目前國內尚無使用新型冠狀病毒特異性免疫性球蛋白治療新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）的報道，我科近期使用靜脈滴注 COVID-19 人免疫球蛋白（COVID-19-IVIG）成功治療 1 例 COVID-19 患者，女，57 歲。臨床診斷：（1）COVID-19，普通型；（2）結腸癌術后；（3）白細胞減少；（4）細胞免疫低下。兩次予以靜脈滴注 COVID-19 人免疫球蛋白（國藥集團武漢血液制品有限公司）75 mL。患者住院時間 49 d，預后良好。
引用本文： 毛毅, 余荷, 梁宗安, 魏家富, 吳桂輝, 羅海霞. 靜脈滴注 COVID-19 人免疫球蛋白治療 COVID-19 一例. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2021, 28(11): 1388-1392. doi: 10.7507/1007-4848.202101061 復制
新型冠狀病毒肺炎（COVID-19)是由新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）感染引起的，傳染性強，人群普遍易感，臨床癥狀以發熱、干咳、乏力為主，嚴重者并發急性呼吸窘迫綜合征[1]。其嚴重程度從輕度自限性流感樣疾病到暴發性肺炎、呼吸衰竭和死亡不等[2]。研究[3-5]表明目前包括主要的抗病毒藥物和抗炎劑在內的治療方式大多無效并且存在較多副作用。由于先天免疫對 SARS-CoV-2 的防御機制尚不完全清楚，因此被動免疫成為治療這些患者的重要途徑[6]。被動免疫包括使用高效價中和抗體的特異性免疫球蛋白或恢復期患者血漿[7]。目前國內尚無使用 SARS-CoV-2 特異性免疫性球蛋白治療COVID-19的報道。我科近期使用靜脈滴注COVID-19人免疫球蛋白成功治療 1 例 COVID-19 患者，特將治療經驗與大家分享。
臨床資料 患者，女，57 歲，因“咽痛 3 d，SARS-CoV-2 核酸檢測陽性 1 d”于 2020 年 12 月 11 日 入院。既往否認糖尿病、心臟病等其它基礎疾病。40 余年前罹患“乙肝小三陽”，未予治療。28 年前曾行剖腹產術，術中予輸血治療。20 余年前曾因頭痛診斷為“焦慮癥”，目前仍有反復頭痛不適感，近來未服藥。10 年前罹患“結腸癌”于四川省人民醫院行手術治療。10 年前罹患“子宮肌瘤”，未治療。入院查體：體溫 36.1℃，心率 79 次/分，呼吸頻率 20 次/分，血壓 110/72 mm Hg，動脈血氧飽和度（SpO2）98%，吸入氧濃度（FiO2）21%，呼吸平穩，神志清楚，口唇無紫紺，咽無充血，扁桃體無腫大，胸部、心臟、腹部聽診不能完成。雙下肢不腫。12 月 11 日入院查血常規：白細胞計數：2.94×109/L，淋巴細胞數：0.57×109/L，中性粒細胞率：74.2%，血紅蛋白：120.0 g/L，血小板計數 120.0×109/L。C 反應蛋白<0.5 mg/L。T 淋巴細胞亞群（CD3、CD4、CD8）：CD3+ 計數：371 cells/μL，CD3+、CD4+ 計數：157 cells/μL，CD3+、CD8+ 計數：187 cells/μL，CD3+、CD4+ 百分比：29.36%，CD3+、CD8+百分比：34.89%。肝腎功、電解質、心肌酶譜、心肌損傷標志物、氨基 N 端腦鈉肽、紅細胞沉降率測定、血乳酸、血脂、糖化血紅蛋白檢測：未見異常。血氣分析（未吸氧）：酸堿度：7.364，二氧化碳分壓：43.80 mm Hg，氧分壓：79.7 mm Hg，碳酸氫根：24.4 mmol/L，剩余堿：?1.09 mmol/L，氧合指數 380 mm Hg。12 月 11 日胸部 CT（圖1 a）：右肺上葉尖段、中葉內側段少許斑點影，邊界可見。2020 年 12 月 11 日痰 COVID-19 核酸檢測：SARS-CoV-2 開放閱讀編碼框 lab：陽性（+），SARS-CoV-2 N 基因：陽性（+），鼻咽拭子 SARS-CoV-2 核酸檢測：SARS-CoV-2 開放閱讀編碼框 lab：陽性（+），SARS-CoV-2 N 基因：陽性（+）。SARS-CoV-2 抗體檢測：SARS-CoV-2 總抗體：0.09 COI，SARS-CoV-2 抗體 IgM：陰性，SARS-CoV-2 抗體 IgG：陰性。入院后經國家級專家組會診后診斷：（1）COVID-19，普通型；（2）結腸癌術后；（3）白細胞減少；（4）細胞免疫低下。
圖1
患者入院后系列胸部 CT
a：入院后第 1 d；b：入院后第 4 d；c：入院后第 8 d；d：入院后第 11 d；e：入院后第 15 d；f：入院后第 20 d
入院后給予阿比多爾 0.2 g po tid 抗病毒治療，胸腺法新 1.6 mg ih biw 調節免疫，聯合中醫辨證施治，低分子量肝素鈣預防性抗凝治療。入院后第 3 d 患者開始出現發熱，體溫 37.4℃，此后連續 5 d 反復發熱，最高體溫達 38.9℃，發熱時感乏力，食欲明顯減退，入院后第 4 d 、入院后第 8 d、入院后第 11 d復查胸部 CT 提示肺部病灶進行性增加（圖1 b～d），其中 入院后第 11 d 肺部病灶增加達到高峰（圖1 d），并逐漸出現活動后氣促，炎癥指標上升［ C 反應蛋白 29.57 mg/L，白介素（IL） 642.83 pg/mL］，氧合指數下降至 302 mm Hg。由于患者有腫瘤病史，免疫功能低下，入院后病情持續進展，入院后第 8 d 經省級專家組討論后有靜脈滴注 COVID-19 人免疫球蛋白治療指征，并通過成都市公共衛生醫療中心倫理委員會審批，患者理解病情并簽署《輸注靜注 COVID-19 人免疫球蛋白（pH4）治療知情同意書》，分別于入院后第 8 d 和入院后第 10 d 兩次予以靜脈滴注 COVID-19 人免疫球蛋白（國藥集團武漢血液制品有限公司）75 mL 治療，使用過程中及使用后患者未出現任何不良反應。入院后第 8 d 輸注完畢后患者體溫開始逐漸下降，自入院后第 9 d 開始患者未再出現發熱，乏力、食欲減退癥狀明顯好轉，復查 SARS-CoV-2 抗體迅速升高，C 反應蛋白及 IL-6 逐漸降低，CD4+ T 淋巴細胞也逐漸上升，復查胸部 CT 肺部病灶明顯吸收好轉。患者血常規、C 反應蛋白、IL-6、CD4+ T 淋巴細胞、新冠病毒抗體、胸部 CT 變化情況見圖2～6。患者住院治療 49 d 后，臨床癥狀消失，肺部病灶明顯吸收好轉，符合 COVID-19 患者出院標準出院，出院后第 14 d 和第 28 d 連續復查鼻咽拭子 SARS-CoV-2 核酸檢測陰性，復查胸部 CT 肺部病灶變化不明顯。
圖2
患者血常規
圖3
C 反應蛋白、白介素-6
圖4
T 細胞亞群
圖5
新型冠狀病毒抗體 IgM、IgG
圖6
新冠病毒總抗體
討論 宿主對病毒感染細胞的反應可能在肺泡細胞損傷中起重要作用，導致中性粒細胞和單核細胞/巨噬細胞的進入，并導致促炎細胞因子的過度產生和細胞因子風暴[8-9]。研究[10]顯示嚴重的冠狀病毒感染會出現促炎細胞因子水平增高。Zhou 等[11]在對武漢的第一批感染者的研究發現，這種天然免疫反應在外周血中表現為 38% 的患者總中性粒細胞增加，35% 的患者總淋巴細胞減少，52% 的患者血清白細胞介素（IL-6）增加，C 反應蛋白增加 84%。同時這種變化也與疾病的嚴重程度和死亡率有關[12]。而目前研究[13-16]認為，在治療 COVID-19 中，使用糖皮質激素會損害上述免疫過程，延長了患者體內病毒的清除時間。免疫應答對機體的保護作用主要由細胞毒性 T 胞（cytotoxic T lymphocyte，CTL）、中和抗體及Ⅰ型干擾素（typeⅠinterferon，IFN-Ⅰ）組成，T 細胞免疫應答發揮關鍵保護作用 [17]。SARS-CoV-2 可通過 2 型肺泡上皮細胞和肺毛細血管屏障入血，激活 Th1 型免疫反應，誘導 CD4+分化，形成免疫炎癥級聯反應，釋放大量炎性因子[18]。初期，促炎細胞因子如 IL-6 可正反饋激活適應性免疫應答，從而調節 T 淋巴細胞亞群的增殖和凋亡[19-20]；后期，促炎-抗炎反應失衡，大量細胞因子負反饋抑制 T 淋巴細胞亞群的增殖和活化[21]。而 T 淋巴細胞亞群數量的減少和功能的下降又加重免疫介導的間質性肺病，延遲病毒清除，從而導致病情的重癥化發展[22]。此外，淋巴細胞減少是 COVID-19 的共同特征[23]；COVID-19 重癥患者可因 SARS-CoV-2 破壞淋巴細胞的胞質成分，導致 T 淋巴細胞亞群的壞死或凋亡[24]。胸腺法新一方面可通過其特異性免疫作用，使活化的樹突細胞和 Th1 細胞共同發揮殺滅病毒的作用，并促進 B 細胞分化為漿細胞，產生抗體。另一方面可通過活化漿細胞樣樹突細胞的吲哚胺-2，3-雙加氧酶，抑制前炎癥因子風暴和可能發生的自身免疫反應，從而使調節 T 細胞發揮作用，最終抑制細胞因子生成。在免疫抑制人群中，胸腺法新可提高 T 細胞對病原體的響應能力，促進免疫狀態恢復正常[25]。體液免疫方面：在 SARS-CoV-2 感染后第 9 d，COVID-19 患者開始出現病毒特異性免疫球蛋白 M（IgM）峰值，并在第 2 周內過渡到免疫球蛋白 G（IgG），IgM 一般在 14 d 內消失。在第 20 d 左右，開始出現 SARS-CoV-2 的中和抗體[11]。SARS-CoV-2 的受體為血管緊張素轉化酶 2（angiotensin converting enzyme 2，ACE2）[11]，病毒的 S 蛋白與 ACE2 結合，啟動病毒入侵。中和抗體可封閉病毒 S 蛋白與 ACE2 受體的結合而阻止 SARS-CoV-2 入侵，發揮重要保護作用[26]。而大多數恢復期患者會產生中和抗體的體液免疫反應，從而限制感染并防止再感染[27]。因此高效價病毒特異性中和抗體的免疫球蛋白有可能改善呼吸道病毒感染患者的預后。一項多因素研究[28]顯示高效價免疫球蛋白的使用降低了 2009 年甲型 H1N1 流感患者的死亡率。
COVID-19 尚無特效藥，各國正在開展 COVID-19 的治療藥物和疫苗的臨床研究。靜脈注射人免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）是從健康獻血者中分離和濃縮得到的血液制品，以 IgG 為主要成分，具有抗體活性，并且具有潛在的抗炎和免疫調節活性。在回顧性隊列研究中，一篇綜述總結了 2020 年早期的 1 142 例 COVID-19 患者，分析發現是否使用 IVIG 于病死率差異無統計學意義[29]。基于目前證據，并考慮到經濟因素，指南專家組不推薦 COVID‐19 患者在臨床試驗外使用 IVIG 治療，有的專家根據經驗提出從 COVID‐19 康復患者中收集血漿制成 IVIG，可以增加中和病毒的機會，療效更好[17]。靜脈滴注 COVID-19 人免疫球蛋白（COVID-19-IVIG）系由 COVID‐19 康復者血漿制備，為含有高純度、高效價 SARS-CoV-2 中和抗體（SARS-CoV-2 中和抗體）的特異性人免疫球蛋白，患者靜脈滴注能有效中和 SARS-CoV-2 的抗體。
本例有惡性腫瘤的基礎疾病，入院查 CD4+、CD8+明顯降低，存在細胞免疫功能低下，查 SARS-CoV-2 相關抗體滴度陰性，考慮體液免疫缺乏保護力，入院后已及時給予胸腺法新調節免疫治療，期待通過調節免疫、促進 B 細胞分化及抗體產生等機制，阻斷病情進展，但入院后 1 周內患者病情進展，主要表現在入院第 3 d 出現間斷發熱，開始有食欲下降，活動后氣促等癥狀，復查炎癥指標 C 反應蛋白、IL-6 持續升高，肺部病灶明顯增加，氧合惡化， 1 周時達高峰，動態 T 淋巴細胞亞群計數未提示明顯上升趨勢，病程第 10 d SARS-CoV-2 IgM 抗體 1.647 COI，考慮胸腺法新在該例患者疾病急性期并未阻斷病情進展，且患者無有效體液免疫應答中和病毒，病情有向重型進展趨勢，根據《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第八版）》中關于免疫治療意見：靜脈滴注 COVID-19 人免疫球蛋白可應急用于病情進展較快的普通型和重型患者，該例患者符合用藥指征，在入院第 7 d 及第 9 d 的時候，開始分別給予靜脈滴注 COVID-2019 免疫球蛋白 75 mL 兩次，隨后患者發熱癥狀逐漸好轉，食欲下降及活動后氣促癥狀緩解，隨后復查胸部 CT 提示肺部病變開始逐漸好轉。復查血清抗體迅速升高，炎癥指標逐漸下降，后期 CD4+、CD8+細胞逐漸開始上升，臨床情況逐漸好轉，可能是由于及時補充了大量高效價中和性抗體，快速阻斷病毒的繼續入侵，抑制過度的炎癥反應，使機體細胞及體液免疫應答功能得到了及時有效的自我調節，逐漸恢復正常調節機制有效清除病毒。由此可以看出使用 COVID-19 免疫球蛋白對于中和病毒，減輕患者炎癥反應起到了明顯的作用。
有研究[30]顯示，免疫球蛋白治療還可以減少腸道炎癥，減少了在小鼠腸道中的大腸桿菌、糞腸球菌和白念珠菌。免疫球蛋白的有益作用與抑制炎癥細胞因子 IL-6 和增強腸道中的抗炎細胞因子 IL-10 有關。本例患者在疾病進展過程中出現了明顯的食欲下降癥狀，我們考慮可能與胃腸道炎癥反應有關，使用 COVID-19 免疫球蛋白后隨著炎癥反應的降低，患者食欲也開始逐漸好轉，這也符合既往的研究結果。
本例是我科使用靜脈滴注 COVID-19 人免疫球蛋白治療 SARS-CoV-2 的成功案例，因暫無更多臨床數據，結合該病例特點及《靜注 COVID-19 人免疫球蛋白（pH4）臨床使用手冊（試行第一版）》，治療性使用而言，在疾病急性期（發病 10 d 內），給予常規治療后，病情進展較快的普通型和重型患者，無抗 SARS-CoV-2 抗體，可能是比較適宜人群；對于人免疫球蛋白過敏或有其它嚴重過敏史者，已出現需要機械通氣以及出現多器官功能衰竭的 COVID-19 危重患者，有抗 IgA 抗體的選擇性 IgA 缺乏癥者，可能存在使用禁忌。但是由于各種原因限制，目前靜脈滴注 COVID-19 人免疫球蛋白還未在臨床上廣泛推廣。但總的來說，在 COVID-19 疫苗沒有大規模接種，人群普遍易感的情況下，靜脈滴注 COVID-19 人免疫球蛋白聯合抗病毒藥物的治療可為 COVID-19 治療提供短期和中期解決方案[31]。還有待臨床上做進一步的研究證實。
利益沖突：無。
作者貢獻：毛毅、余荷、魏家富負責論文設計、實施研究、數據整理與結果分析、論文初稿撰寫；羅海霞負責實施研究及數據收集；梁宗安、吳桂輝負責論文設計、結果分析與解釋、論文審閱與修改。
新型冠狀病毒肺炎（COVID-19)是由新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）感染引起的，傳染性強，人群普遍易感，臨床癥狀以發熱、干咳、乏力為主，嚴重者并發急性呼吸窘迫綜合征[1]。其嚴重程度從輕度自限性流感樣疾病到暴發性肺炎、呼吸衰竭和死亡不等[2]。研究[3-5]表明目前包括主要的抗病毒藥物和抗炎劑在內的治療方式大多無效并且存在較多副作用。由于先天免疫對 SARS-CoV-2 的防御機制尚不完全清楚，因此被動免疫成為治療這些患者的重要途徑[6]。被動免疫包括使用高效價中和抗體的特異性免疫球蛋白或恢復期患者血漿[7]。目前國內尚無使用 SARS-CoV-2 特異性免疫性球蛋白治療COVID-19的報道。我科近期使用靜脈滴注COVID-19人免疫球蛋白成功治療 1 例 COVID-19 患者，特將治療經驗與大家分享。
臨床資料 患者，女，57 歲，因“咽痛 3 d，SARS-CoV-2 核酸檢測陽性 1 d”于 2020 年 12 月 11 日 入院。既往否認糖尿病、心臟病等其它基礎疾病。40 余年前罹患“乙肝小三陽”，未予治療。28 年前曾行剖腹產術，術中予輸血治療。20 余年前曾因頭痛診斷為“焦慮癥”，目前仍有反復頭痛不適感，近來未服藥。10 年前罹患“結腸癌”于四川省人民醫院行手術治療。10 年前罹患“子宮肌瘤”，未治療。入院查體：體溫 36.1℃，心率 79 次/分，呼吸頻率 20 次/分，血壓 110/72 mm Hg，動脈血氧飽和度（SpO2）98%，吸入氧濃度（FiO2）21%，呼吸平穩，神志清楚，口唇無紫紺，咽無充血，扁桃體無腫大，胸部、心臟、腹部聽診不能完成。雙下肢不腫。12 月 11 日入院查血常規：白細胞計數：2.94×109/L，淋巴細胞數：0.57×109/L，中性粒細胞率：74.2%，血紅蛋白：120.0 g/L，血小板計數 120.0×109/L。C 反應蛋白<0.5 mg/L。T 淋巴細胞亞群（CD3、CD4、CD8）：CD3+ 計數：371 cells/μL，CD3+、CD4+ 計數：157 cells/μL，CD3+、CD8+ 計數：187 cells/μL，CD3+、CD4+ 百分比：29.36%，CD3+、CD8+百分比：34.89%。肝腎功、電解質、心肌酶譜、心肌損傷標志物、氨基 N 端腦鈉肽、紅細胞沉降率測定、血乳酸、血脂、糖化血紅蛋白檢測：未見異常。血氣分析（未吸氧）：酸堿度：7.364，二氧化碳分壓：43.80 mm Hg，氧分壓：79.7 mm Hg，碳酸氫根：24.4 mmol/L，剩余堿：?1.09 mmol/L，氧合指數 380 mm Hg。12 月 11 日胸部 CT（圖1 a）：右肺上葉尖段、中葉內側段少許斑點影，邊界可見。2020 年 12 月 11 日痰 COVID-19 核酸檢測：SARS-CoV-2 開放閱讀編碼框 lab：陽性（+），SARS-CoV-2 N 基因：陽性（+），鼻咽拭子 SARS-CoV-2 核酸檢測：SARS-CoV-2 開放閱讀編碼框 lab：陽性（+），SARS-CoV-2 N 基因：陽性（+）。SARS-CoV-2 抗體檢測：SARS-CoV-2 總抗體：0.09 COI，SARS-CoV-2 抗體 IgM：陰性，SARS-CoV-2 抗體 IgG：陰性。入院后經國家級專家組會診后診斷：（1）COVID-19，普通型；（2）結腸癌術后；（3）白細胞減少；（4）細胞免疫低下。
圖1
患者入院后系列胸部 CT
a：入院后第 1 d；b：入院后第 4 d；c：入院后第 8 d；d：入院后第 11 d；e：入院后第 15 d；f：入院后第 20 d
入院后給予阿比多爾 0.2 g po tid 抗病毒治療，胸腺法新 1.6 mg ih biw 調節免疫，聯合中醫辨證施治，低分子量肝素鈣預防性抗凝治療。入院后第 3 d 患者開始出現發熱，體溫 37.4℃，此后連續 5 d 反復發熱，最高體溫達 38.9℃，發熱時感乏力，食欲明顯減退，入院后第 4 d 、入院后第 8 d、入院后第 11 d復查胸部 CT 提示肺部病灶進行性增加（圖1 b～d），其中 入院后第 11 d 肺部病灶增加達到高峰（圖1 d），并逐漸出現活動后氣促，炎癥指標上升［ C 反應蛋白 29.57 mg/L，白介素（IL） 642.83 pg/mL］，氧合指數下降至 302 mm Hg。由于患者有腫瘤病史，免疫功能低下，入院后病情持續進展，入院后第 8 d 經省級專家組討論后有靜脈滴注 COVID-19 人免疫球蛋白治療指征，并通過成都市公共衛生醫療中心倫理委員會審批，患者理解病情并簽署《輸注靜注 COVID-19 人免疫球蛋白（pH4）治療知情同意書》，分別于入院后第 8 d 和入院后第 10 d 兩次予以靜脈滴注 COVID-19 人免疫球蛋白（國藥集團武漢血液制品有限公司）75 mL 治療，使用過程中及使用后患者未出現任何不良反應。入院后第 8 d 輸注完畢后患者體溫開始逐漸下降，自入院后第 9 d 開始患者未再出現發熱，乏力、食欲減退癥狀明顯好轉，復查 SARS-CoV-2 抗體迅速升高，C 反應蛋白及 IL-6 逐漸降低，CD4+ T 淋巴細胞也逐漸上升，復查胸部 CT 肺部病灶明顯吸收好轉。患者血常規、C 反應蛋白、IL-6、CD4+ T 淋巴細胞、新冠病毒抗體、胸部 CT 變化情況見圖2～6。患者住院治療 49 d 后，臨床癥狀消失，肺部病灶明顯吸收好轉，符合 COVID-19 患者出院標準出院，出院后第 14 d 和第 28 d 連續復查鼻咽拭子 SARS-CoV-2 核酸檢測陰性，復查胸部 CT 肺部病灶變化不明顯。
圖2
患者血常規
圖3
C 反應蛋白、白介素-6
圖4
T 細胞亞群
圖5
新型冠狀病毒抗體 IgM、IgG
圖6
新冠病毒總抗體
討論 宿主對病毒感染細胞的反應可能在肺泡細胞損傷中起重要作用，導致中性粒細胞和單核細胞/巨噬細胞的進入，并導致促炎細胞因子的過度產生和細胞因子風暴[8-9]。研究[10]顯示嚴重的冠狀病毒感染會出現促炎細胞因子水平增高。Zhou 等[11]在對武漢的第一批感染者的研究發現，這種天然免疫反應在外周血中表現為 38% 的患者總中性粒細胞增加，35% 的患者總淋巴細胞減少，52% 的患者血清白細胞介素（IL-6）增加，C 反應蛋白增加 84%。同時這種變化也與疾病的嚴重程度和死亡率有關[12]。而目前研究[13-16]認為，在治療 COVID-19 中，使用糖皮質激素會損害上述免疫過程，延長了患者體內病毒的清除時間。免疫應答對機體的保護作用主要由細胞毒性 T 胞（cytotoxic T lymphocyte，CTL）、中和抗體及Ⅰ型干擾素（typeⅠinterferon，IFN-Ⅰ）組成，T 細胞免疫應答發揮關鍵保護作用 [17]。SARS-CoV-2 可通過 2 型肺泡上皮細胞和肺毛細血管屏障入血，激活 Th1 型免疫反應，誘導 CD4+分化，形成免疫炎癥級聯反應，釋放大量炎性因子[18]。初期，促炎細胞因子如 IL-6 可正反饋激活適應性免疫應答，從而調節 T 淋巴細胞亞群的增殖和凋亡[19-20]；后期，促炎-抗炎反應失衡，大量細胞因子負反饋抑制 T 淋巴細胞亞群的增殖和活化[21]。而 T 淋巴細胞亞群數量的減少和功能的下降又加重免疫介導的間質性肺病，延遲病毒清除，從而導致病情的重癥化發展[22]。此外，淋巴細胞減少是 COVID-19 的共同特征[23]；COVID-19 重癥患者可因 SARS-CoV-2 破壞淋巴細胞的胞質成分，導致 T 淋巴細胞亞群的壞死或凋亡[24]。胸腺法新一方面可通過其特異性免疫作用，使活化的樹突細胞和 Th1 細胞共同發揮殺滅病毒的作用，并促進 B 細胞分化為漿細胞，產生抗體。另一方面可通過活化漿細胞樣樹突細胞的吲哚胺-2，3-雙加氧酶，抑制前炎癥因子風暴和可能發生的自身免疫反應，從而使調節 T 細胞發揮作用，最終抑制細胞因子生成。在免疫抑制人群中，胸腺法新可提高 T 細胞對病原體的響應能力，促進免疫狀態恢復正常[25]。體液免疫方面：在 SARS-CoV-2 感染后第 9 d，COVID-19 患者開始出現病毒特異性免疫球蛋白 M（IgM）峰值，并在第 2 周內過渡到免疫球蛋白 G（IgG），IgM 一般在 14 d 內消失。在第 20 d 左右，開始出現 SARS-CoV-2 的中和抗體[11]。SARS-CoV-2 的受體為血管緊張素轉化酶 2（angiotensin converting enzyme 2，ACE2）[11]，病毒的 S 蛋白與 ACE2 結合，啟動病毒入侵。中和抗體可封閉病毒 S 蛋白與 ACE2 受體的結合而阻止 SARS-CoV-2 入侵，發揮重要保護作用[26]。而大多數恢復期患者會產生中和抗體的體液免疫反應，從而限制感染并防止再感染[27]。因此高效價病毒特異性中和抗體的免疫球蛋白有可能改善呼吸道病毒感染患者的預后。一項多因素研究[28]顯示高效價免疫球蛋白的使用降低了 2009 年甲型 H1N1 流感患者的死亡率。
COVID-19 尚無特效藥，各國正在開展 COVID-19 的治療藥物和疫苗的臨床研究。靜脈注射人免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）是從健康獻血者中分離和濃縮得到的血液制品，以 IgG 為主要成分，具有抗體活性，并且具有潛在的抗炎和免疫調節活性。在回顧性隊列研究中，一篇綜述總結了 2020 年早期的 1 142 例 COVID-19 患者，分析發現是否使用 IVIG 于病死率差異無統計學意義[29]。基于目前證據，并考慮到經濟因素，指南專家組不推薦 COVID‐19 患者在臨床試驗外使用 IVIG 治療，有的專家根據經驗提出從 COVID‐19 康復患者中收集血漿制成 IVIG，可以增加中和病毒的機會，療效更好[17]。靜脈滴注 COVID-19 人免疫球蛋白（COVID-19-IVIG）系由 COVID‐19 康復者血漿制備，為含有高純度、高效價 SARS-CoV-2 中和抗體（SARS-CoV-2 中和抗體）的特異性人免疫球蛋白，患者靜脈滴注能有效中和 SARS-CoV-2 的抗體。
本例有惡性腫瘤的基礎疾病，入院查 CD4+、CD8+明顯降低，存在細胞免疫功能低下，查 SARS-CoV-2 相關抗體滴度陰性，考慮體液免疫缺乏保護力，入院后已及時給予胸腺法新調節免疫治療，期待通過調節免疫、促進 B 細胞分化及抗體產生等機制，阻斷病情進展，但入院后 1 周內患者病情進展，主要表現在入院第 3 d 出現間斷發熱，開始有食欲下降，活動后氣促等癥狀，復查炎癥指標 C 反應蛋白、IL-6 持續升高，肺部病灶明顯增加，氧合惡化， 1 周時達高峰，動態 T 淋巴細胞亞群計數未提示明顯上升趨勢，病程第 10 d SARS-CoV-2 IgM 抗體 1.647 COI，考慮胸腺法新在該例患者疾病急性期并未阻斷病情進展，且患者無有效體液免疫應答中和病毒，病情有向重型進展趨勢，根據《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第八版）》中關于免疫治療意見：靜脈滴注 COVID-19 人免疫球蛋白可應急用于病情進展較快的普通型和重型患者，該例患者符合用藥指征，在入院第 7 d 及第 9 d 的時候，開始分別給予靜脈滴注 COVID-2019 免疫球蛋白 75 mL 兩次，隨后患者發熱癥狀逐漸好轉，食欲下降及活動后氣促癥狀緩解，隨后復查胸部 CT 提示肺部病變開始逐漸好轉。復查血清抗體迅速升高，炎癥指標逐漸下降，后期 CD4+、CD8+細胞逐漸開始上升，臨床情況逐漸好轉，可能是由于及時補充了大量高效價中和性抗體，快速阻斷病毒的繼續入侵，抑制過度的炎癥反應，使機體細胞及體液免疫應答功能得到了及時有效的自我調節，逐漸恢復正常調節機制有效清除病毒。由此可以看出使用 COVID-19 免疫球蛋白對于中和病毒，減輕患者炎癥反應起到了明顯的作用。
有研究[30]顯示，免疫球蛋白治療還可以減少腸道炎癥，減少了在小鼠腸道中的大腸桿菌、糞腸球菌和白念珠菌。免疫球蛋白的有益作用與抑制炎癥細胞因子 IL-6 和增強腸道中的抗炎細胞因子 IL-10 有關。本例患者在疾病進展過程中出現了明顯的食欲下降癥狀，我們考慮可能與胃腸道炎癥反應有關，使用 COVID-19 免疫球蛋白后隨著炎癥反應的降低，患者食欲也開始逐漸好轉，這也符合既往的研究結果。
本例是我科使用靜脈滴注 COVID-19 人免疫球蛋白治療 SARS-CoV-2 的成功案例，因暫無更多臨床數據，結合該病例特點及《靜注 COVID-19 人免疫球蛋白（pH4）臨床使用手冊（試行第一版）》，治療性使用而言，在疾病急性期（發病 10 d 內），給予常規治療后，病情進展較快的普通型和重型患者，無抗 SARS-CoV-2 抗體，可能是比較適宜人群；對于人免疫球蛋白過敏或有其它嚴重過敏史者，已出現需要機械通氣以及出現多器官功能衰竭的 COVID-19 危重患者，有抗 IgA 抗體的選擇性 IgA 缺乏癥者，可能存在使用禁忌。但是由于各種原因限制，目前靜脈滴注 COVID-19 人免疫球蛋白還未在臨床上廣泛推廣。但總的來說，在 COVID-19 疫苗沒有大規模接種，人群普遍易感的情況下，靜脈滴注 COVID-19 人免疫球蛋白聯合抗病毒藥物的治療可為 COVID-19 治療提供短期和中期解決方案[31]。還有待臨床上做進一步的研究證實。
利益沖突：無。
作者貢獻：毛毅、余荷、魏家富負責論文設計、實施研究、數據整理與結果分析、論文初稿撰寫；羅海霞負責實施研究及數據收集；梁宗安、吳桂輝負責論文設計、結果分析與解釋、論文審閱與修改。
