主動脈夾層是最致命的心血管疾病之一。其重要的病理特征之一是局部炎癥反應，包括炎癥細胞浸潤、細胞外基質降解和平滑肌細胞表型轉換。其中，巨噬細胞在主動脈炎癥進展和組織重塑過程中起著極其關鍵的作用，是炎癥反應的核心。巨噬細胞包含不同的亞型，其中M1型會促進炎癥進展，而M2型則與炎癥消退和組織愈合有關。控制巨噬細胞表型轉換、誘導巨噬細胞從M1型向M2型轉換，可能對抑制主動脈組織炎癥和幫助組織愈合起積極作用。本文主要著眼于巨噬細胞極化在主動脈夾層發生發展過程中扮演的角色，討論巨噬細胞極化通路以及相關極化劑對主動脈夾層的治療作用。
引用本文： 趙凱文, 張磊, 周建, 景在平. 巨噬細胞極化在主動脈夾層治療中的研究進展. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2023, 30(7): 1055-1060. doi: 10.7507/1007-4848.202105066 復制
主動脈夾層（aortic dissection，AD）是由主動脈中層破裂，血液進入內中膜迫使主動脈壁分離而導致的急危重癥，其起病急驟、死亡率高[1]。臨床一般將夾層分為兩種，Stanford A型AD涉及升主動脈，通常需要開放式手術治療；而Stanford B型AD僅涉及降主動脈，其一般治療方法是腔內修復或藥物治療[2]。盡管開放手術或腔內微創手術可以治療大部分夾層，但是臨床上仍有許多早期夾層患者，其在影像學上僅表現為主動脈周圍的炎性滲出和主動脈內膜的充盈缺損，尚無內中膜撕裂，暫不具備手術或腔內治療的指征，臨床上又無治療AD的特異性藥物，極有可能持續進展為典型的AD。因此，對這部分患者進行早期干預，尋找合適的藥物靶向干預主動脈炎癥損傷至關重要。
近年來，涉及到AD疾病進程中炎癥指標變化的研究[3]提示炎癥與AD的關系密切，意義重大。多種炎癥細胞在主動脈早期進展中發揮重要作用，其中巨噬細胞是最豐富的類型，也是最有價值的治療靶點之一[4]。首先，主動脈相關巨噬細胞駐留在主動脈內，具有巨大的可塑性，不同表型的巨噬細胞在炎癥中發揮不同作用，其中M1型會導致炎癥的發展，而M2型則會抑制炎癥并幫助修復主動脈組織[5]。因此，早期誘導局部巨噬細胞向M2型極化，可能對抑制主動脈組織炎癥和幫助組織愈合起到積極作用。此外，巨噬細胞具有吞噬性[6]，能夠內吞納米至微米大小的顆粒，適合以納米粒子等包裹相關藥物進行特異性靶向干預，這是巨噬細胞作為治療靶點的另一個優勢。在腫瘤的治療中，靶向腫瘤相關巨噬細胞的治療藥物已經有了充分的研究，并進行了許多相關臨床試驗[7]。靶向巨噬細胞的藥物同樣有希望應用于AD的治療，本文就巨噬細胞的不同表型及其極化誘導劑進行總結，重點介紹巨噬細胞在治療AD中的可能應用。
1 巨噬細胞表型及其在主動脈夾層中的作用
巨噬細胞具有極強的可塑性，且存在于幾乎所有組織中，在機體發育、穩態、組織修復、炎癥和免疫中發揮重要作用[8]。活化巨噬細胞通常分為兩類，包括M1型巨噬細胞和M2型巨噬細胞。M1和M2型巨噬細胞都與炎癥反應密切相關，其中M1型主要參與促炎反應，而M2型參與抗炎反應。研究[9]發現，巨噬細胞極化參與了血管炎癥相關疾病的發生發展。在動脈粥樣硬化斑塊中，M1型巨噬細胞主要出現于有破裂傾向的、不穩定區域，而M2型巨噬細胞則主要位于斑塊的穩定區域和外膜。AD的具體病理機制尚不清楚，但大量證據表明巨噬細胞在AD形成過程中起重要作用。最近的研究[10]證實，AD患者的標本組織切片中有大量的巨噬細胞浸潤，其聚集對早期AD的形成至關重要，研究還發現，巨噬細胞的兩種表型在夾層的形成中扮演截然不同的角色，其中M1型巨噬細胞可分泌腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、活性氮和基質金屬蛋白酶等多種炎性因子，這些炎癥介質驅動了AD發生的初始反應，包括炎癥細胞浸潤、細胞外基質降解等主動脈不穩定傾向[11]；而在組織愈合階段，M2型巨噬細胞可以抑制炎癥因子的產生，促進新的細胞外基質的產生和組織修復[12]。因此，巨噬細胞是夾層從損傷到修復的重要“開關”和“樞紐”，在早期實現M1到M2型巨噬細胞的表型轉化，對逆轉夾層形成前的炎癥損傷和夾層修復，具有極其重要的意義。
2 巨噬細胞的極化機制
經典的巨噬細胞極化途徑主要包括核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）、信號轉導子和轉錄激活子1（signal transducer and activator of transcription 1，STAT1）等。NF-κB一般在受到toll樣受體4和脂多糖等多種炎癥物質的刺激時被激活，激活該通路可誘導巨噬細胞向M1表型傾斜，加劇炎癥進展和組織損傷[13]。STAT1的激活也可以促進M1型巨噬細胞極化，誘導細胞毒性作用和炎癥功能的發揮[14]。在巨噬細胞極化中起關鍵作用的通路還包括STAT3和STAT6，STAT3和STAT6的激活可以誘導M2型巨噬細胞極化[15]。STAT1和STAT3/STAT6之間的平衡調控巨噬細胞的分化和活性。另外，過氧化物酶體增殖物激活受體γ（peroxisome proliferators-activated receptor，PPARγ）和PPARδ作為細胞代謝途徑的關鍵調節元件，可以控制M2型巨噬細胞活化和氧化代謝[16]，轉錄調節蛋白Kruppel樣因子2（kruppel-like factor，KLF2）和KLF4也分別通過協同STAT6和抑制NF-κB通路參與M2型巨噬細胞的極化[17-18]。通過早期給予M1通路抑制劑和M2通路激動劑，有可能實現M1到M2型巨噬細胞之間的轉化，抑制AD炎癥進展。
3 極化劑與主動脈夾層的治療
已經有許多物質被證明有抑制主動脈炎癥和修復夾層的能力，但卻沒有真正應用到臨床。首先是其修復效應不確切，無法干預夾層進展過程中的關鍵過程；其次是其應用缺乏靶向性，無法精準作用于主動脈管壁炎癥部位，可能會作用于全身引起巨大的副作用；另外，許多藥物缺乏特異性，在到達夾層損傷部位后并不能被特定細胞所攝取，可能會影響其他細胞功能，破壞血管穩態，這是限制它們應用于臨床的重要原因。巨噬細胞在靶向治療上有著巨大優勢，首先是其有兩種極端表型，一種持續炎癥激活而破壞夾層，而另一種卻能促進夾層修復，在夾層進展中起著由破壞到修復的轉折開關的作用；其次，巨噬細胞有著較強的吞噬微粒的作用，已經有研究[19]證明，納米粒子負載的匹伐他汀可以抑制小鼠腹主動脈瘤形成，可以通過給予特異性納米粒子的方式，以巨噬細胞膜和納米粒子包裹相應極化劑，特異性靶向主動脈炎癥部位，相應極化劑被巨噬細胞吞噬而直接作用于細胞內部，對其他細胞功能和血管穩態影響較小，從而可以精準修復損傷[20]。巨噬細胞極化劑是指可以誘導或抑制巨噬細胞向不同亞型極化的物質[21]，基于AD炎癥進展的特點，我們的目的是篩選出可誘導M2型巨噬細胞極化或抑制M1型巨噬細胞極化的極化劑，從而可能應用到臨床，實現早期夾層的修復和治療。
綜上，在通過檢索5年以內的最新研究之后，我們遴選出了同時滿足以下兩個條件的靶向藥物，以期加強藥物修復AD損傷的功能和實現靶向特異性：（1）已被證明可以抑制AD或動脈粥樣硬化等血管炎癥和修復損傷（小鼠或其他模型）；（2）可誘導巨噬細胞由M1型向M2型極化（刺激或抑制相關巨噬細胞極化通路），其中對極化作用較明確的做重點討論。
3.1 白細胞介素
白細胞介素（interleukin，IL）-4和IL-10可分別通過激活STAT3和STAT6使單核細胞極化為M2型巨噬細胞[8]。研究[22]表明，在受到IL-4的刺激后，動脈粥樣硬化易損斑塊中STAT6的表達顯著增加，促進巨噬細胞向M2型分化。與IL-4類似，IL-10和IL-13也具有輔助巨噬細胞向M2型極化的作用。IL-10是一種抗炎性免疫調節因子，動脈瘤小鼠模型中，轉染IL-10后的主動脈組織中M2型巨噬細胞數量顯著增加，AD的發生率也明顯降低[23]。同時，IL-10還可以作用于轉化生長因子-β途徑，調節AD特征性的血管重塑[24]。IL-10可以通過多種機制誘導M2型巨噬細胞的形成，其極化作用較為穩定有效。IL-13也是一種抗炎性細胞因子，研究[25]已證明IL-13對人類動脈粥樣硬化過程具有積極作用。腦源性神經營養因子可通過阻斷STAT3通路，增加抗炎細胞因子IL-10、IL-13和M2型巨噬細胞的比例從而減輕動脈粥樣硬化。IL-33也能通過減輕M1型巨噬細胞浸潤，促進M2型巨噬細胞極化，減少炎性細胞因子的產生，抑制病變部位基質金屬蛋白酶的表達和細胞凋亡，減輕動脈瘤中主動脈壁彈性纖維的斷裂，并促進膠原沉積[26]。總之，IL-10、IL-13和IL-33作為血管抗炎型細胞因子，能誘導巨噬細胞向M2型極化，可能用于治療早期AD損傷。
3.2 糖皮質激素
糖皮質激素被認為是一種傳統抗炎劑，可能有抑制AD進展的作用。蛋白質組學證實，糖皮質激素受體的激活可誘導單核細胞分化為M2型巨噬細胞。通過誘導產生M2型巨噬細胞，糖皮質激素可明顯減輕急性肺損傷和急性呼吸窘迫綜合征[27]。有研究[28]顯示，抗體引導的糖皮質激素療法可以通過靶向誘導M2型巨噬細胞減輕肝臟炎癥。糖皮質激素同樣可以抑制炎癥細胞的增殖和遷移，可能在下肢動脈再狹窄的治療中有所應用[29]。張磊等[30]發現，在AD的發展過程中，糖皮質激素可以通過減少TNF-α的分泌和增加可溶性TNF-αⅡ型受體水平促進血管重塑和抑制AD的形成，TNF-α是M1型巨噬細胞極化通路的誘導物質，說明糖皮質激素有可能通過抑制M1型巨噬細胞的極化抑制AD的進展。然而，糖皮質激素對AD的影響是復雜的，許多研究表明，糖皮質激素及其受體是心血管疾病的危險因素，特別是可能促進動脈粥樣硬化的發展。難以精確地作用于炎癥部位可能是糖皮質激素無法應用于臨床治療血管炎癥的重要原因，而通過靶向巨噬細胞可能避免糖皮質激素對其他細胞的影響，最大限度地發揮其抗炎作用。
3.3 血小板內皮細胞粘附分子
血小板內皮細胞粘附分子CD31在血管生物學中具有多種作用，包括血管生成、血小板活化、內皮細胞對剪切應力反應的機械感覺等[31]。所有這些機制都與AD的發病密切相關。一項納米粒子治療糖尿病大鼠慢性創面的研究[32]顯示，創面愈合過程中，隨著血管內皮標志物CD31的表達增加，M2型巨噬細胞極化也顯著增強。最近的研究[33]表明，CD31作為M1型向M2型轉化的重要開關，其激動劑可促進AD損傷的愈合。通過靜脈或皮下施用CD31激動劑（P8RI）促進M2型巨噬細胞的極化可以實現急性動脈夾層的早期修復，并抑制夾層發生后可能的動脈瘤形成，雖然其毒理學和藥物代謝動力學還需要進一步研究證實，CD31激動肽可能代表一類新的藥物，能夠應用于臨床治療動脈粥樣硬化和AD等。
3.4 微小RNA
微小RNA（miRNAs）是一種短的非編碼RNA分子，能夠在轉錄后水平調控基因表達。部分miRNAs在巨噬細胞中的差異性表達顯著影響巨噬細胞的極化。
miR-21在巨噬細胞極化過程中起重要作用，miR-21與前列腺素E2的相互作用被認為是決定巨噬細胞極化的關鍵因素[34]。STAT3是巨噬細胞中miR-21的靶點，通過抑制STAT3，miR-21可以促進M1型巨噬細胞的極化而抑制M2型巨噬細胞極化。截至目前，miR-21抑制劑已被用于動脈瘤的治療[35]。miR-223也被認為在炎癥中扮演重要角色，研究[36]顯示低長鏈非編碼RNA（lncRNA）MEG3表達或缺失會上調miR-223表達，促進M2型巨噬細胞極化。miR-223還可抑制TNF受體相關因子6，抑制NF-κB信號通路和M1型巨噬細胞極化，減輕心肌炎相關損傷。miR-145是最早在平滑肌細胞中被發現的miRNAs之一，也是可介導抗炎途徑和M2型巨噬細胞表型活化的miRNAs[37]。研究[38]顯示通過靶向轉運，miR-145可局部沉積在炎癥血管壁中，進而到達平滑肌細胞，并增加血管壁的穩定性。miR-145作為靶向治療的有效負載物具有獨特的優勢，具體來說，miR-145除直接作用于巨噬細胞影響外，還可通過影響平滑肌細胞表型轉換誘導M2型巨噬細胞極化，其抗炎機制多樣，作用靶點較為廣泛。miR-181b在人類動脈瘤形成過程中顯著上調，研究[39]發現抑制miR-181b的表達可預防小鼠動脈瘤形成，甚至可減弱其現有動脈瘤疾病的進展。除上述miRNA外，還有許多其他類型的miRNAs能夠通過靶向不同轉錄因子和銜接蛋白誘導M2型巨噬細胞極化，包括miR-124、miR-34a、let-7c、miR-132、miR-146a和miR-125a-5p等[40]，但探究其在血管炎癥中作用的研究還相對較少，其療效及靶向方式尚需進一步確定。
3.5 1,25-二羥基維生素D3
維生素D3是一種膽固醇衍生物，其最活躍的形式是1,25-二羥基維生素D3［1α,25（OH）2D3］，主要由肝微粒體和腎線粒體羥化酶通過羥化作用形成[41]。1α,25（OH）2D3是骨代謝、鈣和磷穩態的重要調節因子，對多種細胞具有強烈的促分化作用。已經有研究[42]證實1α,25（OH）2D3對雞巨噬細胞的分化具有顯著的調節作用。1α,25（OH）2D3的缺乏與炎性細胞因子表達增加有關，可能會導致M2型巨噬細胞分化異常和內皮細胞、血管平滑肌細胞功能障礙，進而增加患動脈粥樣硬化、動脈瘤、AD等心血管疾病的風險[43]。研究[44]表明，1α,25（OH）2D3可以經由PPARγ通路，促使M1型巨噬細胞向M2型轉換。此外，除了促進M2型巨噬細胞極化，1α,25（OH）2D3還可以通過沉默NF-κB途徑抑制M1型巨噬細胞極化，從而抑制血管炎癥[45]。雖然1α,25（OH）2D3具有較為明確的抗炎修復效應，但是臨床上卻較少應用于心血管疾病的治療，主要是其作用于全身會引起鈣、磷代謝紊亂。通過抗體或納米粒子等靶向作用于血管炎癥部位的巨噬細胞，1α,25（OH）2D3的副作用可能會大大降低，實現AD的早期精準治療。
3.6 其他
脂聯素被認為是一種重要的血管保護蛋白，具有胰島素增敏和抗炎功能。研究[46]顯示，脂聯素可促進人M2型巨噬細胞的極化。還有研究[47]發現，脂聯素可以通過促進M2型巨噬細胞的生成增強皮下脂肪組織的褐色化，從而加強其御寒的功能。CTRP12作為一種脂聯素的保守同源物，可以促進M2型巨噬細胞的極化和膽固醇的流出，抑制頸動脈粥樣硬化斑塊的進展[48]。洋參皂苷F11（PF11）可通過影響腦缺血后小膠質細胞極化對腦卒中后的神經元起保護修復作用。體外實驗[49]結果顯示，PF11以Jumonji結構域蛋白3依賴的方式促進小膠質細胞向M2型極化并抑制M1型的極化，抑制大鼠腦缺血后炎癥的進展并修復神經元損傷。促紅細胞生成素（erythropoietin，EPO）作為一種特殊的細胞因子，最初被認為是造血過程中的關鍵因素。然而，研究顯示EPO具有許多非造血的其他功能，包括抑制動脈粥樣硬化等動脈保護作用。EPO衍生肽是一種來源于EPO的血管保護性化合物，對動脈粥樣硬化有顯著的保護作用，在EPO衍生肽干預后的小鼠模型中，冠狀動脈粥樣硬化病變中TNF-α的表達和M1/M2巨噬細胞比率顯著降低，而促進M2型巨噬細胞極化的IL-10的水平顯著升高[50]。EPO還可以通過JAK2/STAT3通路顯著促進M2型巨噬細胞的極化[51]。除以上物質外，還有其他多種改變M1/M2巨噬細胞極化平衡的物質，尤其是在腫瘤研究領域，然而這些極化劑在血管炎癥中的治療效果還需要進一步證實，以期更好地應用于AD的早期修復。
4 小結與展望
過去幾十年，AD從“巨創”邁入了“微創”時代。然而，開放手術和腔內微創治療沒有解決所有問題，許多早期患者達不到手術的指征，又無治療AD的特異性藥物；術后內漏、逆撕等主動脈不良事件也仍嚴重威脅患者生命。近些年，以巨噬細胞為靶點治療疾病的新方法逐漸引起了人們的重視，已經有研究利用特異性納米粒子或抗體負載極化劑，通過靶向腫瘤相關巨噬細胞，抑制腫瘤生長轉移。研究證實AD與巨噬細胞浸潤分化同樣關系密切，抑制巨噬細胞向M1型極化或誘導其向M2型極化可能實現夾層的靶向治療。目前，已經發現有極化劑可以抑制血管炎癥的進展并促進組織修復，然而利用巨噬細胞極化劑治療AD的應用性研究卻相對較少，隨著對巨噬細胞極化通路了解的深入以及干預方式的創新，巨噬細胞可能成為今后AD治療的重要靶點之一，巨噬細胞極化劑也有望真正應用到臨床治療AD。
利益沖突：無。
作者貢獻：趙凱文負責論文初稿撰寫；張磊、周建負責論文審閱與修改；景在平負責論文設計與修改。
主動脈夾層（aortic dissection，AD）是由主動脈中層破裂，血液進入內中膜迫使主動脈壁分離而導致的急危重癥，其起病急驟、死亡率高[1]。臨床一般將夾層分為兩種，Stanford A型AD涉及升主動脈，通常需要開放式手術治療；而Stanford B型AD僅涉及降主動脈，其一般治療方法是腔內修復或藥物治療[2]。盡管開放手術或腔內微創手術可以治療大部分夾層，但是臨床上仍有許多早期夾層患者，其在影像學上僅表現為主動脈周圍的炎性滲出和主動脈內膜的充盈缺損，尚無內中膜撕裂，暫不具備手術或腔內治療的指征，臨床上又無治療AD的特異性藥物，極有可能持續進展為典型的AD。因此，對這部分患者進行早期干預，尋找合適的藥物靶向干預主動脈炎癥損傷至關重要。
近年來，涉及到AD疾病進程中炎癥指標變化的研究[3]提示炎癥與AD的關系密切，意義重大。多種炎癥細胞在主動脈早期進展中發揮重要作用，其中巨噬細胞是最豐富的類型，也是最有價值的治療靶點之一[4]。首先，主動脈相關巨噬細胞駐留在主動脈內，具有巨大的可塑性，不同表型的巨噬細胞在炎癥中發揮不同作用，其中M1型會導致炎癥的發展，而M2型則會抑制炎癥并幫助修復主動脈組織[5]。因此，早期誘導局部巨噬細胞向M2型極化，可能對抑制主動脈組織炎癥和幫助組織愈合起到積極作用。此外，巨噬細胞具有吞噬性[6]，能夠內吞納米至微米大小的顆粒，適合以納米粒子等包裹相關藥物進行特異性靶向干預，這是巨噬細胞作為治療靶點的另一個優勢。在腫瘤的治療中，靶向腫瘤相關巨噬細胞的治療藥物已經有了充分的研究，并進行了許多相關臨床試驗[7]。靶向巨噬細胞的藥物同樣有希望應用于AD的治療，本文就巨噬細胞的不同表型及其極化誘導劑進行總結，重點介紹巨噬細胞在治療AD中的可能應用。
1 巨噬細胞表型及其在主動脈夾層中的作用
巨噬細胞具有極強的可塑性，且存在于幾乎所有組織中，在機體發育、穩態、組織修復、炎癥和免疫中發揮重要作用[8]。活化巨噬細胞通常分為兩類，包括M1型巨噬細胞和M2型巨噬細胞。M1和M2型巨噬細胞都與炎癥反應密切相關，其中M1型主要參與促炎反應，而M2型參與抗炎反應。研究[9]發現，巨噬細胞極化參與了血管炎癥相關疾病的發生發展。在動脈粥樣硬化斑塊中，M1型巨噬細胞主要出現于有破裂傾向的、不穩定區域，而M2型巨噬細胞則主要位于斑塊的穩定區域和外膜。AD的具體病理機制尚不清楚，但大量證據表明巨噬細胞在AD形成過程中起重要作用。最近的研究[10]證實，AD患者的標本組織切片中有大量的巨噬細胞浸潤，其聚集對早期AD的形成至關重要，研究還發現，巨噬細胞的兩種表型在夾層的形成中扮演截然不同的角色，其中M1型巨噬細胞可分泌腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、活性氮和基質金屬蛋白酶等多種炎性因子，這些炎癥介質驅動了AD發生的初始反應，包括炎癥細胞浸潤、細胞外基質降解等主動脈不穩定傾向[11]；而在組織愈合階段，M2型巨噬細胞可以抑制炎癥因子的產生，促進新的細胞外基質的產生和組織修復[12]。因此，巨噬細胞是夾層從損傷到修復的重要“開關”和“樞紐”，在早期實現M1到M2型巨噬細胞的表型轉化，對逆轉夾層形成前的炎癥損傷和夾層修復，具有極其重要的意義。
2 巨噬細胞的極化機制
經典的巨噬細胞極化途徑主要包括核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）、信號轉導子和轉錄激活子1（signal transducer and activator of transcription 1，STAT1）等。NF-κB一般在受到toll樣受體4和脂多糖等多種炎癥物質的刺激時被激活，激活該通路可誘導巨噬細胞向M1表型傾斜，加劇炎癥進展和組織損傷[13]。STAT1的激活也可以促進M1型巨噬細胞極化，誘導細胞毒性作用和炎癥功能的發揮[14]。在巨噬細胞極化中起關鍵作用的通路還包括STAT3和STAT6，STAT3和STAT6的激活可以誘導M2型巨噬細胞極化[15]。STAT1和STAT3/STAT6之間的平衡調控巨噬細胞的分化和活性。另外，過氧化物酶體增殖物激活受體γ（peroxisome proliferators-activated receptor，PPARγ）和PPARδ作為細胞代謝途徑的關鍵調節元件，可以控制M2型巨噬細胞活化和氧化代謝[16]，轉錄調節蛋白Kruppel樣因子2（kruppel-like factor，KLF2）和KLF4也分別通過協同STAT6和抑制NF-κB通路參與M2型巨噬細胞的極化[17-18]。通過早期給予M1通路抑制劑和M2通路激動劑，有可能實現M1到M2型巨噬細胞之間的轉化，抑制AD炎癥進展。
3 極化劑與主動脈夾層的治療
已經有許多物質被證明有抑制主動脈炎癥和修復夾層的能力，但卻沒有真正應用到臨床。首先是其修復效應不確切，無法干預夾層進展過程中的關鍵過程；其次是其應用缺乏靶向性，無法精準作用于主動脈管壁炎癥部位，可能會作用于全身引起巨大的副作用；另外，許多藥物缺乏特異性，在到達夾層損傷部位后并不能被特定細胞所攝取，可能會影響其他細胞功能，破壞血管穩態，這是限制它們應用于臨床的重要原因。巨噬細胞在靶向治療上有著巨大優勢，首先是其有兩種極端表型，一種持續炎癥激活而破壞夾層，而另一種卻能促進夾層修復，在夾層進展中起著由破壞到修復的轉折開關的作用；其次，巨噬細胞有著較強的吞噬微粒的作用，已經有研究[19]證明，納米粒子負載的匹伐他汀可以抑制小鼠腹主動脈瘤形成，可以通過給予特異性納米粒子的方式，以巨噬細胞膜和納米粒子包裹相應極化劑，特異性靶向主動脈炎癥部位，相應極化劑被巨噬細胞吞噬而直接作用于細胞內部，對其他細胞功能和血管穩態影響較小，從而可以精準修復損傷[20]。巨噬細胞極化劑是指可以誘導或抑制巨噬細胞向不同亞型極化的物質[21]，基于AD炎癥進展的特點，我們的目的是篩選出可誘導M2型巨噬細胞極化或抑制M1型巨噬細胞極化的極化劑，從而可能應用到臨床，實現早期夾層的修復和治療。
綜上，在通過檢索5年以內的最新研究之后，我們遴選出了同時滿足以下兩個條件的靶向藥物，以期加強藥物修復AD損傷的功能和實現靶向特異性：（1）已被證明可以抑制AD或動脈粥樣硬化等血管炎癥和修復損傷（小鼠或其他模型）；（2）可誘導巨噬細胞由M1型向M2型極化（刺激或抑制相關巨噬細胞極化通路），其中對極化作用較明確的做重點討論。
3.1 白細胞介素
白細胞介素（interleukin，IL）-4和IL-10可分別通過激活STAT3和STAT6使單核細胞極化為M2型巨噬細胞[8]。研究[22]表明，在受到IL-4的刺激后，動脈粥樣硬化易損斑塊中STAT6的表達顯著增加，促進巨噬細胞向M2型分化。與IL-4類似，IL-10和IL-13也具有輔助巨噬細胞向M2型極化的作用。IL-10是一種抗炎性免疫調節因子，動脈瘤小鼠模型中，轉染IL-10后的主動脈組織中M2型巨噬細胞數量顯著增加，AD的發生率也明顯降低[23]。同時，IL-10還可以作用于轉化生長因子-β途徑，調節AD特征性的血管重塑[24]。IL-10可以通過多種機制誘導M2型巨噬細胞的形成，其極化作用較為穩定有效。IL-13也是一種抗炎性細胞因子，研究[25]已證明IL-13對人類動脈粥樣硬化過程具有積極作用。腦源性神經營養因子可通過阻斷STAT3通路，增加抗炎細胞因子IL-10、IL-13和M2型巨噬細胞的比例從而減輕動脈粥樣硬化。IL-33也能通過減輕M1型巨噬細胞浸潤，促進M2型巨噬細胞極化，減少炎性細胞因子的產生，抑制病變部位基質金屬蛋白酶的表達和細胞凋亡，減輕動脈瘤中主動脈壁彈性纖維的斷裂，并促進膠原沉積[26]。總之，IL-10、IL-13和IL-33作為血管抗炎型細胞因子，能誘導巨噬細胞向M2型極化，可能用于治療早期AD損傷。
3.2 糖皮質激素
糖皮質激素被認為是一種傳統抗炎劑，可能有抑制AD進展的作用。蛋白質組學證實，糖皮質激素受體的激活可誘導單核細胞分化為M2型巨噬細胞。通過誘導產生M2型巨噬細胞，糖皮質激素可明顯減輕急性肺損傷和急性呼吸窘迫綜合征[27]。有研究[28]顯示，抗體引導的糖皮質激素療法可以通過靶向誘導M2型巨噬細胞減輕肝臟炎癥。糖皮質激素同樣可以抑制炎癥細胞的增殖和遷移，可能在下肢動脈再狹窄的治療中有所應用[29]。張磊等[30]發現，在AD的發展過程中，糖皮質激素可以通過減少TNF-α的分泌和增加可溶性TNF-αⅡ型受體水平促進血管重塑和抑制AD的形成，TNF-α是M1型巨噬細胞極化通路的誘導物質，說明糖皮質激素有可能通過抑制M1型巨噬細胞的極化抑制AD的進展。然而，糖皮質激素對AD的影響是復雜的，許多研究表明，糖皮質激素及其受體是心血管疾病的危險因素，特別是可能促進動脈粥樣硬化的發展。難以精確地作用于炎癥部位可能是糖皮質激素無法應用于臨床治療血管炎癥的重要原因，而通過靶向巨噬細胞可能避免糖皮質激素對其他細胞的影響，最大限度地發揮其抗炎作用。
3.3 血小板內皮細胞粘附分子
血小板內皮細胞粘附分子CD31在血管生物學中具有多種作用，包括血管生成、血小板活化、內皮細胞對剪切應力反應的機械感覺等[31]。所有這些機制都與AD的發病密切相關。一項納米粒子治療糖尿病大鼠慢性創面的研究[32]顯示，創面愈合過程中，隨著血管內皮標志物CD31的表達增加，M2型巨噬細胞極化也顯著增強。最近的研究[33]表明，CD31作為M1型向M2型轉化的重要開關，其激動劑可促進AD損傷的愈合。通過靜脈或皮下施用CD31激動劑（P8RI）促進M2型巨噬細胞的極化可以實現急性動脈夾層的早期修復，并抑制夾層發生后可能的動脈瘤形成，雖然其毒理學和藥物代謝動力學還需要進一步研究證實，CD31激動肽可能代表一類新的藥物，能夠應用于臨床治療動脈粥樣硬化和AD等。
3.4 微小RNA
微小RNA（miRNAs）是一種短的非編碼RNA分子，能夠在轉錄后水平調控基因表達。部分miRNAs在巨噬細胞中的差異性表達顯著影響巨噬細胞的極化。
miR-21在巨噬細胞極化過程中起重要作用，miR-21與前列腺素E2的相互作用被認為是決定巨噬細胞極化的關鍵因素[34]。STAT3是巨噬細胞中miR-21的靶點，通過抑制STAT3，miR-21可以促進M1型巨噬細胞的極化而抑制M2型巨噬細胞極化。截至目前，miR-21抑制劑已被用于動脈瘤的治療[35]。miR-223也被認為在炎癥中扮演重要角色，研究[36]顯示低長鏈非編碼RNA（lncRNA）MEG3表達或缺失會上調miR-223表達，促進M2型巨噬細胞極化。miR-223還可抑制TNF受體相關因子6，抑制NF-κB信號通路和M1型巨噬細胞極化，減輕心肌炎相關損傷。miR-145是最早在平滑肌細胞中被發現的miRNAs之一，也是可介導抗炎途徑和M2型巨噬細胞表型活化的miRNAs[37]。研究[38]顯示通過靶向轉運，miR-145可局部沉積在炎癥血管壁中，進而到達平滑肌細胞，并增加血管壁的穩定性。miR-145作為靶向治療的有效負載物具有獨特的優勢，具體來說，miR-145除直接作用于巨噬細胞影響外，還可通過影響平滑肌細胞表型轉換誘導M2型巨噬細胞極化，其抗炎機制多樣，作用靶點較為廣泛。miR-181b在人類動脈瘤形成過程中顯著上調，研究[39]發現抑制miR-181b的表達可預防小鼠動脈瘤形成，甚至可減弱其現有動脈瘤疾病的進展。除上述miRNA外，還有許多其他類型的miRNAs能夠通過靶向不同轉錄因子和銜接蛋白誘導M2型巨噬細胞極化，包括miR-124、miR-34a、let-7c、miR-132、miR-146a和miR-125a-5p等[40]，但探究其在血管炎癥中作用的研究還相對較少，其療效及靶向方式尚需進一步確定。
3.5 1,25-二羥基維生素D3
維生素D3是一種膽固醇衍生物，其最活躍的形式是1,25-二羥基維生素D3［1α,25（OH）2D3］，主要由肝微粒體和腎線粒體羥化酶通過羥化作用形成[41]。1α,25（OH）2D3是骨代謝、鈣和磷穩態的重要調節因子，對多種細胞具有強烈的促分化作用。已經有研究[42]證實1α,25（OH）2D3對雞巨噬細胞的分化具有顯著的調節作用。1α,25（OH）2D3的缺乏與炎性細胞因子表達增加有關，可能會導致M2型巨噬細胞分化異常和內皮細胞、血管平滑肌細胞功能障礙，進而增加患動脈粥樣硬化、動脈瘤、AD等心血管疾病的風險[43]。研究[44]表明，1α,25（OH）2D3可以經由PPARγ通路，促使M1型巨噬細胞向M2型轉換。此外，除了促進M2型巨噬細胞極化，1α,25（OH）2D3還可以通過沉默NF-κB途徑抑制M1型巨噬細胞極化，從而抑制血管炎癥[45]。雖然1α,25（OH）2D3具有較為明確的抗炎修復效應，但是臨床上卻較少應用于心血管疾病的治療，主要是其作用于全身會引起鈣、磷代謝紊亂。通過抗體或納米粒子等靶向作用于血管炎癥部位的巨噬細胞，1α,25（OH）2D3的副作用可能會大大降低，實現AD的早期精準治療。
3.6 其他
脂聯素被認為是一種重要的血管保護蛋白，具有胰島素增敏和抗炎功能。研究[46]顯示，脂聯素可促進人M2型巨噬細胞的極化。還有研究[47]發現，脂聯素可以通過促進M2型巨噬細胞的生成增強皮下脂肪組織的褐色化，從而加強其御寒的功能。CTRP12作為一種脂聯素的保守同源物，可以促進M2型巨噬細胞的極化和膽固醇的流出，抑制頸動脈粥樣硬化斑塊的進展[48]。洋參皂苷F11（PF11）可通過影響腦缺血后小膠質細胞極化對腦卒中后的神經元起保護修復作用。體外實驗[49]結果顯示，PF11以Jumonji結構域蛋白3依賴的方式促進小膠質細胞向M2型極化并抑制M1型的極化，抑制大鼠腦缺血后炎癥的進展并修復神經元損傷。促紅細胞生成素（erythropoietin，EPO）作為一種特殊的細胞因子，最初被認為是造血過程中的關鍵因素。然而，研究顯示EPO具有許多非造血的其他功能，包括抑制動脈粥樣硬化等動脈保護作用。EPO衍生肽是一種來源于EPO的血管保護性化合物，對動脈粥樣硬化有顯著的保護作用，在EPO衍生肽干預后的小鼠模型中，冠狀動脈粥樣硬化病變中TNF-α的表達和M1/M2巨噬細胞比率顯著降低，而促進M2型巨噬細胞極化的IL-10的水平顯著升高[50]。EPO還可以通過JAK2/STAT3通路顯著促進M2型巨噬細胞的極化[51]。除以上物質外，還有其他多種改變M1/M2巨噬細胞極化平衡的物質，尤其是在腫瘤研究領域，然而這些極化劑在血管炎癥中的治療效果還需要進一步證實，以期更好地應用于AD的早期修復。
4 小結與展望
過去幾十年，AD從“巨創”邁入了“微創”時代。然而，開放手術和腔內微創治療沒有解決所有問題，許多早期患者達不到手術的指征，又無治療AD的特異性藥物；術后內漏、逆撕等主動脈不良事件也仍嚴重威脅患者生命。近些年，以巨噬細胞為靶點治療疾病的新方法逐漸引起了人們的重視，已經有研究利用特異性納米粒子或抗體負載極化劑，通過靶向腫瘤相關巨噬細胞，抑制腫瘤生長轉移。研究證實AD與巨噬細胞浸潤分化同樣關系密切，抑制巨噬細胞向M1型極化或誘導其向M2型極化可能實現夾層的靶向治療。目前，已經發現有極化劑可以抑制血管炎癥的進展并促進組織修復，然而利用巨噬細胞極化劑治療AD的應用性研究卻相對較少，隨著對巨噬細胞極化通路了解的深入以及干預方式的創新，巨噬細胞可能成為今后AD治療的重要靶點之一，巨噬細胞極化劑也有望真正應用到臨床治療AD。
利益沖突：無。
作者貢獻：趙凱文負責論文初稿撰寫；張磊、周建負責論文審閱與修改；景在平負責論文設計與修改。