引用本文： 張遠強, 魏星, 謝少華, 王雅琴, 廖佳, 徐瑋, 蒲楊, 石丘玲, 李強, 戴維, 董擊夫. 肺切除患者術后住院期間阿片類藥物應用情況及其影響因素的回顧性隊列研究. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2022, 29(7): 909-913. doi: 10.7507/1007-4848.202012119 復制
肺癌是發病率最高的惡性腫瘤之一，嚴重威脅著人類健康[1]。手術是目前肺癌最主要的治愈手段。隨著醫學技術的不斷發展，微創胸腔鏡手術已成為肺癌手術的主流方式。但即使采用微創胸腔鏡手術，仍有高達 78% 患者存在中重度的術后疼痛[2]。阿片類鎮痛藥為術后控制中重度疼痛的主要藥物[3-4]，其具有鎮痛效果好、可選擇種類多等優點，但也可能導致一些副反應，如惡心、嘔吐、便秘、過度鎮靜、呼吸抑制等。此外，阿片類藥物可能是腫瘤復發、轉移潛在的影響因素[5]。因此，臨床醫生在使用該類藥物時應謹慎。國外術后阿片類藥物的使用較為廣泛，且存在較多的濫用現象[6-7]，而我國總體上阿片類鎮痛藥物使用量偏小[8]。本研究旨在調查肺切除手術患者術后住院期間阿片類鎮痛藥的使用情況及其影響因素，為肺切除術后減少阿片類藥物的使用提供一些建議，為類似研究提供一個參考數據。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
本研究調查對象來源于作者所在課題組的一個多中心癥狀研究數據庫（CN-PRO-Lung 1）[9]。該隊列研究納入了該數據庫中 450 例來自四川省腫瘤醫院的肺切除患者進行數據分析，研究時間為 2017 年 11 月—2020 年 1 月。其中男 248 例、女 202 例，平均年齡（54.7±10.3）歲。納入標準：（1）年齡≥18歲；（2）行肺手術治療；（3）就診于四川省腫瘤醫院。排除標準：不能理解研究內容者。
1.2 資料采集
通過電子病歷系統收集患者的臨床資料，并將其全部錄入科研數據管理平臺 REDCap（Research Electronic Data Capture）進行管理。患者的臨床資料包括：性別、年齡、體質量指數、受教育最高程度、術前新輔助治療、查爾森合并癥評分[10]、美國麻醉師協會身體狀況分級[11]、手術入路、手術方式、手術時間、術后留置胸腔引流管根數、術后病理類型、術后住院時間、術后最大并發癥級別[12]、術后住院期間使用鎮痛藥的種類和劑量等。
1.3 阿片類鎮痛藥劑量換算
統計患者術后自控鎮痛（patient-controlled analgesia，PCA），重癥監護病房和術后病房使用過的各種阿片類鎮痛藥的名稱、用法和總劑量，并將其換算成每日口服嗎啡等效劑量，換算公式見表1。
表1
阿片類鎮痛藥劑量換算
1.4 數據定義
肺良性疾病和肺惡性疾病的診斷均為病理診斷。局部切除定義為：楔形切除和肺段切除；但由于僅有 3 例活檢病例，故本研究也將其納入局部切除進行分析。擴大切除定義為：雙肺葉切除、袖狀切除、全肺切除以及任何肺切除合并不相鄰的亞肺葉切除、胸壁切除、血管成形、支氣管成形。術后并發癥采用中國首部胸外科疾病術語集《胸外科疾病標準化診療術語》定義。并發癥分級采用國際通用的 Clavien-Dindo 分級[12]。本研究病例均未使用肋間神經阻滯止痛。
1.5 統計學分析
采用 SAS 9.4 統計軟件進行數據分析。計數資料采用例數和百分比表示，計量資料嗎啡等效劑量呈偏態分布，以中位數（四分位數間距）［M（IQR）］表示。等級資料三組比較采用 K-W 檢驗，兩組比較采用 Wilcoxon 秩和檢驗，嗎啡等效劑量的影響因素采用多元線性回歸分析進行。因嗎啡等效劑量不符合標準正態分布，故將因變量術后嗎啡使用劑量進行 Log10 轉換，使其近似正態分布，再進行多元線性回歸分析。P≤0.05 為差異有統計學意義。
1.6 倫理審查
本研究經四川省腫瘤醫院醫學倫理委員會批準，批準號：SCCHEC-02-2017-042。
2 結果
2.1 一般資料
年齡≤60 歲、體質量指數在正常范圍、初中以上文化、無新輔助治療、查爾森合并癥評分≥1 分、美國麻醉師協會身體狀況分級≥Ⅱ級、腔鏡手術、肺葉切除、手術時間>120 min、胸腔引流管為 1 根、術后病理為惡性、術后住院時間≤7 d、術后并發癥級別<Ⅱ級的患者占多數；見表2。
表2
450 例患者一般資料和術后嗎啡使用劑量的關系
2.2 阿片類鎮痛藥使用情況
448 例患者術后住院期間使用了阿片類鎮痛藥，使用率達 99.6%。弱阿片類使用率為 8.4%，強阿片類為 97.1%，復合類為 82.0%。患者術后住院期間平均每天使用的嗎啡等效劑量為 48.9 mg。術后使用 PCA 的患者為 327 例，占比為 72.7%。口服止痛藥物中使用率最高的為洛芬待因緩釋片（82.0%），靜脈使率最高的為舒芬太尼（71.8%），其次為布托啡諾（諾揚）（69.1%）；見表3。
表3
450 例患者阿片類鎮痛藥使用情況［例（%）］
2.3 一般資料和嗎啡使用劑量的關系
分組比較顯示：不同性別、年齡、受教育最高程度、查爾森合并癥評分、手術入路、手術方式、手術時間、術后住院時間和術后并發癥級別的患者的術后住院期間嗎啡使用劑量差異具有統計學意義（P 均<0.05）；見表2。
2.4 嗎啡使用劑量的影響因素
以 Log10（嗎啡等效劑量）為因變量，表2 中差異有統計學意義（P≤0.05）的人口學及臨床參數為自變量，采用多元線性回歸分析影響因素。結果顯示：性別、手術入路、術后住院時間為患者術后住院期間嗎啡使用劑量的獨立影響因素。男性患者術后嗎啡使用劑量大于女性患者（P=0.013）；術后住院時間>7 d 患者的嗎啡使用劑量大于術后住院時間≤7 d 的患者（P=0.031）；開放手術患者嗎啡使用劑量大于腔鏡手術患者（P=0.001）；見表4。
表4
嗎啡使用劑量的影響因素的回歸分析
3 討論
隨著體檢中低劑量 CT 的應用，肺部小結節的發現日益增多，行肺切除手術的患者越來越多。肺切除術后患者疼痛癥狀重，其鎮痛方案種類繁多，術后鎮痛效果參差不齊。雖然目前也有一些共識[2, 13-14]，但共識里多是一些原則性的要求，臨床醫生對其理解可能尚有偏差。在臨床上，鎮痛藥的使用仍多為經驗性用藥，其行為尚有待規范[6]。
我們的研究發現肺切除患者術后住院期間阿片類鎮痛藥使用比率為 99.6%，其中強阿片類占 97.1%。國外有學者[15]報道手術強度越高，術后阿片類藥物使用量越大。肺切除手術會對肋間神經造成損傷，其術后疼痛比其它手術更嚴重。普通鎮痛藥多難以控制，故多數臨床醫生會選擇強阿片類。本研究顯示術后住院期間平均每天使用的嗎啡等效劑量為 48.9 mg，而國外文獻[6]報道胸外科術后住院期間每天使用的中位嗎啡等效劑量為 15 mg，出院后為 30 mg。這可能和他們的研究中大部分病例（83.0%）均進行了術中肋間神經阻滯、肺局部切除占比高（33.1%）和住院時間短（5 d）有關。另外，本研究顯示本組患者口服藥物使用率最高的為洛芬待因緩釋片（82.0%），這可能與洛芬待因緩釋片鎮痛效果好，同時不需要醫生開具紙質處方有關。PCA 是目前胸外科術后鎮痛的常用方法[2]。本研究中 72.7% 的患者使用了 PCA，與國外報道的 85.5% 基本一致[6]。其配方藥物使用率最高的是舒芬太尼和布托啡諾（諾揚）。李國先[16]調查了廣東省 12 家醫院的術后鎮痛藥物使用情況，發現 PCA 最常應用的藥物為地佐辛、氟比洛芬酯和舒芬太尼，同本研究略有差異，其原因多考慮和各醫院麻醉科的配伍習慣有關。文獻[17]建議根據患者的病情，在配方上個體化、規范化選擇。
本研究顯示，性別、手術入路和術后住院時間為術后住院期間嗎啡使用劑量的獨立影響因素。胸腔鏡手術創傷小，術后疼痛程度較開胸手術輕，故術后阿片類藥物使用量更低。術后住院時間短，阿片類藥物的使用劑量低也很好理解。既往文獻[18]報道術后疼痛程度女性較男性更嚴重，考慮其原因可能與性激素水平、遺傳免疫應激及女性中樞環路感知疼痛容易有關[19]。然而，也有文獻[20]報道男性和女性的術后疼痛沒有差異。我們的研究與以上結果存在差異，本研究顯示女性在肺切除術后嗎啡使用量更低，推測其疼痛程度更低，這與我們的臨床觀察一致。這可能與女性胸壁脂肪更多，對胸腔引流管的耐受力更好有關；也可能和多數女性都經歷了分娩的劇烈疼痛，提高了疼痛閾值有關。
本研究的主要不足為：單中心數據影響結論外推性和回顧性研究設計可能存在偏倚。比如，本研究中阿片類藥物數據主要通過電子病歷系統提取，而臨床上患者的實際依從性可能未準確記錄在案，故患者術后嗎啡使用劑量可能存在高估的情況。另外，本研究中阿片類鎮痛藥劑量換算公式主要根據文獻得來，但各文獻報道之間有細微差別。本研究的主要優點為：其患者樣本為近 3 年內的，代表了目前臨床上的最新情況，比如肺切除患者人群的年齡多為 60 歲以下[21]、胸腔鏡手術方式占主流等[22]。本研究結論還需要通過多中心、前瞻性的研究進一步驗證。
綜上，本研究為國內肺切除術后阿片類鎮痛藥的使用提供了一個參考數據。臨床上需加強對男性患者的疼痛關注，推薦使用微創手術入路和盡可能縮短術后住院時間，以減少阿片類藥物的使用。
利益沖突：無。
作者貢獻：張遠強負責數據整理和論文撰寫；戴維、董擊夫負責研究設計和論文審閱；徐瑋負責數據分析和數據解讀；魏星、謝少華、王雅琴、廖佳、蒲楊、石丘玲、李強負責對文章的知識性內容作批評性審閱。
肺癌是發病率最高的惡性腫瘤之一，嚴重威脅著人類健康[1]。手術是目前肺癌最主要的治愈手段。隨著醫學技術的不斷發展，微創胸腔鏡手術已成為肺癌手術的主流方式。但即使采用微創胸腔鏡手術，仍有高達 78% 患者存在中重度的術后疼痛[2]。阿片類鎮痛藥為術后控制中重度疼痛的主要藥物[3-4]，其具有鎮痛效果好、可選擇種類多等優點，但也可能導致一些副反應，如惡心、嘔吐、便秘、過度鎮靜、呼吸抑制等。此外，阿片類藥物可能是腫瘤復發、轉移潛在的影響因素[5]。因此，臨床醫生在使用該類藥物時應謹慎。國外術后阿片類藥物的使用較為廣泛，且存在較多的濫用現象[6-7]，而我國總體上阿片類鎮痛藥物使用量偏小[8]。本研究旨在調查肺切除手術患者術后住院期間阿片類鎮痛藥的使用情況及其影響因素，為肺切除術后減少阿片類藥物的使用提供一些建議，為類似研究提供一個參考數據。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
本研究調查對象來源于作者所在課題組的一個多中心癥狀研究數據庫（CN-PRO-Lung 1）[9]。該隊列研究納入了該數據庫中 450 例來自四川省腫瘤醫院的肺切除患者進行數據分析，研究時間為 2017 年 11 月—2020 年 1 月。其中男 248 例、女 202 例，平均年齡（54.7±10.3）歲。納入標準：（1）年齡≥18歲；（2）行肺手術治療；（3）就診于四川省腫瘤醫院。排除標準：不能理解研究內容者。
1.2 資料采集
通過電子病歷系統收集患者的臨床資料，并將其全部錄入科研數據管理平臺 REDCap（Research Electronic Data Capture）進行管理。患者的臨床資料包括：性別、年齡、體質量指數、受教育最高程度、術前新輔助治療、查爾森合并癥評分[10]、美國麻醉師協會身體狀況分級[11]、手術入路、手術方式、手術時間、術后留置胸腔引流管根數、術后病理類型、術后住院時間、術后最大并發癥級別[12]、術后住院期間使用鎮痛藥的種類和劑量等。
1.3 阿片類鎮痛藥劑量換算
統計患者術后自控鎮痛（patient-controlled analgesia，PCA），重癥監護病房和術后病房使用過的各種阿片類鎮痛藥的名稱、用法和總劑量，并將其換算成每日口服嗎啡等效劑量，換算公式見表1。
表1
阿片類鎮痛藥劑量換算
1.4 數據定義
肺良性疾病和肺惡性疾病的診斷均為病理診斷。局部切除定義為：楔形切除和肺段切除；但由于僅有 3 例活檢病例，故本研究也將其納入局部切除進行分析。擴大切除定義為：雙肺葉切除、袖狀切除、全肺切除以及任何肺切除合并不相鄰的亞肺葉切除、胸壁切除、血管成形、支氣管成形。術后并發癥采用中國首部胸外科疾病術語集《胸外科疾病標準化診療術語》定義。并發癥分級采用國際通用的 Clavien-Dindo 分級[12]。本研究病例均未使用肋間神經阻滯止痛。
1.5 統計學分析
采用 SAS 9.4 統計軟件進行數據分析。計數資料采用例數和百分比表示，計量資料嗎啡等效劑量呈偏態分布，以中位數（四分位數間距）［M（IQR）］表示。等級資料三組比較采用 K-W 檢驗，兩組比較采用 Wilcoxon 秩和檢驗，嗎啡等效劑量的影響因素采用多元線性回歸分析進行。因嗎啡等效劑量不符合標準正態分布，故將因變量術后嗎啡使用劑量進行 Log10 轉換，使其近似正態分布，再進行多元線性回歸分析。P≤0.05 為差異有統計學意義。
1.6 倫理審查
本研究經四川省腫瘤醫院醫學倫理委員會批準，批準號：SCCHEC-02-2017-042。
2 結果
2.1 一般資料
年齡≤60 歲、體質量指數在正常范圍、初中以上文化、無新輔助治療、查爾森合并癥評分≥1 分、美國麻醉師協會身體狀況分級≥Ⅱ級、腔鏡手術、肺葉切除、手術時間>120 min、胸腔引流管為 1 根、術后病理為惡性、術后住院時間≤7 d、術后并發癥級別<Ⅱ級的患者占多數；見表2。
表2
450 例患者一般資料和術后嗎啡使用劑量的關系
2.2 阿片類鎮痛藥使用情況
448 例患者術后住院期間使用了阿片類鎮痛藥，使用率達 99.6%。弱阿片類使用率為 8.4%，強阿片類為 97.1%，復合類為 82.0%。患者術后住院期間平均每天使用的嗎啡等效劑量為 48.9 mg。術后使用 PCA 的患者為 327 例，占比為 72.7%。口服止痛藥物中使用率最高的為洛芬待因緩釋片（82.0%），靜脈使率最高的為舒芬太尼（71.8%），其次為布托啡諾（諾揚）（69.1%）；見表3。
表3
450 例患者阿片類鎮痛藥使用情況［例（%）］
2.3 一般資料和嗎啡使用劑量的關系
分組比較顯示：不同性別、年齡、受教育最高程度、查爾森合并癥評分、手術入路、手術方式、手術時間、術后住院時間和術后并發癥級別的患者的術后住院期間嗎啡使用劑量差異具有統計學意義（P 均<0.05）；見表2。
2.4 嗎啡使用劑量的影響因素
以 Log10（嗎啡等效劑量）為因變量，表2 中差異有統計學意義（P≤0.05）的人口學及臨床參數為自變量，采用多元線性回歸分析影響因素。結果顯示：性別、手術入路、術后住院時間為患者術后住院期間嗎啡使用劑量的獨立影響因素。男性患者術后嗎啡使用劑量大于女性患者（P=0.013）；術后住院時間>7 d 患者的嗎啡使用劑量大于術后住院時間≤7 d 的患者（P=0.031）；開放手術患者嗎啡使用劑量大于腔鏡手術患者（P=0.001）；見表4。
表4
嗎啡使用劑量的影響因素的回歸分析
3 討論
隨著體檢中低劑量 CT 的應用，肺部小結節的發現日益增多，行肺切除手術的患者越來越多。肺切除術后患者疼痛癥狀重，其鎮痛方案種類繁多，術后鎮痛效果參差不齊。雖然目前也有一些共識[2, 13-14]，但共識里多是一些原則性的要求，臨床醫生對其理解可能尚有偏差。在臨床上，鎮痛藥的使用仍多為經驗性用藥，其行為尚有待規范[6]。
我們的研究發現肺切除患者術后住院期間阿片類鎮痛藥使用比率為 99.6%，其中強阿片類占 97.1%。國外有學者[15]報道手術強度越高，術后阿片類藥物使用量越大。肺切除手術會對肋間神經造成損傷，其術后疼痛比其它手術更嚴重。普通鎮痛藥多難以控制，故多數臨床醫生會選擇強阿片類。本研究顯示術后住院期間平均每天使用的嗎啡等效劑量為 48.9 mg，而國外文獻[6]報道胸外科術后住院期間每天使用的中位嗎啡等效劑量為 15 mg，出院后為 30 mg。這可能和他們的研究中大部分病例（83.0%）均進行了術中肋間神經阻滯、肺局部切除占比高（33.1%）和住院時間短（5 d）有關。另外，本研究顯示本組患者口服藥物使用率最高的為洛芬待因緩釋片（82.0%），這可能與洛芬待因緩釋片鎮痛效果好，同時不需要醫生開具紙質處方有關。PCA 是目前胸外科術后鎮痛的常用方法[2]。本研究中 72.7% 的患者使用了 PCA，與國外報道的 85.5% 基本一致[6]。其配方藥物使用率最高的是舒芬太尼和布托啡諾（諾揚）。李國先[16]調查了廣東省 12 家醫院的術后鎮痛藥物使用情況，發現 PCA 最常應用的藥物為地佐辛、氟比洛芬酯和舒芬太尼，同本研究略有差異，其原因多考慮和各醫院麻醉科的配伍習慣有關。文獻[17]建議根據患者的病情，在配方上個體化、規范化選擇。
本研究顯示，性別、手術入路和術后住院時間為術后住院期間嗎啡使用劑量的獨立影響因素。胸腔鏡手術創傷小，術后疼痛程度較開胸手術輕，故術后阿片類藥物使用量更低。術后住院時間短，阿片類藥物的使用劑量低也很好理解。既往文獻[18]報道術后疼痛程度女性較男性更嚴重，考慮其原因可能與性激素水平、遺傳免疫應激及女性中樞環路感知疼痛容易有關[19]。然而，也有文獻[20]報道男性和女性的術后疼痛沒有差異。我們的研究與以上結果存在差異，本研究顯示女性在肺切除術后嗎啡使用量更低，推測其疼痛程度更低，這與我們的臨床觀察一致。這可能與女性胸壁脂肪更多，對胸腔引流管的耐受力更好有關；也可能和多數女性都經歷了分娩的劇烈疼痛，提高了疼痛閾值有關。
本研究的主要不足為：單中心數據影響結論外推性和回顧性研究設計可能存在偏倚。比如，本研究中阿片類藥物數據主要通過電子病歷系統提取，而臨床上患者的實際依從性可能未準確記錄在案，故患者術后嗎啡使用劑量可能存在高估的情況。另外，本研究中阿片類鎮痛藥劑量換算公式主要根據文獻得來，但各文獻報道之間有細微差別。本研究的主要優點為：其患者樣本為近 3 年內的，代表了目前臨床上的最新情況，比如肺切除患者人群的年齡多為 60 歲以下[21]、胸腔鏡手術方式占主流等[22]。本研究結論還需要通過多中心、前瞻性的研究進一步驗證。
綜上，本研究為國內肺切除術后阿片類鎮痛藥的使用提供了一個參考數據。臨床上需加強對男性患者的疼痛關注，推薦使用微創手術入路和盡可能縮短術后住院時間，以減少阿片類藥物的使用。
利益沖突：無。
作者貢獻：張遠強負責數據整理和論文撰寫；戴維、董擊夫負責研究設計和論文審閱；徐瑋負責數據分析和數據解讀；魏星、謝少華、王雅琴、廖佳、蒲楊、石丘玲、李強負責對文章的知識性內容作批評性審閱。
