肺葉切除及淋巴結清掃是非小細胞肺癌的標準術式，但隨著低劑量螺旋CT的廣泛使用，有更多的小結節型肺癌被檢出，對于此類小結節繼續行肺葉切除是否合適一直備受爭議。根據大量回顧性研究以及隨機對照試驗如JCOG0201、JCOG0804/WJOG4507L、JCOG0802及CALGB/Alliance 140503等，對于直徑≤2 cm的以磨玻璃成分為主的肺癌，尤其是腫瘤實性成分比值（consolidation tumour ratio，CTR）≤0.25的結節，亞肺葉切除（楔形切除或肺段切除）安全有效；對于直徑≤2 cm以實性成分為主（CTR>0.5）的肺癌，肺段切除術在術后5年總生存率和肺功能保護方面優于肺葉切除，肺段切除或許應當成為此類結節的標準術式。對于多原發肺癌的外科治療應堅持“主病灶優先，兼顧次要病灶”的原則，結合患者自身特點綜合選擇恰當的治療方案。
引用本文： 武強, 孔浩, 張博友, 錢邦倫, 盧毅, 孫飛, 史宏燦. 早期非小細胞肺癌外科手術方式的爭議. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2022, 29(8): 1066-1072. doi: 10.7507/1007-4848.202105059 復制
肺癌是最常見的惡性腫瘤之一，其死亡率居所有惡性腫瘤之首[1-2]。肺癌的死亡率之所以居高不下，其原因在于大部分腫瘤發現時已經失去了最佳治療時機。通過低劑量CT（low-dose computed tomography，LDCT）篩查有助于發現腫瘤，盡早予以臨床干預，可以降低肺癌相關死亡率[3]。對于早期肺癌，外科手術是首選治療方式，而一直以來解剖性肺葉切除及系統性淋巴結切除是肺癌的標準術式[4-6]，但是對于小結節型肺癌，肺葉切除是否合適近些年來一直備受爭議。日本臨床腫瘤協作組（Japan Clinical Oncology Group，JCOG）啟動的JCOG0804、JCOG0802，王俊教授發起的NCT02360761、癌癥和白血病B組（cancer and leukemia group B，CALGB，現在是腫瘤臨床試驗聯盟的一部分）和美國國家癌癥研究所的癌癥治療評估計劃組批準的CALGB/Alliance 140503等臨床試驗，旨在驗證亞肺葉切除（楔形切除和/或肺段切除）是否可以替代肺葉切除成為早期小結節型非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的標準術式[7-9]。隨著部分臨床試驗結果的揭曉，是否可以認為亞肺葉切除時代已經到來了呢？本文將結合肺結節流行病學特征、肺癌治療手段、相關臨床隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）結果及以影像引導的熱消融（image-guided thermal ablation，IGTA）為代表的其它治療方式等多個角度去探討這個問題。
1 肺結節的流行病學特征
據相關報道，肺結節在總體人群中的檢出率達26.32%～31.00%，肺癌的檢出率為0.4%～1.5%[10-14]。在中國，不抽煙女性的發病率明顯高于男性，在50歲以下人群當中，肺結節檢出率也達到了24.66%，這可能也是因為LDCT的普及，得以發現更多的結節以及可以較早明確診斷，而我國肺癌的5年生存率卻僅從16.1%提高至19.7%[15]。我國肺癌死亡率仍然在逐漸上升，而美國已經在逐漸下降，我國男性肺癌發病率平均比美國高20%，女性發病率比美國低25%；相比發病率，肺癌死亡率的典型變化趨勢要滯后一些，2018年我國男性肺癌死亡率比美國高68%，而女性死亡率與美國很接近，這種變化趨勢可能歸因于中國男性吸煙率較高以及女性暴露的環境因素（如二手煙、PM2.5）[16-18]。
2 肺結節的外科治療
對于早期肺癌而言，手術是首選治療方式，術前都是基于薄層CT進行評估，從而選擇恰當的治療方式。影像學上有無浸潤對于肺結節的外科選擇至關重要，而目前對于影像學上非或少浸潤的判斷，有如下幾種：（1）T≤2 cm且腫瘤實性成分比值（consolidation tumour ratio，CTR）≤0.25；（2）T≤3 cm且CTR≤0.5；Tis-cT1a且CTR≤0.5（圖1）。JCOG0201研究[19]將T≤2 cm且CTR<0.25定義為影像學上非浸潤性腫瘤，根據此定義JCOG開展了一系列臨床研究（詳見文后第3部分）；Asamura等[20]對JCOG0201研究的遠期生存分析發現：根據T≤2 cm且CTR≤0.25或T≤3 cm且CTR≤0.5所定義的非浸潤性腺癌有良好的預后［5年總生存（overall survival，OS）率接近97%］；Katsumata等[21]基于第8版TNM分期定義了影像學上較少浸潤性腫瘤為T≤1 cm且CTR≤0.5，該部分患者有較好的預后（5年OS率為96.2%）。
圖1
基于影像學定義非或少浸潤性肺癌的三個不同標準模式圖
a：T≤2 cm 且 CTR≤0.25；b：T≤3 cm 且 CTR≤0.5；c：T≤1 cm 且 CTR≤0.5；T：腫瘤直徑；CTR：腫瘤實性成分比值；GGO：磨玻璃影
何種手術方式是最優選擇？對患者的長期隨訪是十分必要的，患者的總體生存狀況以及有無復發等因素將會客觀回答這些問題。Ito等[22]對T1N0（≤3 cm）行肺葉切除術的肺腺癌患者進行長達10年的隨訪，其中對于T≤2 cm且CTR<0.25的患者，10年OS率達94%，且無任何復發，而2 cm<T≤3 cm且0.25≤CTR<0.5的10年OS率達92.7%，可見對于T≤3 cm以磨玻璃成分為主的肺腺癌預后良好，或許適合行亞肺葉切除術。Nomori等[23]對179例cT1N0M0（≤3 cm）且接受了肺段切除術的患者進行了長期隨訪，結果發現：Tis、T1a或T1mi、T1b、T1c的10年無復發生存（recurrence-free survival，RFS）率依次為100%、97%、90%和69%（P<0.001）。有14例出現了復發，其中8例是局部復發，而有6例是在5年之后復發的，這也提示對于行肺段切除患者，要進行更長時間的隨訪。而Subramanian等[24]對經過傾向性匹配后的325對肺葉切除和亞肺葉切除患者（T≤3 cm）的隨訪發現，其5年OS率相似（61.8% vs. 55.6%，P=0.561），但是亞肺葉切除組有更高的復發風險［HR=1.39，95%CI（1.04，1.87）］。基于SEER（Surveillance，Epidemiology，and End Results）數據庫的多中心回顧性對比研究[25]發現，對于T≤2 cm的NSCLC，肺葉切除的遠期預后優于亞肺葉切除。由于基于美國國立癌癥數據庫（National Cancer Database，NCDB）或者SEER數據庫的多中心回顧性研究病例大多為實性結節為主，且時間跨度較大，樣本信息之間存在一定偏倚。國內基于病理亞型的多中心研究[26]發現，當病理微乳頭成分≤5%時，對于T≤2 cm部分實性肺腺癌，肺段和肺葉切除有相似的腫瘤學效果，因此不同病理亞型在一定程度上對不同手術的預后有明顯的影響。表1列舉了近年來亞肺葉切除和肺葉切除在早期NSCLC的相關研究。綜合對比可發現，結節大小以及結節性質（即實性成分的多少）對預后有明顯影響；早期回顧性研究結論傾向于肺葉切除更優，此部分研究納入的大部分腫瘤以實性成分為主；而目前外周型磨玻璃結節更多的是肺腺癌，隨著LDCT的廣泛普及，很多以磨玻璃為主的結節被發現，及早的外科干預（亞肺葉切除）獲得較好的療效[27]。
表1
早期非小細胞肺癌不同手術方式的對比研究
目前美國國家綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南[4]仍然推薦解剖性肺切除，僅部分≤2 cm結節（組織學為原位腺癌，磨玻璃成分超過50%，倍增時間≥400 d）適合行肺段或楔形切除。然而，目前各個中心接診的大部分患者在影像學上表現為磨玻璃結節。上海市肺科醫院2018年出版了《上海市肺科醫院磨玻璃結節早期肺腺癌的診療共識（第一版）》[34]，提出針對疑似肺腺癌的磨玻璃結節行多學科討論，基于診斷選擇相應的手術方式。不少中心基于此指南指導臨床工作，無論現有指南還是各中心經驗，對于T≤2 cm以磨玻璃成分為主的結節，普遍的共識是行亞肺葉切除（楔形切除或肺段切除）；而對于實性成分較多的結節，手術方式的選擇是最有爭議的。
當下臨床醫生面臨的另一難題是多發性肺結節治療方案的選擇。通過LDCT篩查發現多發性肺結節占比達到23.28%[13]。關于多發性肺結節的影像學管理，武強等[35]基于文獻資料進行了較詳細的綜述，提出了如下建議：多發性肺結節的管理應當以影像學資料為核心，結合相關臨床資料，通過長期的規范隨訪管理，參考現有的（孤立性）肺結節指南，從而提高多發性肺結節的診斷準確性，減少不必要的臨床干預。目前對于多發性肺結節的外科治療經驗均是單中心文獻報道[36-37]：同期或分期手術對于術后并發癥無明顯影響，同期手術組的5年RFS率要高于分期手術，腫瘤的最高分期（主病灶的病理分期）及切除病變的數目是獨立預后因素，而且在Ⅰ期肺癌患者中，第2個結節手術方式的選擇（肺葉或局部切除）對于總體生存時間無明顯影響[38]。同期手術最常見的并發癥有疼痛（需額外鎮痛藥物）、持續性漏氣、心房纖顫或傷口愈合欠佳等[39]，術前伴隨一些基礎病、第1秒用力呼氣容積<2 L、第1秒用力呼氣容積占預測值百分比<80%及切除的肺段數≥9個會增加同期手術的術后并發癥[36]。上述各個研究中有不少結節是實性為主，而且均是單中心小樣本研究，有很大的個體化因素，雙肺多發磨玻璃結節又該如何恰當處理仍然是難題。總體來說，普遍的認識是抓最主要結節，盡可能保留肺功能[34]。因此，對于此類結節手術方式的選擇似乎亞肺葉切除更合適，當然，這需要大量的臨床實踐和進一步的研究佐證。
3 基于臨床試驗的外科選擇
影像學上發現的磨玻璃結節和腫瘤侵襲性有一定相關性。前瞻性臨床研究JCOG0201[19]發現，腫瘤≤2 cm在預測病理侵襲性上比腫瘤≤3 cm有更高的特異性［97.5%，95%CI（91.2%，99.7%）vs. 96.4%，95%CI（92.3%，98.7%）］，CTR≤0.5不能有效預測早期肺癌在病理學上的非侵襲性，而當CTR≤0.25且腫瘤≤2 cm時，預測病理學上非侵襲性的特異性達到98.7%［95%CI（93.2%，100.0%）］，故將影像學上非浸潤性肺癌定義為CTR≤0.25且直徑≤2 cm的結節。因此，關于此類結節行亞肺葉切除的單臂臨床試驗JCOG0804/WJOG4507L[40]相繼開展，共314例肺癌患者接受了亞肺葉切除（楔形切除258例、肺段切除56例），其中保證切緣至少為5 mm。主要研究結果包括：5年RFS率為99.7%［95%CI（98.3%，99.9%）］，且沒有局部復發病例；圍手術期3級并發癥發生率為5.4%（17/314），無4級或5級并發癥。對于此類結節手術方案的選擇，胸外科醫生的認識比較一致—從圍手術期并發癥發生率和遠期預后效果來看，亞肺葉切除安全有效。而亞肺葉切除的關鍵就是要保證足夠的切緣，對于JCOG0804/WJOG4507L臨床試驗中所推薦的5 mm切緣，盡管5年隨訪期間無復發，但部分研究提示亞肺葉切除術后均有局部復發，這或許與切緣不夠有一定關系，因此筆者更傾向于指南[4]所推薦的亞肺葉切除時切緣應該≥2 cm或腫瘤直徑。
由于直徑不超過3 cm的磨玻璃結節（CTR≤0.5）的預后較好，因此JCOG剔除CTR≤0.25，且直徑≤2 cm的結節，以2～3 cm且CTR≤0.5、T≤2 cm且0.25<CTR≤0.5、CTR≤0.25且T≤2 cm但不位于薄層CT的外1/3以及其它結節不超過2個等作為研究對象，設計了單臂臨床試驗JCOG1211[41]來驗證肺段切除在這部分患者中的有效性，目前已經完成入組，初步及最終結果待公布。
JCOG0802以T≤2 cm且CTR>0.5的結節作為研究對象，評估這些以實性成分為主的結節行肺段切除的安全性和遠期療效。圍手術期結果顯示兩組均無死亡，肺段組和肺葉組的并發癥（≥2級）發生率分別為27.4%、26.2%（P=0.68），肺段組有36例（6.5%）出現持續性肺部漏氣，而肺葉組有21例（3.8%，P=0.04）；進一步的多因素分析提示肺段切除和吸煙超過20包年是出現肺部漏氣及膿胸等并發癥的預測因素[42]。Asamura等[43]在2021年5月美國胸外科醫師協會（American Association for Thoracic Surgery，AATS）第101屆年會上提交了JCOG0802主要研究結果摘要：肺段組的5年OS率為94.3%，而肺葉組為91.1%［HR=0.663，95%CI（0.474，0.927）］；肺段組和肺葉組5年RFS率分別為88.0%和87.9%［HR=0.998，95%CI（0.753，1.323）］；對肺功能的分析發現，肺段組術后6個月及12個月的第1秒用力呼氣容積分別減少了10.4%、8.5%，肺葉組減少了13.1%、12%（P<0.000 1，P<0.000 1），可見肺段切除可保留更多的肺功能；肺段組局部復發率為10.5%，明顯高于肺葉組5.4%（P=0.001 8）。該試驗的主要研究結果OS達到了預期效果，而且肺段切除可保留更多的肺功能，因此，肺段切除應當成為T≤2 cm且CTR>0.5結節的標準術式。但是我們也要高度警惕，盡管RFS無明顯差異，但是肺段組的局部復發率要高于肺葉組。《柳葉刀》2022年4月下旬刊登了該項研究的最終結果，對于肺段切除組的局部高復發率文中的闡述有限，最可能原因還是肺段切除的范圍不夠大[44]。
CALGB/Alliance 140503[9]以T≤2 cm的外周型非純磨玻璃結節作為研究對象，比較亞肺葉切除和肺葉切除的安全性和有效性，主要研究結果暫時未公布。圍手術期相關的研究結果顯示：術后30 d內肺葉組和亞肺葉組分別有4例（1.1%）和2例（0.6%）死亡，90 d內分別有6例（1.7%）和4例（1.2%）死亡；肺葉組和亞肺葉組3級及以上不良事件分別為54例（15%）和48例（14%），兩組之間在心肺相關并發癥方面差異無統計學意義。由此可見，對T≤2 cm的外周型非純磨玻璃結節行亞肺葉切除或肺葉切除，其圍手術期死亡率及并發癥發生率似乎無明顯差異，若該研究的主要研究結果亞肺葉切除的5年RFS率不低于肺葉切除的話，那么對于此類結節，亞肺葉切除或許更合適。CALGB/Alliance 140503剔除了純磨玻璃結節，但是按入組標準區分的話，入組患者有一部分結節的CTR≤0.5，而這類結節的預后比較好，尤其是CTR≤0.25的結節[20,22,40]。
1995年，Ginsberg等[45]發表的臨床試驗結果使得肺葉切除成為早期NSCLC的標準術式，這一里程碑式的結果規范了肺癌的標準治療，改善和提高了肺癌患者的預后。如今，由于影像技術的進步，術前結節判斷的準確性大大提高，而且外科手術設備及技術都取得了長足進步。基于上述3項臨床試驗部分結果，對于T≤2 cm的肺癌，亞肺葉切除術或許是合適的選擇，尤其對于磨玻璃成分為主的結節。
4 早期肺癌的其它治療
對于一些有手術禁忌證或不愿意進行外科手術的早期肺癌（Ⅰ期）患者，立體定向體部放射治療、影像引導熱消融治療都取得了不錯的效果，彌補了外科的不足[46-48]。Sun等[49]對接受了立體定向體部放射治療的65例Ⅰ期NSCLC進行長期隨訪發現，7年局部復發率為8.1%，7年遠處轉移率為13.8%，3例（4.6%）患者出現了3級及以上并發癥，12例出現了繼發腫瘤，可見局部控制率較好，立體定向體部放射治療的毒性低，局部復發和遠處轉移是復發的主要原因。因此，長期隨訪監測有無繼發腫瘤發生是必要的。Chang等[50]對STARS（NCT00840749）和ROSEL（NCT00687986）兩項臨床試驗進行了匯總分析發現：與肺葉切除組相比，Ⅰ期NSCLC接受了立體定向體部放射治療后的并發癥、3年OS率和RFS率無明顯劣勢，但是該研究的樣本量太小（肺葉組和立體定向體部放射治療組分別為31例、27例），需要額外的試驗進一步驗證。
影像引導熱消融治療包括射頻消融、微波消融及冷凍治療，是局部治療的一種方式。《NCCN非小細胞肺癌指南（version 4.2021）》[4]將影像引導熱消融治療寫進了治療方案部分，推薦對于那些“高風險”患者（指大部分腫瘤可切除，但由于合并癥而無法手術的患者），可以考慮使用影像引導熱消融治療。相比立體定向體部放射治療，影像引導熱消融治療可一次性完成，或許患者更加容易接受。Lam等[51]基于NCDB數據庫的大樣本回顧性研究發現，對于早期NSCLC接受射頻消融或立體定向體部放射治療，其OS無明顯差異，但是射頻消融術后的并發癥發生率以及術后30 d內再入院的風險要高于立體定向體部放射治療。腫瘤大小是影響治療的一個關鍵因素[52]，影像引導熱消融治療可用于T≤3 cm NSCLC，而對于直徑>3 cm的腫瘤，消融可能與局部較高的復發率密切相關[53]。較早發表的一項關于射頻消融的前瞻性研究[47]報道了1年OS率為86.3%，2年OS率為69.8%；最近發表的另一項前瞻性研究[54]發現1年和3年局部控制率分別為84.38%、81.25%，1年和3年OS率分別為91.67%、58.33%，且對肺功能基本無明顯影響。多發性肺結節的難題一直困擾臨床醫生，現在已經有少部分中心在嘗試通過射頻消融或雜交式（手術和射頻消融聯合）治療多發性肺結節，這或許是解決這一臨床難題的突破點；但是在患者的選擇上一定要慎重，而且腫瘤大小是預測消融治療成功與否的一個重要因素[55]。
5 總結與展望
LDCT的廣泛應用發現了更多早期肺癌，外科手術是絕大部分早期肺癌的首選治療方式。對于T≤2 cm的以磨玻璃成分為主的肺結節，尤其是CTR≤0.25的結節，亞肺葉切除（肺段切除或楔形切除）安全有效。肺段切除和楔形切除對比的臨床試驗也在進行中[56]，如果說最簡單的手術方式能夠獲得最佳的療效，這將會極大減輕患者的疾病負擔以及提高整體醫療水準。基于JCOG0802[43]的臨床試驗結果，對于直徑≤2 cm的以實性成分為主的肺癌，肺段切除應當成為標準術式，但是肺段切除組有高達10.5%的局部復發率，是否因為切緣不夠暫時不得而知，這應當引起外科醫生的高度重視。CALGB/Alliance 140503的結果也是值得期待的，其將與JCOG0802的結果相互印證，若其肺段組的RFS率不低于肺葉組，更加有理由支持肺段切除成為早期NSCLC的標準術式，這或許將與其它幾項臨床試驗結果徹底改寫臨床診療指南。
對于多發性肺結節的診療，由于個體化因素對整個治療方案的影響較大，短期內難有切實可行的實踐指南，但是積極外科干預所有結節是不可取的，應當以“主病灶優先，兼顧次要病灶”為原則，在符合腫瘤學原則的前提下，盡可能多地保留更多的肺功能。立體定向體部放射治療和影像引導熱消融治療在臨床中的應用也在增多，對于部分無法耐受手術或者不愿意行手術治療的患者，尤其是多發性肺結節患者，這種妥協性選擇也不失為一種辦法。但盡管有較好的圍手術期效果，遠期局部復發率還是比較高的。因此，對于接受過立體定向體部放射治療和影像引導熱消融治療的患者，密切隨訪是十分必要的。
利益沖突：無。
作者貢獻：武強負責選題、查找資料、撰寫及修改論文；孔浩、張博友、錢邦倫、盧毅及孫飛查找資料、修改論文；史宏燦負責選題、修改及審定論文。
肺癌是最常見的惡性腫瘤之一，其死亡率居所有惡性腫瘤之首[1-2]。肺癌的死亡率之所以居高不下，其原因在于大部分腫瘤發現時已經失去了最佳治療時機。通過低劑量CT（low-dose computed tomography，LDCT）篩查有助于發現腫瘤，盡早予以臨床干預，可以降低肺癌相關死亡率[3]。對于早期肺癌，外科手術是首選治療方式，而一直以來解剖性肺葉切除及系統性淋巴結切除是肺癌的標準術式[4-6]，但是對于小結節型肺癌，肺葉切除是否合適近些年來一直備受爭議。日本臨床腫瘤協作組（Japan Clinical Oncology Group，JCOG）啟動的JCOG0804、JCOG0802，王俊教授發起的NCT02360761、癌癥和白血病B組（cancer and leukemia group B，CALGB，現在是腫瘤臨床試驗聯盟的一部分）和美國國家癌癥研究所的癌癥治療評估計劃組批準的CALGB/Alliance 140503等臨床試驗，旨在驗證亞肺葉切除（楔形切除和/或肺段切除）是否可以替代肺葉切除成為早期小結節型非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的標準術式[7-9]。隨著部分臨床試驗結果的揭曉，是否可以認為亞肺葉切除時代已經到來了呢？本文將結合肺結節流行病學特征、肺癌治療手段、相關臨床隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）結果及以影像引導的熱消融（image-guided thermal ablation，IGTA）為代表的其它治療方式等多個角度去探討這個問題。
1 肺結節的流行病學特征
據相關報道，肺結節在總體人群中的檢出率達26.32%～31.00%，肺癌的檢出率為0.4%～1.5%[10-14]。在中國，不抽煙女性的發病率明顯高于男性，在50歲以下人群當中，肺結節檢出率也達到了24.66%，這可能也是因為LDCT的普及，得以發現更多的結節以及可以較早明確診斷，而我國肺癌的5年生存率卻僅從16.1%提高至19.7%[15]。我國肺癌死亡率仍然在逐漸上升，而美國已經在逐漸下降，我國男性肺癌發病率平均比美國高20%，女性發病率比美國低25%；相比發病率，肺癌死亡率的典型變化趨勢要滯后一些，2018年我國男性肺癌死亡率比美國高68%，而女性死亡率與美國很接近，這種變化趨勢可能歸因于中國男性吸煙率較高以及女性暴露的環境因素（如二手煙、PM2.5）[16-18]。
2 肺結節的外科治療
對于早期肺癌而言，手術是首選治療方式，術前都是基于薄層CT進行評估，從而選擇恰當的治療方式。影像學上有無浸潤對于肺結節的外科選擇至關重要，而目前對于影像學上非或少浸潤的判斷，有如下幾種：（1）T≤2 cm且腫瘤實性成分比值（consolidation tumour ratio，CTR）≤0.25；（2）T≤3 cm且CTR≤0.5；Tis-cT1a且CTR≤0.5（圖1）。JCOG0201研究[19]將T≤2 cm且CTR<0.25定義為影像學上非浸潤性腫瘤，根據此定義JCOG開展了一系列臨床研究（詳見文后第3部分）；Asamura等[20]對JCOG0201研究的遠期生存分析發現：根據T≤2 cm且CTR≤0.25或T≤3 cm且CTR≤0.5所定義的非浸潤性腺癌有良好的預后［5年總生存（overall survival，OS）率接近97%］；Katsumata等[21]基于第8版TNM分期定義了影像學上較少浸潤性腫瘤為T≤1 cm且CTR≤0.5，該部分患者有較好的預后（5年OS率為96.2%）。
圖1
基于影像學定義非或少浸潤性肺癌的三個不同標準模式圖
a：T≤2 cm 且 CTR≤0.25；b：T≤3 cm 且 CTR≤0.5；c：T≤1 cm 且 CTR≤0.5；T：腫瘤直徑；CTR：腫瘤實性成分比值；GGO：磨玻璃影
何種手術方式是最優選擇？對患者的長期隨訪是十分必要的，患者的總體生存狀況以及有無復發等因素將會客觀回答這些問題。Ito等[22]對T1N0（≤3 cm）行肺葉切除術的肺腺癌患者進行長達10年的隨訪，其中對于T≤2 cm且CTR<0.25的患者，10年OS率達94%，且無任何復發，而2 cm<T≤3 cm且0.25≤CTR<0.5的10年OS率達92.7%，可見對于T≤3 cm以磨玻璃成分為主的肺腺癌預后良好，或許適合行亞肺葉切除術。Nomori等[23]對179例cT1N0M0（≤3 cm）且接受了肺段切除術的患者進行了長期隨訪，結果發現：Tis、T1a或T1mi、T1b、T1c的10年無復發生存（recurrence-free survival，RFS）率依次為100%、97%、90%和69%（P<0.001）。有14例出現了復發，其中8例是局部復發，而有6例是在5年之后復發的，這也提示對于行肺段切除患者，要進行更長時間的隨訪。而Subramanian等[24]對經過傾向性匹配后的325對肺葉切除和亞肺葉切除患者（T≤3 cm）的隨訪發現，其5年OS率相似（61.8% vs. 55.6%，P=0.561），但是亞肺葉切除組有更高的復發風險［HR=1.39，95%CI（1.04，1.87）］。基于SEER（Surveillance，Epidemiology，and End Results）數據庫的多中心回顧性對比研究[25]發現，對于T≤2 cm的NSCLC，肺葉切除的遠期預后優于亞肺葉切除。由于基于美國國立癌癥數據庫（National Cancer Database，NCDB）或者SEER數據庫的多中心回顧性研究病例大多為實性結節為主，且時間跨度較大，樣本信息之間存在一定偏倚。國內基于病理亞型的多中心研究[26]發現，當病理微乳頭成分≤5%時，對于T≤2 cm部分實性肺腺癌，肺段和肺葉切除有相似的腫瘤學效果，因此不同病理亞型在一定程度上對不同手術的預后有明顯的影響。表1列舉了近年來亞肺葉切除和肺葉切除在早期NSCLC的相關研究。綜合對比可發現，結節大小以及結節性質（即實性成分的多少）對預后有明顯影響；早期回顧性研究結論傾向于肺葉切除更優，此部分研究納入的大部分腫瘤以實性成分為主；而目前外周型磨玻璃結節更多的是肺腺癌，隨著LDCT的廣泛普及，很多以磨玻璃為主的結節被發現，及早的外科干預（亞肺葉切除）獲得較好的療效[27]。
表1
早期非小細胞肺癌不同手術方式的對比研究
目前美國國家綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南[4]仍然推薦解剖性肺切除，僅部分≤2 cm結節（組織學為原位腺癌，磨玻璃成分超過50%，倍增時間≥400 d）適合行肺段或楔形切除。然而，目前各個中心接診的大部分患者在影像學上表現為磨玻璃結節。上海市肺科醫院2018年出版了《上海市肺科醫院磨玻璃結節早期肺腺癌的診療共識（第一版）》[34]，提出針對疑似肺腺癌的磨玻璃結節行多學科討論，基于診斷選擇相應的手術方式。不少中心基于此指南指導臨床工作，無論現有指南還是各中心經驗，對于T≤2 cm以磨玻璃成分為主的結節，普遍的共識是行亞肺葉切除（楔形切除或肺段切除）；而對于實性成分較多的結節，手術方式的選擇是最有爭議的。
當下臨床醫生面臨的另一難題是多發性肺結節治療方案的選擇。通過LDCT篩查發現多發性肺結節占比達到23.28%[13]。關于多發性肺結節的影像學管理，武強等[35]基于文獻資料進行了較詳細的綜述，提出了如下建議：多發性肺結節的管理應當以影像學資料為核心，結合相關臨床資料，通過長期的規范隨訪管理，參考現有的（孤立性）肺結節指南，從而提高多發性肺結節的診斷準確性，減少不必要的臨床干預。目前對于多發性肺結節的外科治療經驗均是單中心文獻報道[36-37]：同期或分期手術對于術后并發癥無明顯影響，同期手術組的5年RFS率要高于分期手術，腫瘤的最高分期（主病灶的病理分期）及切除病變的數目是獨立預后因素，而且在Ⅰ期肺癌患者中，第2個結節手術方式的選擇（肺葉或局部切除）對于總體生存時間無明顯影響[38]。同期手術最常見的并發癥有疼痛（需額外鎮痛藥物）、持續性漏氣、心房纖顫或傷口愈合欠佳等[39]，術前伴隨一些基礎病、第1秒用力呼氣容積<2 L、第1秒用力呼氣容積占預測值百分比<80%及切除的肺段數≥9個會增加同期手術的術后并發癥[36]。上述各個研究中有不少結節是實性為主，而且均是單中心小樣本研究，有很大的個體化因素，雙肺多發磨玻璃結節又該如何恰當處理仍然是難題。總體來說，普遍的認識是抓最主要結節，盡可能保留肺功能[34]。因此，對于此類結節手術方式的選擇似乎亞肺葉切除更合適，當然，這需要大量的臨床實踐和進一步的研究佐證。
3 基于臨床試驗的外科選擇
影像學上發現的磨玻璃結節和腫瘤侵襲性有一定相關性。前瞻性臨床研究JCOG0201[19]發現，腫瘤≤2 cm在預測病理侵襲性上比腫瘤≤3 cm有更高的特異性［97.5%，95%CI（91.2%，99.7%）vs. 96.4%，95%CI（92.3%，98.7%）］，CTR≤0.5不能有效預測早期肺癌在病理學上的非侵襲性，而當CTR≤0.25且腫瘤≤2 cm時，預測病理學上非侵襲性的特異性達到98.7%［95%CI（93.2%，100.0%）］，故將影像學上非浸潤性肺癌定義為CTR≤0.25且直徑≤2 cm的結節。因此，關于此類結節行亞肺葉切除的單臂臨床試驗JCOG0804/WJOG4507L[40]相繼開展，共314例肺癌患者接受了亞肺葉切除（楔形切除258例、肺段切除56例），其中保證切緣至少為5 mm。主要研究結果包括：5年RFS率為99.7%［95%CI（98.3%，99.9%）］，且沒有局部復發病例；圍手術期3級并發癥發生率為5.4%（17/314），無4級或5級并發癥。對于此類結節手術方案的選擇，胸外科醫生的認識比較一致—從圍手術期并發癥發生率和遠期預后效果來看，亞肺葉切除安全有效。而亞肺葉切除的關鍵就是要保證足夠的切緣，對于JCOG0804/WJOG4507L臨床試驗中所推薦的5 mm切緣，盡管5年隨訪期間無復發，但部分研究提示亞肺葉切除術后均有局部復發，這或許與切緣不夠有一定關系，因此筆者更傾向于指南[4]所推薦的亞肺葉切除時切緣應該≥2 cm或腫瘤直徑。
由于直徑不超過3 cm的磨玻璃結節（CTR≤0.5）的預后較好，因此JCOG剔除CTR≤0.25，且直徑≤2 cm的結節，以2～3 cm且CTR≤0.5、T≤2 cm且0.25<CTR≤0.5、CTR≤0.25且T≤2 cm但不位于薄層CT的外1/3以及其它結節不超過2個等作為研究對象，設計了單臂臨床試驗JCOG1211[41]來驗證肺段切除在這部分患者中的有效性，目前已經完成入組，初步及最終結果待公布。
JCOG0802以T≤2 cm且CTR>0.5的結節作為研究對象，評估這些以實性成分為主的結節行肺段切除的安全性和遠期療效。圍手術期結果顯示兩組均無死亡，肺段組和肺葉組的并發癥（≥2級）發生率分別為27.4%、26.2%（P=0.68），肺段組有36例（6.5%）出現持續性肺部漏氣，而肺葉組有21例（3.8%，P=0.04）；進一步的多因素分析提示肺段切除和吸煙超過20包年是出現肺部漏氣及膿胸等并發癥的預測因素[42]。Asamura等[43]在2021年5月美國胸外科醫師協會（American Association for Thoracic Surgery，AATS）第101屆年會上提交了JCOG0802主要研究結果摘要：肺段組的5年OS率為94.3%，而肺葉組為91.1%［HR=0.663，95%CI（0.474，0.927）］；肺段組和肺葉組5年RFS率分別為88.0%和87.9%［HR=0.998，95%CI（0.753，1.323）］；對肺功能的分析發現，肺段組術后6個月及12個月的第1秒用力呼氣容積分別減少了10.4%、8.5%，肺葉組減少了13.1%、12%（P<0.000 1，P<0.000 1），可見肺段切除可保留更多的肺功能；肺段組局部復發率為10.5%，明顯高于肺葉組5.4%（P=0.001 8）。該試驗的主要研究結果OS達到了預期效果，而且肺段切除可保留更多的肺功能，因此，肺段切除應當成為T≤2 cm且CTR>0.5結節的標準術式。但是我們也要高度警惕，盡管RFS無明顯差異，但是肺段組的局部復發率要高于肺葉組。《柳葉刀》2022年4月下旬刊登了該項研究的最終結果，對于肺段切除組的局部高復發率文中的闡述有限，最可能原因還是肺段切除的范圍不夠大[44]。
CALGB/Alliance 140503[9]以T≤2 cm的外周型非純磨玻璃結節作為研究對象，比較亞肺葉切除和肺葉切除的安全性和有效性，主要研究結果暫時未公布。圍手術期相關的研究結果顯示：術后30 d內肺葉組和亞肺葉組分別有4例（1.1%）和2例（0.6%）死亡，90 d內分別有6例（1.7%）和4例（1.2%）死亡；肺葉組和亞肺葉組3級及以上不良事件分別為54例（15%）和48例（14%），兩組之間在心肺相關并發癥方面差異無統計學意義。由此可見，對T≤2 cm的外周型非純磨玻璃結節行亞肺葉切除或肺葉切除，其圍手術期死亡率及并發癥發生率似乎無明顯差異，若該研究的主要研究結果亞肺葉切除的5年RFS率不低于肺葉切除的話，那么對于此類結節，亞肺葉切除或許更合適。CALGB/Alliance 140503剔除了純磨玻璃結節，但是按入組標準區分的話，入組患者有一部分結節的CTR≤0.5，而這類結節的預后比較好，尤其是CTR≤0.25的結節[20,22,40]。
1995年，Ginsberg等[45]發表的臨床試驗結果使得肺葉切除成為早期NSCLC的標準術式，這一里程碑式的結果規范了肺癌的標準治療，改善和提高了肺癌患者的預后。如今，由于影像技術的進步，術前結節判斷的準確性大大提高，而且外科手術設備及技術都取得了長足進步。基于上述3項臨床試驗部分結果，對于T≤2 cm的肺癌，亞肺葉切除術或許是合適的選擇，尤其對于磨玻璃成分為主的結節。
4 早期肺癌的其它治療
對于一些有手術禁忌證或不愿意進行外科手術的早期肺癌（Ⅰ期）患者，立體定向體部放射治療、影像引導熱消融治療都取得了不錯的效果，彌補了外科的不足[46-48]。Sun等[49]對接受了立體定向體部放射治療的65例Ⅰ期NSCLC進行長期隨訪發現，7年局部復發率為8.1%，7年遠處轉移率為13.8%，3例（4.6%）患者出現了3級及以上并發癥，12例出現了繼發腫瘤，可見局部控制率較好，立體定向體部放射治療的毒性低，局部復發和遠處轉移是復發的主要原因。因此，長期隨訪監測有無繼發腫瘤發生是必要的。Chang等[50]對STARS（NCT00840749）和ROSEL（NCT00687986）兩項臨床試驗進行了匯總分析發現：與肺葉切除組相比，Ⅰ期NSCLC接受了立體定向體部放射治療后的并發癥、3年OS率和RFS率無明顯劣勢，但是該研究的樣本量太小（肺葉組和立體定向體部放射治療組分別為31例、27例），需要額外的試驗進一步驗證。
影像引導熱消融治療包括射頻消融、微波消融及冷凍治療，是局部治療的一種方式。《NCCN非小細胞肺癌指南（version 4.2021）》[4]將影像引導熱消融治療寫進了治療方案部分，推薦對于那些“高風險”患者（指大部分腫瘤可切除，但由于合并癥而無法手術的患者），可以考慮使用影像引導熱消融治療。相比立體定向體部放射治療，影像引導熱消融治療可一次性完成，或許患者更加容易接受。Lam等[51]基于NCDB數據庫的大樣本回顧性研究發現，對于早期NSCLC接受射頻消融或立體定向體部放射治療，其OS無明顯差異，但是射頻消融術后的并發癥發生率以及術后30 d內再入院的風險要高于立體定向體部放射治療。腫瘤大小是影響治療的一個關鍵因素[52]，影像引導熱消融治療可用于T≤3 cm NSCLC，而對于直徑>3 cm的腫瘤，消融可能與局部較高的復發率密切相關[53]。較早發表的一項關于射頻消融的前瞻性研究[47]報道了1年OS率為86.3%，2年OS率為69.8%；最近發表的另一項前瞻性研究[54]發現1年和3年局部控制率分別為84.38%、81.25%，1年和3年OS率分別為91.67%、58.33%，且對肺功能基本無明顯影響。多發性肺結節的難題一直困擾臨床醫生，現在已經有少部分中心在嘗試通過射頻消融或雜交式（手術和射頻消融聯合）治療多發性肺結節，這或許是解決這一臨床難題的突破點；但是在患者的選擇上一定要慎重，而且腫瘤大小是預測消融治療成功與否的一個重要因素[55]。
5 總結與展望
LDCT的廣泛應用發現了更多早期肺癌，外科手術是絕大部分早期肺癌的首選治療方式。對于T≤2 cm的以磨玻璃成分為主的肺結節，尤其是CTR≤0.25的結節，亞肺葉切除（肺段切除或楔形切除）安全有效。肺段切除和楔形切除對比的臨床試驗也在進行中[56]，如果說最簡單的手術方式能夠獲得最佳的療效，這將會極大減輕患者的疾病負擔以及提高整體醫療水準。基于JCOG0802[43]的臨床試驗結果，對于直徑≤2 cm的以實性成分為主的肺癌，肺段切除應當成為標準術式，但是肺段切除組有高達10.5%的局部復發率，是否因為切緣不夠暫時不得而知，這應當引起外科醫生的高度重視。CALGB/Alliance 140503的結果也是值得期待的，其將與JCOG0802的結果相互印證，若其肺段組的RFS率不低于肺葉組，更加有理由支持肺段切除成為早期NSCLC的標準術式，這或許將與其它幾項臨床試驗結果徹底改寫臨床診療指南。
對于多發性肺結節的診療，由于個體化因素對整個治療方案的影響較大，短期內難有切實可行的實踐指南，但是積極外科干預所有結節是不可取的，應當以“主病灶優先，兼顧次要病灶”為原則，在符合腫瘤學原則的前提下，盡可能多地保留更多的肺功能。立體定向體部放射治療和影像引導熱消融治療在臨床中的應用也在增多，對于部分無法耐受手術或者不愿意行手術治療的患者，尤其是多發性肺結節患者，這種妥協性選擇也不失為一種辦法。但盡管有較好的圍手術期效果，遠期局部復發率還是比較高的。因此，對于接受過立體定向體部放射治療和影像引導熱消融治療的患者，密切隨訪是十分必要的。
利益沖突：無。
作者貢獻：武強負責選題、查找資料、撰寫及修改論文；孔浩、張博友、錢邦倫、盧毅及孫飛查找資料、修改論文；史宏燦負責選題、修改及審定論文。
