引用本文： 鄒莉萍, 毛毅, 羅海霞, 陳竹, 蔣洪, 李茂英, 吳桂輝, 魏家富. 成都市新型冠狀病毒感染境外輸入患者與相關本土患者的臨床分析. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2021, 28(9): 1021-1028. doi: 10.7507/1007-4848.202102042 復制
COVID-19（coronavirus disease 2019） 是由冠狀病毒家族中 SARS-CoV-2（severe acute respiratory syndrome coronavirus2）感染誘發[1]，在全球暴發的一種新發、突發傳染病，已成為全球性的重大公共衛生事件。截至北京時間 2021 年 2 月 3 日 7 時 44 分，全球 212 個國家和地區累計報告 COVID-19 確診患者超過 10 403 萬例，其中 226.1 萬例死亡[2]。通過積極防控和救治，我國疫情基本得到控制，目前以境外輸入患者為主，仍有境外輸入相關的本土患者多點零星散發或局部暴發。2020 年 12 月，成都市 PD 區出現本土患者 14 例。2020 年 12 月 31 日，成都市衛健委公布，通過病毒核酸全基因序列測序和比對，此次本土患者病毒基因型為 L 型歐洲家系分支 2.3，與 2020 年 11 月尼泊爾境外輸入患者的病毒基因序列高度同源，考慮“成都本土疫情”傳染源頭為尼泊爾境外輸入的新型冠狀病毒肺炎（新冠肺炎）。本研究旨在對境外輸入型患者與其相關本土患者的臨床資料進行分析，比較兩組的流行病學特征、臨床表現、輔助檢查、治療及預后等是否存在差異。
1 資料與方法
1.1 納入及排除標準
診斷標準：所有患者均由成都市疾病預防控制中心經實時熒光逆轉錄聚合酶鏈反應（PCR）檢測呼吸道標本新型冠狀病毒（新冠病毒）核酸陽性，均符合國家衛生健康委員會、國家中醫藥管理局頒布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第八版）》[3]、國務院應對新型冠狀病毒肺炎疫情聯防聯控機制綜合組頒布的《新型冠狀病毒肺炎防控方案（第七版）》[4]中的診斷標準及臨床分型。確診患者臨床分型[3]：（1）輕型：臨床癥狀輕微，影像學未見肺炎表現。（2）普通型：具有發熱、呼吸道等癥狀，影像學可見肺炎表現。（3）重型：符合下列任何 1 條：① 出現氣促，心率（RR）≥30 次/min；② 靜息狀態下，吸空氣時指血氧飽和度≤93%；③ 動脈血氧分壓（PaO2）/吸氧濃度（FiO2）≤300 mm Hg；④ 臨床癥狀進行性加重，肺部影像學顯示 24～48 h 內病灶明顯進展>50% 者。無癥狀感染者定義[4]：呼吸道等標本新冠病毒病原學檢測呈陽性，無相關臨床表現，如發熱、干咳、咽痛等可自我感知或可臨床識別的癥狀與體征，CT 影像學無新冠肺炎影像學特征者。排除標準：① 年齡小于 18 歲；② 非中國籍患者；③ 患者資料缺失者。
回顧性分析2020 年 11～12 月成都市公共衛生臨床醫療中心收治的臨床診斷為新冠病毒無癥狀感染者及確診為新冠肺炎的中國籍境外輸入型患者 50 例及其相關本土患者 14 例的臨床資料。
1.2 研究方法
比較兩組患者住院期間的臨床資料，對其流行病學資料（如年齡、性別、就業情況等）、臨床癥狀、輔助檢查（如血常規、C 反應蛋白、淀粉樣蛋白、降鈣素原、肝腎功能、淋巴細胞亞群、D-二聚體、纖維蛋白原、胸部 CT 等）、治療情況及預后（核酸陰轉時間、復陽例數）等指標進行評價分析。
1.3 統計學分析
采用 SPSS 22.0 及 Eviews 8.0 軟件進行統計學分析。計數資料以率（%）表示，組間比較采用 χ2 檢驗、連續校正卡方或 Fisher 精確概率法檢驗。計量資料呈正態分布時以均數±標準差（
±s）表示，采用 t 檢驗進行比較；呈偏態分布時以中位數（四分位數）［M（Q1，Q3）］表示，采用秩和檢驗進行比較。以患者來源為因變量，將有統計學意義的部分因素作為自變量，采用最小二乘法建立多元線性逐步回歸模型，分析兩組臨床特征的差異。P≤0.05 為差異有統計學意義。
1.4 倫理審查
本研究已通過成都市公共衛生臨床醫療中心倫理委員會審批（批件號 PJ-K2020-14-01）。
2 結果
2.1 一般情況
境外輸入中國籍患者根據入境前居住或旅行的國家所占患者從高到低分別為尼泊爾 20 例（40%）、埃及 10 例（20%）、埃塞俄比亞 5 例（10%）、德國 3 例（6%）、緬甸 3 例（6%）等。在年齡方面，境外輸入患者以青壯年患者為主，中位年齡 39.00 歲（IQR：29.50，48.50），而本土患者以老齡患者為主，中位年齡 68.50 歲（IQR：49.75，71.25），差異有統計學意義（P≤0.05）。在性別分布方面，境外輸入患者以男性為主，而本土患者以女性為主，差異有統計學意義（P≤0.05）。在就業情況、吸煙史、體重指數等指標方面，兩組差異無統計學意義。在合并癥方面，境外與本土患者均以脂肪肝、高血壓病、高脂血癥為主。本土患者合并心臟病、腫瘤的比例較境外患者高，差異有統計學意義（P≤0.05）。在臨床分型方面，境外輸入組（66.00%）及本土患者組（78.57%）均以普通型為主。在臨床癥狀方面，境外患者與本土患者均以咳嗽、發熱主要表現，但本土患者咳嗽、發熱、咳痰的比例明顯高于境外輸入患者，差異有統計學意義（P≤0.05）；見表 1。
表1
境外輸入患者與相關本土患者的臨床資料比較［M（Q1，Q3）/例（%）/
］
2.2 實驗室檢查
本土患者 C 反應蛋白、空腹血糖、纖維蛋白原測值高于境外輸入患者，淋巴細胞計數、血小板計數、CD3+ T 淋巴細胞計數、CD4+ T 淋巴細胞計數、CD8+ T 淋巴細胞計數、肌酐檢測值低于同期境外輸入患者，差異有統計學意義（P≤0.05），但兩組檢測均值均在正常范圍內。兩組患者在白細胞計數、中性粒細胞計數、紅細胞計數、血紅蛋白、血沉、降鈣素等測定方面，差異無統計學意義（P>0.05）。境外輸入患者新冠病毒總抗體、IgG 抗體、IgM 抗體陽性檢出率均較本土二代患者高，差異有統計學意義（P≤0.05）；見表 2。
表2
境外輸入患者與相關本土患者的實驗室結果分析［M（Q1，Q3）/例（%）/
］
2.3 影像學檢查
兩組患者肺部影像學表現相似，均以雙肺多葉為主，也可見雙側單葉、單肺單葉，差異無統計學意義（P>0.05）。病灶均以磨玻璃影為主，實變、胸腔積液、心包積液等較少見；見表 3。
表3
境外輸入患者與相關本土患者的影像學檢查分析［例（%）］
2.4 治療及預后分析
兩組患者在使用中藥、抗生素及激素、危重癥及重癥轉化率、復陽人數等方面，差異無統計學意義（P>0.05），但本土患者使用免疫球蛋白的比例（21.43%）較境外患者高，差異有統計學意義（P≤0.05），其中 2 例患者使用新冠病毒特異性免疫球蛋白，1 例使用免疫球蛋白。境外患者使用抗病毒藥物的比例（98.00%）較本土患者（50.00%）高，差異有統計學意義（P≤0.05）。境外輸入患者中位核酸轉陰時間為 14.00 d（IQR：11.00，27.00），較本土患者的 30.00 d（IQR：24.50，35.50）明顯縮短（P≤0.05）；見表 4。
表4
境外輸入患者與相關本土患者的治療及預后分析［M（Q1，Q3）/例（%）］
2.5 兩組臨床資料多元回歸分析
進一步以患者來源（本土/境外）為因變量，患者的性別、年齡、臨床分型、淋巴細胞計數、CD4+ T 淋巴細胞計數為自變量建立多元回歸模型，逐一剔除無統計學意義的變量，最終得到多元回歸模型，提示兩組 CD4+ T 淋巴細胞、年齡、性別差異有統計學意義（模型 R2 =0.443，P≤0.05）；見表5。
表5
兩組患者臨床資料多元線性回歸分析
3 討論
COVID-19 傳染性強、傳播速度快、流行范圍廣、死亡率較高，人群普遍易感。其嚴重程度從輕度自限性流感樣疾病到暴發性肺炎、呼吸衰竭和死亡不等[5]。COVID-19 在不同國家，其臨床表現、發病率、病死率、再生指數等不盡相同[2, 6]，不同時期的疫情特點也存在一定差異，提示 SARS-CoV-2 同其它病毒一樣，在傳播過程中基因組不斷變異，傳播力、致病力等在不斷改變，在 SARS-CoV-2 全基因組序列變異分析中，已鑒定出 2 萬多個單核苷酸多態性變異[7]，并在有多個國家發現毒力或傳播力等發生改變的 SARS-CoV-2 變異株[8-9]。同時病毒具有較強的適應性，同種病毒，在不同宿主、不同環境，其表現也不盡相同，本研究也提示同為中國國籍新冠病毒感染者，境外輸入患者與其相關本土患者在年齡、性別、T 淋巴細胞計數、核酸陰轉時間等方面存在差異。
本研究顯示，境外輸入患者以青壯年男性為主，中位年齡為 39.00 歲（IQR：29.50，48.50），低于全球多個國家的好發年齡[10-11]。而本土相關患者以老齡、女性（64.29%）患者為主，中位年齡為 68.50 歲（IQR：49.75，71.25）。同時，此次境外相關本土患者年齡高于 2020 年 1～11 月成都市新冠肺炎患者平均年齡（41.2±18.4）歲，但以老年組中女性患者為主（61.9%）一致[12]。分析原因，考慮為境外輸入中國籍患者多為中國輸出的勞動人群，境外就業者達 88.0%，其余少部分為旅游或探親等，故患者中青壯年男性較多。而相關本土患者為農村聚集性發病，以老齡女性患者為主，可能與中國農村勞動力大規模向城市流動，常駐人口以留守老人為主的現狀有關。同時，由于農村人口稀少，喜聚集且較少有戴口罩的習慣，所以一旦出現疫情，容易聚集性發病。2020 年 12 月以來，中國多起本土聚集性疫情也都發生在農村。提醒我們在疫情防控中，尤其是春節等人口流動較大的時候，更需重視農村疫情的防控及宣傳。與此同時，兩組患者年齡、性別的差別也可能與病毒在不同地理環境、不同群體之間的遺傳變異有關[13]。在合并癥方面，境外與本土患者均以脂肪肝、高血壓病、高脂血癥為主，這可能與脂肪肝、高血壓病、高脂血癥的高患病率有關[14-16]。本研究中，本土患者合并心臟病的比例明顯高于境外患者，可能與本土患者老齡，合并高脂血癥、高血壓等共病比例較高，而冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、高血壓性心臟病等心臟疾病為老年患者常見疾病有關。本土患者中腫瘤患者多于境外患者，考慮與腫瘤患者免疫低下，接觸病毒后更容易感染患病有關。
本研究中，境外輸入患者與相關本土患者均以咳嗽、發熱主要表現，但本土患者癥狀更明顯，咳嗽、發熱、咳痰的比例明顯高于境外輸入患者。可能與本土患者年齡較大，基礎疾病多，免疫相對低下，且部分患者合并慢性肺部疾病，長期存在慢性咳嗽，因而一旦合并感染，呼吸道癥狀容易加重有關。兩組患者的影像學表現基本一致，均以病毒性肺炎典型表現雙肺多發磨玻璃影為主要特征。在實驗室檢查方面，本土患者 C 反應蛋白、空腹血糖、纖維蛋白原測值高于境外輸入患者，淋巴細胞計數、血小板計數、CD3+ T 淋巴細胞計數、CD4+ T 淋巴細胞計數、CD8+ T 淋巴細胞計數、肌酐檢測值低于同期境外輸入患者。其原因考慮與本土患者高齡，機體免疫系統隨著年齡增長出現衰退，影響先天免疫系統及適應性免疫系統有關[17]。而免疫低下的患者更容易發展為重癥，C 反應蛋白、空腹血糖、纖維蛋白原升高又為重癥 COVID‐19 的危險因素[7]。同時以上實驗室指標差異也需警惕在傳播過程中，病毒變異導致毒力發生改變而產生的實驗室差異。有研究[18]提示冠狀病毒進化過程中，ORF8 區域缺失可能出現較少釋放促炎細胞因子的輕癥感染。另外，境外輸入患者新冠病毒總抗體、IgG 抗體、IgM 抗體陽性檢出率均較本土患者高，提示本土患者發現時間可能較境外輸入患者更早。因為當病毒感染機體后，機體會啟動免疫系統，由 B 淋巴細胞產生相應的抗體，其抗體水平的變化可以一定程度反映疾病的進程。IgM 抗體多在發病 3～5 d后開始出現陽性，升高通常提示急性感染，IgG 抗體出現較 IgM 抗體晚，升高通常提示既往感染。IgM抗體水平在 COVID-19 病程中呈現先升高后降低的趨勢，而 IgG 抗體水平隨著病程的進展逐漸升高[19]。
臨床分型方面，境外輸入患者以普通型為主（62.50%），與馬春娜等[20]報道的境外輸入及其關聯患者普通型占比 53.85% 相似，其次為無癥狀感染者、輕型患者，無重型及危重型患者，可能為境外輸入患者多為青壯年勞動力，免疫力強，同時由于政府對所有入境來蓉人員，采取了精準有效的疫情防控措施，全流程集中健康監測和防控管理，及時發現、隔離、早期治療新冠病毒感染者有關。而境內患者雖多為老齡，合并癥較多，但仍以普通型為主（78.57%），重型患者比例僅為 7.14%，較 2020 年 1～2 月疫情初期成都市老年新冠肺炎患者重型占比 23.3%、危重型占比 40% 的比例明顯降低[21]。分析可能有以下原因：（1）早期發現，避免了疾病進展：2020 年新冠肺炎疫情初期，由于對新冠病毒認識不足，導致患者就診及確診時間延遲，疾病進展。北京的一項報道[20]也顯示，北京新冠肺炎疫情患者早期發病至確診時間為 2（1.00～5.00）d、就診至確診時間為 2（1.00～3.00）d。而在此次疫情出現時，成都市政府立即隔離密切接觸人群，組織密切接觸人員行新冠病毒核酸篩查，多數患者在尚未出現任何癥狀時就已檢測出新冠病毒核酸陽性，在感染初期即得到了積極救治，發病至就診時間幾乎為 0 d，避免了疾病進展。本研究實驗室檢查也提示，此次本土所有患者入院時均未檢測出新冠病毒 IgM 抗體，僅 1 例檢出新冠病毒 IgG 抗體、4 例檢出新冠病毒總抗體。而 IgG、IgM、總抗體等在癥狀出現后第 1 周內敏感性均較低（均小于 30.1%）[22]，提示大部分本土患者確診時處在疾病早期。（2）隨著新冠病毒的傳播，毒力可能逐漸減弱。Shi 等[23]也發現，陜西省武漢輸入型第二代 COVID-19 患者的預后優于武漢市一代患者，二代患者并發癥少，病死率低，也提示經過迭代傳播，病毒毒力可能發生改變。究其原因，考慮為冠狀病毒屬于單股正鏈 RNA 病毒，在病毒增殖過程中容易出現基因編碼重組錯誤，產生高度多樣化基因組的后代病毒，而頻繁的 SNP 突變可能與病毒的傳播性和毒力的改變有關[24]。（3）不同國家流行的病毒株可能存在差異。目前，不同國家和地區之間 COVID-19 報告發病率、死亡率等存在差異，縱然與國家防控措施、醫療條件、社會行為和文化習慣等密切相關，但也與病毒株差異有關。此次境外輸入相關本土患者通過基因測序比對考慮基因型為 L 型歐洲家系分支 2.3，非武漢分離株。有學者認為歐洲冠狀病毒株比亞洲病毒株更致命[6]，也有學者對來自 13 個不同國家的 SARS-CoV-2 病毒株的基因組進行分析，發現主要結構蛋白中存在大量突變[25]。可能與病毒在傳播過程中不斷變異以適應不同國家氣候、環境、宿主等有關。
在針對 COVID-19 的治療方面，目前還沒有發現有效的、經過驗證的治療性抗體或特異性藥物，以及疫苗[26-27]。故本研究中，由于本土患者年齡大，合并癥多，抗病毒藥物使用較謹慎，治療主要以對癥處理、處理基礎疾病為主，僅 50.00% 的本土患者在制定治療方案時，使用了抗病毒藥物，遠低于境外患者。在預后方面，本土患者與境外患者在重癥及危重癥轉化率、出院后復陽比率等方面均無明顯差異，但中位核酸陰轉時間 30.00 d（IQR：24.50，35.50），較境外患者 14.00 d（IQR：11.00，27.00）明顯更長。可能與本土患者多為老年患者，共病多、免疫低下，病毒清除緩慢有關；也需警惕病毒型別改變；是否與未使用抗病毒藥物有關，有待進一步研究。此次治療中，本土患者中 2 例有腫瘤基礎疾病的患者使用了 COVID-19 人免疫球蛋白，1 例重型患者使用了丙種球蛋白。1 例既往有腫瘤基礎患者入院后肺部病灶進展，出現發熱等癥狀，使用激素及 COVID-19 人免疫球蛋白等治療后患者發熱緩解、肺部病灶吸收，但核酸陰轉時間仍長達49 d，另外 2 例患者核酸陰轉時間分別為 29 d、35 d。COVID-19 人免疫球蛋白是含有高滴度抗 SARS-CoV-2 病原體的抗體血漿，理論上當患者受到 SARS-CoV-2 感染時，及時注射 COVID-19 人免疫球蛋白能特異性中和 SARS-CoV-2 病原體并防止其在體內繁衍或擴散，從而阻止其對組織或細胞的侵害。本研究中腫瘤基礎患者使用 COVID-19 人免疫球蛋白防止了早期病情惡化，但患者核酸陰轉時間仍較長，提示 COVID-19 人免疫球蛋白對病毒清除可能獲益有限，也可能與腫瘤患者免疫低下，病毒載量高、病毒清除緩慢有關，在今后的研究中可進一步行病毒定量分析明確。
綜上，此次成都市新冠疫情期間，境外輸入患者與相關本土患者的臨床特征存在差異，相關本土患者以老年女性患者為主，合并癥更多，臨床癥狀更明顯，淋巴細胞計數、CD3+、CD4+及 CD8+ T 淋巴細胞計數等免疫相關指標計數更低，核酸陰轉時間更長，提示病毒在傳播過程中為適應不同環境、宿主等不斷進化、變異，毒力可能發生改變。境外輸入患者及相關本土患者病情均較輕，預后良好，提示早期診斷、早期干預可避免疾病進展。
利益沖突：無。
作者貢獻：鄒莉萍、毛毅負責論文設計、實施研究、數據整理與結果分析、論文初稿撰寫；陳竹、羅海霞、蔣洪、李茂英負責實施研究及數據收集；吳桂輝、魏家富負責論文設計、結果分析與解釋、論文審閱與修改。
COVID-19（coronavirus disease 2019） 是由冠狀病毒家族中 SARS-CoV-2（severe acute respiratory syndrome coronavirus2）感染誘發[1]，在全球暴發的一種新發、突發傳染病，已成為全球性的重大公共衛生事件。截至北京時間 2021 年 2 月 3 日 7 時 44 分，全球 212 個國家和地區累計報告 COVID-19 確診患者超過 10 403 萬例，其中 226.1 萬例死亡[2]。通過積極防控和救治，我國疫情基本得到控制，目前以境外輸入患者為主，仍有境外輸入相關的本土患者多點零星散發或局部暴發。2020 年 12 月，成都市 PD 區出現本土患者 14 例。2020 年 12 月 31 日，成都市衛健委公布，通過病毒核酸全基因序列測序和比對，此次本土患者病毒基因型為 L 型歐洲家系分支 2.3，與 2020 年 11 月尼泊爾境外輸入患者的病毒基因序列高度同源，考慮“成都本土疫情”傳染源頭為尼泊爾境外輸入的新型冠狀病毒肺炎（新冠肺炎）。本研究旨在對境外輸入型患者與其相關本土患者的臨床資料進行分析，比較兩組的流行病學特征、臨床表現、輔助檢查、治療及預后等是否存在差異。
1 資料與方法
1.1 納入及排除標準
診斷標準：所有患者均由成都市疾病預防控制中心經實時熒光逆轉錄聚合酶鏈反應（PCR）檢測呼吸道標本新型冠狀病毒（新冠病毒）核酸陽性，均符合國家衛生健康委員會、國家中醫藥管理局頒布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第八版）》[3]、國務院應對新型冠狀病毒肺炎疫情聯防聯控機制綜合組頒布的《新型冠狀病毒肺炎防控方案（第七版）》[4]中的診斷標準及臨床分型。確診患者臨床分型[3]：（1）輕型：臨床癥狀輕微，影像學未見肺炎表現。（2）普通型：具有發熱、呼吸道等癥狀，影像學可見肺炎表現。（3）重型：符合下列任何 1 條：① 出現氣促，心率（RR）≥30 次/min；② 靜息狀態下，吸空氣時指血氧飽和度≤93%；③ 動脈血氧分壓（PaO2）/吸氧濃度（FiO2）≤300 mm Hg；④ 臨床癥狀進行性加重，肺部影像學顯示 24～48 h 內病灶明顯進展>50% 者。無癥狀感染者定義[4]：呼吸道等標本新冠病毒病原學檢測呈陽性，無相關臨床表現，如發熱、干咳、咽痛等可自我感知或可臨床識別的癥狀與體征，CT 影像學無新冠肺炎影像學特征者。排除標準：① 年齡小于 18 歲；② 非中國籍患者；③ 患者資料缺失者。
回顧性分析2020 年 11～12 月成都市公共衛生臨床醫療中心收治的臨床診斷為新冠病毒無癥狀感染者及確診為新冠肺炎的中國籍境外輸入型患者 50 例及其相關本土患者 14 例的臨床資料。
1.2 研究方法
比較兩組患者住院期間的臨床資料，對其流行病學資料（如年齡、性別、就業情況等）、臨床癥狀、輔助檢查（如血常規、C 反應蛋白、淀粉樣蛋白、降鈣素原、肝腎功能、淋巴細胞亞群、D-二聚體、纖維蛋白原、胸部 CT 等）、治療情況及預后（核酸陰轉時間、復陽例數）等指標進行評價分析。
1.3 統計學分析
采用 SPSS 22.0 及 Eviews 8.0 軟件進行統計學分析。計數資料以率（%）表示，組間比較采用 χ2 檢驗、連續校正卡方或 Fisher 精確概率法檢驗。計量資料呈正態分布時以均數±標準差（±s）表示，采用 t 檢驗進行比較；呈偏態分布時以中位數（四分位數）［M（Q1，Q3）］表示，采用秩和檢驗進行比較。以患者來源為因變量，將有統計學意義的部分因素作為自變量，采用最小二乘法建立多元線性逐步回歸模型，分析兩組臨床特征的差異。P≤0.05 為差異有統計學意義。
1.4 倫理審查
本研究已通過成都市公共衛生臨床醫療中心倫理委員會審批（批件號 PJ-K2020-14-01）。
2 結果
2.1 一般情況
境外輸入中國籍患者根據入境前居住或旅行的國家所占患者從高到低分別為尼泊爾 20 例（40%）、埃及 10 例（20%）、埃塞俄比亞 5 例（10%）、德國 3 例（6%）、緬甸 3 例（6%）等。在年齡方面，境外輸入患者以青壯年患者為主，中位年齡 39.00 歲（IQR：29.50，48.50），而本土患者以老齡患者為主，中位年齡 68.50 歲（IQR：49.75，71.25），差異有統計學意義（P≤0.05）。在性別分布方面，境外輸入患者以男性為主，而本土患者以女性為主，差異有統計學意義（P≤0.05）。在就業情況、吸煙史、體重指數等指標方面，兩組差異無統計學意義。在合并癥方面，境外與本土患者均以脂肪肝、高血壓病、高脂血癥為主。本土患者合并心臟病、腫瘤的比例較境外患者高，差異有統計學意義（P≤0.05）。在臨床分型方面，境外輸入組（66.00%）及本土患者組（78.57%）均以普通型為主。在臨床癥狀方面，境外患者與本土患者均以咳嗽、發熱主要表現，但本土患者咳嗽、發熱、咳痰的比例明顯高于境外輸入患者，差異有統計學意義（P≤0.05）；見表 1。
表1
境外輸入患者與相關本土患者的臨床資料比較［M（Q1，Q3）/例（%）/］
2.2 實驗室檢查
本土患者 C 反應蛋白、空腹血糖、纖維蛋白原測值高于境外輸入患者，淋巴細胞計數、血小板計數、CD3+ T 淋巴細胞計數、CD4+ T 淋巴細胞計數、CD8+ T 淋巴細胞計數、肌酐檢測值低于同期境外輸入患者，差異有統計學意義（P≤0.05），但兩組檢測均值均在正常范圍內。兩組患者在白細胞計數、中性粒細胞計數、紅細胞計數、血紅蛋白、血沉、降鈣素等測定方面，差異無統計學意義（P>0.05）。境外輸入患者新冠病毒總抗體、IgG 抗體、IgM 抗體陽性檢出率均較本土二代患者高，差異有統計學意義（P≤0.05）；見表 2。
表2
境外輸入患者與相關本土患者的實驗室結果分析［M（Q1，Q3）/例（%）/］
2.3 影像學檢查
兩組患者肺部影像學表現相似，均以雙肺多葉為主，也可見雙側單葉、單肺單葉，差異無統計學意義（P>0.05）。病灶均以磨玻璃影為主，實變、胸腔積液、心包積液等較少見；見表 3。
表3
境外輸入患者與相關本土患者的影像學檢查分析［例（%）］
2.4 治療及預后分析
兩組患者在使用中藥、抗生素及激素、危重癥及重癥轉化率、復陽人數等方面，差異無統計學意義（P>0.05），但本土患者使用免疫球蛋白的比例（21.43%）較境外患者高，差異有統計學意義（P≤0.05），其中 2 例患者使用新冠病毒特異性免疫球蛋白，1 例使用免疫球蛋白。境外患者使用抗病毒藥物的比例（98.00%）較本土患者（50.00%）高，差異有統計學意義（P≤0.05）。境外輸入患者中位核酸轉陰時間為 14.00 d（IQR：11.00，27.00），較本土患者的 30.00 d（IQR：24.50，35.50）明顯縮短（P≤0.05）；見表 4。
表4
境外輸入患者與相關本土患者的治療及預后分析［M（Q1，Q3）/例（%）］
2.5 兩組臨床資料多元回歸分析
進一步以患者來源（本土/境外）為因變量，患者的性別、年齡、臨床分型、淋巴細胞計數、CD4+ T 淋巴細胞計數為自變量建立多元回歸模型，逐一剔除無統計學意義的變量，最終得到多元回歸模型，提示兩組 CD4+ T 淋巴細胞、年齡、性別差異有統計學意義（模型 R2 =0.443，P≤0.05）；見表5。
表5
兩組患者臨床資料多元線性回歸分析
3 討論
COVID-19 傳染性強、傳播速度快、流行范圍廣、死亡率較高，人群普遍易感。其嚴重程度從輕度自限性流感樣疾病到暴發性肺炎、呼吸衰竭和死亡不等[5]。COVID-19 在不同國家，其臨床表現、發病率、病死率、再生指數等不盡相同[2, 6]，不同時期的疫情特點也存在一定差異，提示 SARS-CoV-2 同其它病毒一樣，在傳播過程中基因組不斷變異，傳播力、致病力等在不斷改變，在 SARS-CoV-2 全基因組序列變異分析中，已鑒定出 2 萬多個單核苷酸多態性變異[7]，并在有多個國家發現毒力或傳播力等發生改變的 SARS-CoV-2 變異株[8-9]。同時病毒具有較強的適應性，同種病毒，在不同宿主、不同環境，其表現也不盡相同，本研究也提示同為中國國籍新冠病毒感染者，境外輸入患者與其相關本土患者在年齡、性別、T 淋巴細胞計數、核酸陰轉時間等方面存在差異。
本研究顯示，境外輸入患者以青壯年男性為主，中位年齡為 39.00 歲（IQR：29.50，48.50），低于全球多個國家的好發年齡[10-11]。而本土相關患者以老齡、女性（64.29%）患者為主，中位年齡為 68.50 歲（IQR：49.75，71.25）。同時，此次境外相關本土患者年齡高于 2020 年 1～11 月成都市新冠肺炎患者平均年齡（41.2±18.4）歲，但以老年組中女性患者為主（61.9%）一致[12]。分析原因，考慮為境外輸入中國籍患者多為中國輸出的勞動人群，境外就業者達 88.0%，其余少部分為旅游或探親等，故患者中青壯年男性較多。而相關本土患者為農村聚集性發病，以老齡女性患者為主，可能與中國農村勞動力大規模向城市流動，常駐人口以留守老人為主的現狀有關。同時，由于農村人口稀少，喜聚集且較少有戴口罩的習慣，所以一旦出現疫情，容易聚集性發病。2020 年 12 月以來，中國多起本土聚集性疫情也都發生在農村。提醒我們在疫情防控中，尤其是春節等人口流動較大的時候，更需重視農村疫情的防控及宣傳。與此同時，兩組患者年齡、性別的差別也可能與病毒在不同地理環境、不同群體之間的遺傳變異有關[13]。在合并癥方面，境外與本土患者均以脂肪肝、高血壓病、高脂血癥為主，這可能與脂肪肝、高血壓病、高脂血癥的高患病率有關[14-16]。本研究中，本土患者合并心臟病的比例明顯高于境外患者，可能與本土患者老齡，合并高脂血癥、高血壓等共病比例較高，而冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、高血壓性心臟病等心臟疾病為老年患者常見疾病有關。本土患者中腫瘤患者多于境外患者，考慮與腫瘤患者免疫低下，接觸病毒后更容易感染患病有關。
本研究中，境外輸入患者與相關本土患者均以咳嗽、發熱主要表現，但本土患者癥狀更明顯，咳嗽、發熱、咳痰的比例明顯高于境外輸入患者。可能與本土患者年齡較大，基礎疾病多，免疫相對低下，且部分患者合并慢性肺部疾病，長期存在慢性咳嗽，因而一旦合并感染，呼吸道癥狀容易加重有關。兩組患者的影像學表現基本一致，均以病毒性肺炎典型表現雙肺多發磨玻璃影為主要特征。在實驗室檢查方面，本土患者 C 反應蛋白、空腹血糖、纖維蛋白原測值高于境外輸入患者，淋巴細胞計數、血小板計數、CD3+ T 淋巴細胞計數、CD4+ T 淋巴細胞計數、CD8+ T 淋巴細胞計數、肌酐檢測值低于同期境外輸入患者。其原因考慮與本土患者高齡，機體免疫系統隨著年齡增長出現衰退，影響先天免疫系統及適應性免疫系統有關[17]。而免疫低下的患者更容易發展為重癥，C 反應蛋白、空腹血糖、纖維蛋白原升高又為重癥 COVID‐19 的危險因素[7]。同時以上實驗室指標差異也需警惕在傳播過程中，病毒變異導致毒力發生改變而產生的實驗室差異。有研究[18]提示冠狀病毒進化過程中，ORF8 區域缺失可能出現較少釋放促炎細胞因子的輕癥感染。另外，境外輸入患者新冠病毒總抗體、IgG 抗體、IgM 抗體陽性檢出率均較本土患者高，提示本土患者發現時間可能較境外輸入患者更早。因為當病毒感染機體后，機體會啟動免疫系統，由 B 淋巴細胞產生相應的抗體，其抗體水平的變化可以一定程度反映疾病的進程。IgM 抗體多在發病 3～5 d后開始出現陽性，升高通常提示急性感染，IgG 抗體出現較 IgM 抗體晚，升高通常提示既往感染。IgM抗體水平在 COVID-19 病程中呈現先升高后降低的趨勢，而 IgG 抗體水平隨著病程的進展逐漸升高[19]。
臨床分型方面，境外輸入患者以普通型為主（62.50%），與馬春娜等[20]報道的境外輸入及其關聯患者普通型占比 53.85% 相似，其次為無癥狀感染者、輕型患者，無重型及危重型患者，可能為境外輸入患者多為青壯年勞動力，免疫力強，同時由于政府對所有入境來蓉人員，采取了精準有效的疫情防控措施，全流程集中健康監測和防控管理，及時發現、隔離、早期治療新冠病毒感染者有關。而境內患者雖多為老齡，合并癥較多，但仍以普通型為主（78.57%），重型患者比例僅為 7.14%，較 2020 年 1～2 月疫情初期成都市老年新冠肺炎患者重型占比 23.3%、危重型占比 40% 的比例明顯降低[21]。分析可能有以下原因：（1）早期發現，避免了疾病進展：2020 年新冠肺炎疫情初期，由于對新冠病毒認識不足，導致患者就診及確診時間延遲，疾病進展。北京的一項報道[20]也顯示，北京新冠肺炎疫情患者早期發病至確診時間為 2（1.00～5.00）d、就診至確診時間為 2（1.00～3.00）d。而在此次疫情出現時，成都市政府立即隔離密切接觸人群，組織密切接觸人員行新冠病毒核酸篩查，多數患者在尚未出現任何癥狀時就已檢測出新冠病毒核酸陽性，在感染初期即得到了積極救治，發病至就診時間幾乎為 0 d，避免了疾病進展。本研究實驗室檢查也提示，此次本土所有患者入院時均未檢測出新冠病毒 IgM 抗體，僅 1 例檢出新冠病毒 IgG 抗體、4 例檢出新冠病毒總抗體。而 IgG、IgM、總抗體等在癥狀出現后第 1 周內敏感性均較低（均小于 30.1%）[22]，提示大部分本土患者確診時處在疾病早期。（2）隨著新冠病毒的傳播，毒力可能逐漸減弱。Shi 等[23]也發現，陜西省武漢輸入型第二代 COVID-19 患者的預后優于武漢市一代患者，二代患者并發癥少，病死率低，也提示經過迭代傳播，病毒毒力可能發生改變。究其原因，考慮為冠狀病毒屬于單股正鏈 RNA 病毒，在病毒增殖過程中容易出現基因編碼重組錯誤，產生高度多樣化基因組的后代病毒，而頻繁的 SNP 突變可能與病毒的傳播性和毒力的改變有關[24]。（3）不同國家流行的病毒株可能存在差異。目前，不同國家和地區之間 COVID-19 報告發病率、死亡率等存在差異，縱然與國家防控措施、醫療條件、社會行為和文化習慣等密切相關，但也與病毒株差異有關。此次境外輸入相關本土患者通過基因測序比對考慮基因型為 L 型歐洲家系分支 2.3，非武漢分離株。有學者認為歐洲冠狀病毒株比亞洲病毒株更致命[6]，也有學者對來自 13 個不同國家的 SARS-CoV-2 病毒株的基因組進行分析，發現主要結構蛋白中存在大量突變[25]。可能與病毒在傳播過程中不斷變異以適應不同國家氣候、環境、宿主等有關。
在針對 COVID-19 的治療方面，目前還沒有發現有效的、經過驗證的治療性抗體或特異性藥物，以及疫苗[26-27]。故本研究中，由于本土患者年齡大，合并癥多，抗病毒藥物使用較謹慎，治療主要以對癥處理、處理基礎疾病為主，僅 50.00% 的本土患者在制定治療方案時，使用了抗病毒藥物，遠低于境外患者。在預后方面，本土患者與境外患者在重癥及危重癥轉化率、出院后復陽比率等方面均無明顯差異，但中位核酸陰轉時間 30.00 d（IQR：24.50，35.50），較境外患者 14.00 d（IQR：11.00，27.00）明顯更長。可能與本土患者多為老年患者，共病多、免疫低下，病毒清除緩慢有關；也需警惕病毒型別改變；是否與未使用抗病毒藥物有關，有待進一步研究。此次治療中，本土患者中 2 例有腫瘤基礎疾病的患者使用了 COVID-19 人免疫球蛋白，1 例重型患者使用了丙種球蛋白。1 例既往有腫瘤基礎患者入院后肺部病灶進展，出現發熱等癥狀，使用激素及 COVID-19 人免疫球蛋白等治療后患者發熱緩解、肺部病灶吸收，但核酸陰轉時間仍長達49 d，另外 2 例患者核酸陰轉時間分別為 29 d、35 d。COVID-19 人免疫球蛋白是含有高滴度抗 SARS-CoV-2 病原體的抗體血漿，理論上當患者受到 SARS-CoV-2 感染時，及時注射 COVID-19 人免疫球蛋白能特異性中和 SARS-CoV-2 病原體并防止其在體內繁衍或擴散，從而阻止其對組織或細胞的侵害。本研究中腫瘤基礎患者使用 COVID-19 人免疫球蛋白防止了早期病情惡化，但患者核酸陰轉時間仍較長，提示 COVID-19 人免疫球蛋白對病毒清除可能獲益有限，也可能與腫瘤患者免疫低下，病毒載量高、病毒清除緩慢有關，在今后的研究中可進一步行病毒定量分析明確。
綜上，此次成都市新冠疫情期間，境外輸入患者與相關本土患者的臨床特征存在差異，相關本土患者以老年女性患者為主，合并癥更多，臨床癥狀更明顯，淋巴細胞計數、CD3+、CD4+及 CD8+ T 淋巴細胞計數等免疫相關指標計數更低，核酸陰轉時間更長，提示病毒在傳播過程中為適應不同環境、宿主等不斷進化、變異，毒力可能發生改變。境外輸入患者及相關本土患者病情均較輕，預后良好，提示早期診斷、早期干預可避免疾病進展。
利益沖突：無。
作者貢獻：鄒莉萍、毛毅負責論文設計、實施研究、數據整理與結果分析、論文初稿撰寫；陳竹、羅海霞、蔣洪、李茂英負責實施研究及數據收集；吳桂輝、魏家富負責論文設計、結果分析與解釋、論文審閱與修改。
