lung-RADS[10-11]，在此不再贅述。AIS 最常見的影像學表現為純磨玻璃樣結節，對于高風險人群低劑量 CT 肺癌篩查發現的非實性結節（包括純磨玻璃樣結節），NCCN 指南推薦肺部結節最大徑<2 cm 的患者，1 年復查 1 次低劑量 CT，直到肺部結節最大徑≥2 cm 再縮短低劑量 CT 復查間隔時間為半年，只有肺部結節最大直徑較前增大超過 1.5 mm 才考慮手術切除[12]。
3 肺部結節的手術策略
肺部結節的手術指征、時機和方式往往需要結合臨床實際情況考慮，包括肺部結節大小、數目、位置和患者意愿綜合考慮。目前國內的胸外科專家也一直呼吁大家遵循臨床指南，避免過度治療，嚴格把握肺結節手術切除的指征。大部分不超過 1 cm 的純磨玻璃樣結節生物學行為偏惰性，一般不會出現快速增大、轉移的情況，密切跟蹤隨訪，雖然推遲了一定手術時間，但是能有效鑒別良惡性結節，避免不必要的手術，同時也不會影響最終的手術效果和長期生存。另一方面，過度治療則會帶來過早的手術損傷、肺功能損失和術后常見的慢性疼痛[12]。
但是這并不代表體檢發現的肺部結節無需重視和處理，而是應該遵循合理、符合患者實際情況的隨訪復查策略，評估惡性風險，讓患者充分知情同意，共同制定最優的治療方案。對于全球癌癥中發病率第二高，致死率最高的肺癌[13]，低劑量胸部 CT 肺癌篩查所帶來的早發現、早診斷、早治療意義重大，其中所發現的肺結節正是需要規范隨訪復查和外科干預的重點領域，是進一步提高肺癌患者的長期生存和預后的重要手段[7]。
目前也有很多研究探索了肺部結節外科處理的最佳手段，JCOG 0802 研究表明對于不超過 2 cm，實性成分超過 25% 的肺結節，肺段切除相比肺葉切除，除了術后漏氣并沒有增加其它圍手術期并發癥[14]，且 2021 年的第 101 屆 AATS 年會上 JCOG 0802 的研究者進一步表明肺段切除相比肺葉切除可獲得更好的總體生存率和肺功能。另外，JCOG 0804 研究表明對于不超過 2 cm，實性成分不超過 25% 的肺結節，亞肺葉切除能獲得足夠的手術切緣和局部控制效果[15]。
4 總結
第五版胸部腫瘤 WHO 分類將 AAH 和 AIS 從腺癌的目錄移出，另歸類到前驅腺體病變，MIA 依然歸類為腺癌。對此，筆者認為并沒有改變 AIS 非浸潤，無間質、血管、胸膜侵犯，完整切除后不復發的生物學行為的描述。但是，筆者并不認同 AIS 無需外科干預的說法。因為只有完整切除的肺部結節才可能病理診斷為 AIS，目前尚不具備切除前臨床診斷 AIS 的技術條件。所以實際上并不存在 AIS 的處理策略或者指南，更不存在 AIS 無需手術切除的說法，因為 AIS 都是手術切除之后才能明確的。相反，關于越來越常見的肺結節的處理策略有十分重大的臨床意義。一方面，我們應該遵循臨床指南，避免過度治療，嚴格把握肺結節手術切除的指征。另一方面，我們應該充分認識低劑量 CT 肺癌篩查所帶來的早發現、早診斷、早治療對于提升肺癌長期生存的重大意義。因此，我們應該遵循合理、符合患者實際情況的隨訪復查策略，評估惡性風險，讓患者充分知情同意，通過最優的手術方式及時根治性切除早期肺癌。
利益沖突：無。
作者貢獻：張汝思、張梅芳進行文獻搜集、文章撰寫及修改；高樹庚、姜格寧、王群、支修益、張蘭軍進行論文設計、文章撰寫及修改、關鍵問題的審核。
