引用本文： 黃振華, 劉青云, 劉亞坤, 唐飛飛, 劉喆隆, 高思海. 二甲雙胍對新型冠狀病毒肺炎合并冠心病糖尿病患者心肌損傷的保護作用. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2021, 28(4): 396-403. doi: 10.7507/1007-4848.202012077 復制
自 2019 年 12 月新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）暴發以來，至今已 1 年。目前疫情在國內已基本控制，但從全世界角度來看，截至 2020 年 12 月 15 日，全球確診患者已超過 7 000 萬例，疫情仍在全球 6 大洲蔓延。但目前仍無特效藥物上市，治療大多以對癥支持治療為主。而根據報道，在 COVID-19 患者中，心血管疾病的患病率增加[1-2]，超過 7% 的患者（22% 的 ICU 患者）發生心肌損傷[3]。而在英國的前瞻性研究以及后續的 10 年跟蹤研究[4-5]中，二甲雙胍表現出了對心血管系統的保護作用。與傳統治療方式相比，二甲雙胍將心肌梗死（MI）風險降低了 39%。近期的一項回顧性研究[6]也表明，二甲雙胍可降低 COVID-19 患者的死亡率。本研究對我院 2020 年 1 月 18 日至 4 月 25 日收治的 96 例 COVID-19 合并冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（冠心病）及糖尿病患者的人口學特征、實驗室檢查、治療方法、臨床結局等情況進行評估，探討二甲雙胍是否對 COVID-19 合并冠心病及糖尿病患者的心肌損傷情況、院內死亡率、有創通氣發生率、ICU 入住率等有改善作用，為臨床合理用藥提供參考。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
回顧性分析 2020 年 1 月 18 日至 4 月 25 日在武漢華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院入院治療的 COVID-19 且合并有冠心病及糖尿病患者的臨床資料。COVID-19 診斷按照國家衛生健康委員會發布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》[7]。根據用藥情況將患者分為二甲雙胍組和無二甲雙胍組。
合并冠心病診斷標準：冠狀動脈 CT 或冠狀動脈造影顯示冠狀動脈狹窄程度>50%，或者有心絞痛典型臨床表現，或者有典型的急性 MI 或陳舊性 MI 史。合并糖尿病診斷標準：既往確診糖尿病，使用胰島素等降糖藥物，或者住院治療期間空腹血糖≥7.8 mmol/L 連續兩次及以上。
納入標準：同時符合 COVID-19 診斷且同時符合冠心病及糖尿病診斷的患者。
排除標準：（1）危重癥 COVID-19 患者；（2）二甲雙胍用藥時間<3 d；（3）住院時間<3 d；（4）入院時即為無創或有創呼吸機支持；（5）臨床資料缺失。危重癥 COVID-19 為符合以下情況之一者：（1）出現呼吸衰竭，且需要機械通氣；（2）出現休克；（3）合并其它器官功能衰竭需 ICU 監護治療。
1.2 資料收集
通過電子病歷系統收集患者符合納入和排除標準患者的臨床資料。包括一般人口學特征、既往史、臨床癥狀、入院時實驗室檢查、臨床治療情況及院內死亡率。若二甲雙胍為入院時加用，則實驗室檢查采用用藥后數據。心肌損傷定義為心肌損傷標志物（cTnI）升高超過健康人群第 99 百分位上限，定義為 cTnI>26.3 ng/L，并排除急性冠狀動脈綜合征。
1.3 臨床結果的定義
結局事件為院內死亡或達到出院標準，其中心血管事件死亡定義為死因為 MI、充血性心力衰竭、惡性心律失常、心源性猝死者。根據《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》[7]，出院標準為：體溫恢復正常 3 d 以上，呼吸道癥狀明顯好轉，肺部影像學顯示炎癥明顯吸收，連續兩次呼吸道病原核酸檢測陰性（采樣時間間隔至少 1 d）。
1.4 治療方法
COVID-19 由醫師根據《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》[7]進行治療。冠心病、糖尿病及高血壓根據患者既往用藥進行使用，原則為延續用藥，冠心病及高血壓的藥物使用包括血管緊張素轉化酶抑制劑或血管緊張素 Ⅱ 受體阻滯劑、β 受體阻滯劑、硝酸酯類、他汀類、二氫吡啶類、阿司匹林、氯吡格雷；糖尿病的治療參照《中國 2 型糖尿病防治指南（2017 版）》[8]，其基本原則為延續用藥，再根據入院時血糖調整用藥，口服藥物首選二甲雙胍，每次 0.5 g，每日 2 次。入院后若血糖不達標則采用 2 種甚至 3 種不同作用機制的聯合用藥，如仍不達標則將治療方案調整為多次胰島素治療。口服藥物包括二甲雙胍、促胰島素分泌劑、格列酮類、α-葡萄糖苷酶抑制劑、二肽基肽酶 4 抑制劑，鈉-葡萄糖協同轉運蛋白 2 抑制劑。
1.5 統計學分析
正態分布的計量資料以均數±標準差（
±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本 t 檢驗；偏態分布的計量資料以中位數和四分位數 ［M（Q1，Q3）］ 表示，組間比較采用 Mann-Whitney U 檢驗；計數資料以例數（百分比）表示，組間比較采用卡方檢驗或 Fisher 確切概率法。多變量分析采用 logistic 回歸分析。雙側 P<0.05 為差異有統計學意義。數據采用 IBM SPSS Statistics 25 統計學軟件進行分析。
2 結果
2.1 入選患者的基線資料
符合納入標準的患者共 103 例，其中 7 例因符合排除標準被排除：3 例帶氣管插管入院、1 例住院時間<3 d、3 例臨床信息缺失。最終 96 例納入研究，其中男 50 例、女 46 例，年齡（69.16±11.04）歲。最常合并的其它疾病為高血壓（81/96，84.38%），5.21%（5/96）的患者既往有惡性腫瘤史，12.50%（12/96）的患者合并慢性呼吸系統疾病，9.38%（9/96）的患者合并有腦血管疾病。最常見的癥狀為發熱（71/96，73.96%）。根據用藥情況分組后，二甲雙胍組 29 例，無二甲雙胍組 67 例，兩組患者年齡（P=0.188）與性別（P=0.167）差異無統計學意義。患者多為老年人，符合目前 COVID-19 易感人群特征。在冠心病治療上，70.83% 患者仍以藥物保守治療為主，總體治療情況兩組差異無統計學意義（P=0.756）。 此外，兩組的基礎疾病、入院時臨床表現以及氧氣支持類型等基線資料差異無統計學意義；見表 1。
表1
入院時兩組患者的臨床資料比較［n（%）/M（Q1，Q3）］
2.2 兩組實驗室檢查比較
二甲雙胍組心肌損傷發生率顯著低于無二甲雙胍組（12.0% vs. 37.5%，P=0.019），而淋巴細胞計數卻高于無二甲雙胍組［1.38（0.87，1.84）×109/L vs. 0.95（0.66，1.46）×109/L，P=0.038］，凝血酶原時間［13.40（13.13，14.38）s vs. 14.10（13.40，15.10）s，P=0.012］和國際標準化比值［1.02（1.00，1.11） vs. 1.09（1.02，1.19）， P=0.010］雖然兩組差異有統計學意義，但均處于正常區間；而二甲雙胍組淋巴細胞計數［1.38（0.87，1.84）×109/L］卻顯著高于無二甲雙胍組［0.95（0.66，1.46）×109/L］，且后者低于正常值。空腹血糖兩組差異無統計學意義，但二甲雙胍組血糖［8.06（5.73，12.54）mmol/L］卻高于無二甲雙胍組［6.87（6.10，9.30）mmol/L］。其余基線檢查差異無統計學意義（P>0.05）；見表 2。
表2
入院時兩組患者實驗室檢查結果比較［
/n（%，n/N）/M（Q1，Q3）］
2.3 治療情況比較
二甲雙胍組在他汀類藥物（75.9% vs. 50.7%，P=0.022）、促胰島素分泌劑（34.5% vs. 13.4%，P=0.017）、α-葡萄糖苷酶抑制劑（58.6% vs. 32.8%，P=0.018）的使用率更高，但院內的抗細菌治療卻低于無二甲雙胍組（62.1% vs. 82.1%，P=0.035）。在有創通氣的使用率上二甲雙胍組也較低，但兩組差異并無統計學意義（3.4% vs. 17.9%，P=0.100），其余治療情況兩組差異無統計學意義（P>0.05）；見表 3。
表3
兩組治療情況比較［n（%）］
2.4 結局事件比較
二甲雙胍組擁有更低的院內死亡率（P=0.034）以及更低的心血管事件死亡率（P=0.049）。其中二甲雙胍組有 1 例（3.4%）患者院內死亡，死因為急性呼吸衰竭并發感染性休克；無二甲雙胍組院內死亡 15 例（22.4%）：1 例為感染性休克死亡、1 例為呼吸衰竭合并腦出血可能死亡、2 例為急性呼吸衰竭死亡、1 例爆發性心肌炎死亡、3 例急性 MI 死亡、7 例突發心跳驟停死亡。但二甲雙胍組住院時間更長，盡管兩組之間差異無統計學意義［32（25，53）d vs. 28（20，42）d，P=0.144］，在轉為重癥而需重癥監護（34.5% vs. 46.3%，P=0.284）上差異無統計學意義；見表 4。
表4
兩組臨床結局事件比較［n（%）/M（Q1，Q3）］
以院內死亡作為因變量進行回歸分析，胰島素（OR=11.235，P=0.003）是院內死亡的影響因素。而在單因素分析中有統計學意義的二甲雙胍（OR=0.123，P=0.057）卻不是影響因素；見表 5。但在心肌損傷與使用藥物的回歸分析中，二甲雙胍（OR=0.154，P=0.013）是獨立影響因素；見表 6。
表5
院內死亡與口服藥物的回歸分析
表6
心肌損傷與使用藥物的回歸分析
3 討論
本研究顯示，使用二甲雙胍可以降低 COVID-19 合并冠心病及糖尿病患者的心肌損傷發生率，盡管在院內死亡率上，其無法作為獨立影響因素，這與 Chen 等[9]以及 Cheng 等[10]的研究結果相同，結果均為二甲雙胍組死亡率低于無二甲雙胍組，但差異無統計學意義。但在 Luo 等[6]、Bramante 等[11]、Crouse 等[12]的研究中，二甲雙胍組與無二甲雙胍組的死亡率差異有統計學意義。有學者對二甲雙胍與 COVID-19 進行 Meta 分析，Kow 等[13]納入了 5 項研究共 8 121 例患者，其結果顯示二甲雙胍可顯著降低死亡率；Lukito 等[14]納入 9 項研究共 10 233 例患者的分析也顯示二甲雙胍與較低的死亡率相關。值得注意的是，Chen 等[9]與 Cheng 等[10]的病例有一定程度上的重合。Cheng 等[10]的研究中將使用胰島素作為唯一降糖藥物的患者排除，而我們的研究以及 Chen 等[9]的研究均提示胰島素是院內死亡的獨立影響因素，我們推測，胰島素因用藥途徑與其它降糖藥物不同，在患者進展為重癥及危重癥時是降糖藥物的必選，因而胰島素與院內死亡有極強的相關性，將其使用患者排除會影響最終結論。Chen 等[9]的研究中合并糖尿病的病例數只有 120 例，和我們的研究一樣受限于樣本量，而 Cheng 等[10]將胰島素的因素排除在外，這可能導致我們 3 項的研究結果有一定的限制。但在 Luo 等[6]的研究中，其包含了 283 例合并糖尿病的病例且未將胰島素影響排除，進而得出了二甲雙胍可顯著降低院內死亡率的結論。Bramante 等[11]統計了美國 50 個州的數據，得出二甲雙胍與女性死亡率的降低相關；Crouse 等[12]將單中心 25 326 名測試過 COVID-19 的人群進行研究，結果為二甲雙胍與糖尿病合并 COVID-19 患者的死亡率降低顯著相關。
在心肌損傷上，二甲雙胍組發生率明顯低于無二甲雙胍組，Cheng 等[10]的研究也顯示 28 d 內二甲雙胍組心臟損傷和心力衰竭的發生率更低。二甲雙胍對心臟的保護機制目前尚不明確，目前認為主要與直接或間接的 AMP 依賴的蛋白激酶（AMPK）有關。從結構上來看，同屬冠狀病毒的嚴重急性綜合征（SARS）是以血管緊張素轉化酶 2（ACE2）作為受體從而感染支氣管纖毛上皮細胞及 Ⅱ 型肺泡上皮細胞[15]，而新型冠狀病毒其基因組與 SARS-CoV 基因組具有較高的序列同源性以及結構相似性[16]，后續研究[17-18]也證實其具有相同的致病受體 ACE2，而 ACE2 在心臟中高度表達，預示著心臟對 SARS-CoV-2 感染具有敏感性[19]，臨床報告也證實了心肌損傷是 COVID-19 患者的常見并發癥之一并且與死亡率的升高相關[20]。這是目前 SARS-CoV-2 引起心肌損傷的可能機制之一，而二甲雙胍可激活 AMPK 使 ACE2 的 Ser-680 殘基磷酸化，改變了 ACE2 的三維構象從而降低了 SARS-CoV-2 的識別能力[21]。另一方面，SARS-CoV-2 在進入細胞后 ACE2 受體將會下調，導致腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAS）失衡，進而導致致命的心肺并發癥[22]，而磷酸化可減少 ACE2 的泛素化及降解[23]進而避免了 RAS 系統失衡。此外，二甲雙胍還可以通過 AMPK 和脂質調節以及糖代謝來改善心肌能量代謝，增加一氧化氮的生物利用度等抑制心肌細胞凋亡，減輕心臟重構和肥厚[24]，而在其它隨機應用磺胺類或胰島素控制血糖的臨床研究中卻未發現這種作用，這也說明二甲雙胍對心血管系統的保護作用不是通過控制血糖來實現的[25]。
我們的結果還顯示，二甲雙胍組患者淋巴細胞值較無二甲雙胍組顯著升高，這與 Cheng 等[10]的報道相一致，這進一步驗證了二甲雙胍可通過 AMPK 機制進行免疫調節[26]，并且可以預防因感染引起的心肌功能損傷[27]，與本次研究中二甲雙胍組抗菌藥物的使用率更低亦相符合。
盡管我們的結果未顯示出二甲雙胍可顯著降低院內死亡率，但其對心肌損傷的改善是顯著的，而二甲雙胍的降糖作用主要通過增強胰島素活性和減少肝臟葡萄糖的產生來實現，具有良好的耐受性，也不會引起低血糖[6]，在對比他人研究后，我們仍然建議在冠心病合并糖尿病患者感染 COVID-19 時降糖藥物中包含二甲雙胍。
但考慮本研究數據來源為單中心，并且因為疫情期間病歷書寫有一定限制導致部分數據缺失，例如冠心病的病變支數，無法得到足夠的患者數據進而進行嚴重程度的比較，而只能使用治療方式來進行替代，糖尿病的嚴重程度也只能在已獲取的資料排除急性并發癥后進行慢性并發癥和病程的比較；在既往史以及癥狀中部分數據雖然顯示差異無統計學意義但占比在組間有明顯差異，例如在腦血管疾病的對比上，Cheng 等[10]的研究中兩組有顯著差異（2.5% vs. 5.2%，P=0.019），我們的樣本則只顯示出二甲雙胍組占比小而差異無統計學意義（0.0% vs. 13.4%，P=0.091）。雖然可通過已采集數據進行分析，但因客觀情況的存在其結果必然有一定的偏倚，結論也存在一定的局限性。因此，在未來的研究中有必要進行多中心數據分析，對二甲雙胍的效果進行評估，為臨床規范用藥提供支持。
利益沖突：無。
作者貢獻：黃振華負責論文設計、數據分析、論文撰寫；劉青云參與論文設計，負責部分數據收集、分析及論文修改；劉亞坤及唐飛飛負責部分數據收集及質量控制；劉喆隆負責內容指導及內容控制；高思海負責研究設計、內容指導及全文審校。
自 2019 年 12 月新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）暴發以來，至今已 1 年。目前疫情在國內已基本控制，但從全世界角度來看，截至 2020 年 12 月 15 日，全球確診患者已超過 7 000 萬例，疫情仍在全球 6 大洲蔓延。但目前仍無特效藥物上市，治療大多以對癥支持治療為主。而根據報道，在 COVID-19 患者中，心血管疾病的患病率增加[1-2]，超過 7% 的患者（22% 的 ICU 患者）發生心肌損傷[3]。而在英國的前瞻性研究以及后續的 10 年跟蹤研究[4-5]中，二甲雙胍表現出了對心血管系統的保護作用。與傳統治療方式相比，二甲雙胍將心肌梗死（MI）風險降低了 39%。近期的一項回顧性研究[6]也表明，二甲雙胍可降低 COVID-19 患者的死亡率。本研究對我院 2020 年 1 月 18 日至 4 月 25 日收治的 96 例 COVID-19 合并冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（冠心病）及糖尿病患者的人口學特征、實驗室檢查、治療方法、臨床結局等情況進行評估，探討二甲雙胍是否對 COVID-19 合并冠心病及糖尿病患者的心肌損傷情況、院內死亡率、有創通氣發生率、ICU 入住率等有改善作用，為臨床合理用藥提供參考。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
回顧性分析 2020 年 1 月 18 日至 4 月 25 日在武漢華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院入院治療的 COVID-19 且合并有冠心病及糖尿病患者的臨床資料。COVID-19 診斷按照國家衛生健康委員會發布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》[7]。根據用藥情況將患者分為二甲雙胍組和無二甲雙胍組。
合并冠心病診斷標準：冠狀動脈 CT 或冠狀動脈造影顯示冠狀動脈狹窄程度>50%，或者有心絞痛典型臨床表現，或者有典型的急性 MI 或陳舊性 MI 史。合并糖尿病診斷標準：既往確診糖尿病，使用胰島素等降糖藥物，或者住院治療期間空腹血糖≥7.8 mmol/L 連續兩次及以上。
納入標準：同時符合 COVID-19 診斷且同時符合冠心病及糖尿病診斷的患者。
排除標準：（1）危重癥 COVID-19 患者；（2）二甲雙胍用藥時間<3 d；（3）住院時間<3 d；（4）入院時即為無創或有創呼吸機支持；（5）臨床資料缺失。危重癥 COVID-19 為符合以下情況之一者：（1）出現呼吸衰竭，且需要機械通氣；（2）出現休克；（3）合并其它器官功能衰竭需 ICU 監護治療。
1.2 資料收集
通過電子病歷系統收集患者符合納入和排除標準患者的臨床資料。包括一般人口學特征、既往史、臨床癥狀、入院時實驗室檢查、臨床治療情況及院內死亡率。若二甲雙胍為入院時加用，則實驗室檢查采用用藥后數據。心肌損傷定義為心肌損傷標志物（cTnI）升高超過健康人群第 99 百分位上限，定義為 cTnI>26.3 ng/L，并排除急性冠狀動脈綜合征。
1.3 臨床結果的定義
結局事件為院內死亡或達到出院標準，其中心血管事件死亡定義為死因為 MI、充血性心力衰竭、惡性心律失常、心源性猝死者。根據《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》[7]，出院標準為：體溫恢復正常 3 d 以上，呼吸道癥狀明顯好轉，肺部影像學顯示炎癥明顯吸收，連續兩次呼吸道病原核酸檢測陰性（采樣時間間隔至少 1 d）。
1.4 治療方法
COVID-19 由醫師根據《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》[7]進行治療。冠心病、糖尿病及高血壓根據患者既往用藥進行使用，原則為延續用藥，冠心病及高血壓的藥物使用包括血管緊張素轉化酶抑制劑或血管緊張素 Ⅱ 受體阻滯劑、β 受體阻滯劑、硝酸酯類、他汀類、二氫吡啶類、阿司匹林、氯吡格雷；糖尿病的治療參照《中國 2 型糖尿病防治指南（2017 版）》[8]，其基本原則為延續用藥，再根據入院時血糖調整用藥，口服藥物首選二甲雙胍，每次 0.5 g，每日 2 次。入院后若血糖不達標則采用 2 種甚至 3 種不同作用機制的聯合用藥，如仍不達標則將治療方案調整為多次胰島素治療。口服藥物包括二甲雙胍、促胰島素分泌劑、格列酮類、α-葡萄糖苷酶抑制劑、二肽基肽酶 4 抑制劑，鈉-葡萄糖協同轉運蛋白 2 抑制劑。
1.5 統計學分析
正態分布的計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本 t 檢驗；偏態分布的計量資料以中位數和四分位數 ［M（Q1，Q3）］ 表示，組間比較采用 Mann-Whitney U 檢驗；計數資料以例數（百分比）表示，組間比較采用卡方檢驗或 Fisher 確切概率法。多變量分析采用 logistic 回歸分析。雙側 P<0.05 為差異有統計學意義。數據采用 IBM SPSS Statistics 25 統計學軟件進行分析。
2 結果
2.1 入選患者的基線資料
符合納入標準的患者共 103 例，其中 7 例因符合排除標準被排除：3 例帶氣管插管入院、1 例住院時間<3 d、3 例臨床信息缺失。最終 96 例納入研究，其中男 50 例、女 46 例，年齡（69.16±11.04）歲。最常合并的其它疾病為高血壓（81/96，84.38%），5.21%（5/96）的患者既往有惡性腫瘤史，12.50%（12/96）的患者合并慢性呼吸系統疾病，9.38%（9/96）的患者合并有腦血管疾病。最常見的癥狀為發熱（71/96，73.96%）。根據用藥情況分組后，二甲雙胍組 29 例，無二甲雙胍組 67 例，兩組患者年齡（P=0.188）與性別（P=0.167）差異無統計學意義。患者多為老年人，符合目前 COVID-19 易感人群特征。在冠心病治療上，70.83% 患者仍以藥物保守治療為主，總體治療情況兩組差異無統計學意義（P=0.756）。 此外，兩組的基礎疾病、入院時臨床表現以及氧氣支持類型等基線資料差異無統計學意義；見表 1。
表1
入院時兩組患者的臨床資料比較［n（%）/M（Q1，Q3）］
2.2 兩組實驗室檢查比較
二甲雙胍組心肌損傷發生率顯著低于無二甲雙胍組（12.0% vs. 37.5%，P=0.019），而淋巴細胞計數卻高于無二甲雙胍組［1.38（0.87，1.84）×109/L vs. 0.95（0.66，1.46）×109/L，P=0.038］，凝血酶原時間［13.40（13.13，14.38）s vs. 14.10（13.40，15.10）s，P=0.012］和國際標準化比值［1.02（1.00，1.11） vs. 1.09（1.02，1.19）， P=0.010］雖然兩組差異有統計學意義，但均處于正常區間；而二甲雙胍組淋巴細胞計數［1.38（0.87，1.84）×109/L］卻顯著高于無二甲雙胍組［0.95（0.66，1.46）×109/L］，且后者低于正常值。空腹血糖兩組差異無統計學意義，但二甲雙胍組血糖［8.06（5.73，12.54）mmol/L］卻高于無二甲雙胍組［6.87（6.10，9.30）mmol/L］。其余基線檢查差異無統計學意義（P>0.05）；見表 2。
表2
入院時兩組患者實驗室檢查結果比較［/n（%，n/N）/M（Q1，Q3）］
2.3 治療情況比較
二甲雙胍組在他汀類藥物（75.9% vs. 50.7%，P=0.022）、促胰島素分泌劑（34.5% vs. 13.4%，P=0.017）、α-葡萄糖苷酶抑制劑（58.6% vs. 32.8%，P=0.018）的使用率更高，但院內的抗細菌治療卻低于無二甲雙胍組（62.1% vs. 82.1%，P=0.035）。在有創通氣的使用率上二甲雙胍組也較低，但兩組差異并無統計學意義（3.4% vs. 17.9%，P=0.100），其余治療情況兩組差異無統計學意義（P>0.05）；見表 3。
表3
兩組治療情況比較［n（%）］
2.4 結局事件比較
二甲雙胍組擁有更低的院內死亡率（P=0.034）以及更低的心血管事件死亡率（P=0.049）。其中二甲雙胍組有 1 例（3.4%）患者院內死亡，死因為急性呼吸衰竭并發感染性休克；無二甲雙胍組院內死亡 15 例（22.4%）：1 例為感染性休克死亡、1 例為呼吸衰竭合并腦出血可能死亡、2 例為急性呼吸衰竭死亡、1 例爆發性心肌炎死亡、3 例急性 MI 死亡、7 例突發心跳驟停死亡。但二甲雙胍組住院時間更長，盡管兩組之間差異無統計學意義［32（25，53）d vs. 28（20，42）d，P=0.144］，在轉為重癥而需重癥監護（34.5% vs. 46.3%，P=0.284）上差異無統計學意義；見表 4。
表4
兩組臨床結局事件比較［n（%）/M（Q1，Q3）］
以院內死亡作為因變量進行回歸分析，胰島素（OR=11.235，P=0.003）是院內死亡的影響因素。而在單因素分析中有統計學意義的二甲雙胍（OR=0.123，P=0.057）卻不是影響因素；見表 5。但在心肌損傷與使用藥物的回歸分析中，二甲雙胍（OR=0.154，P=0.013）是獨立影響因素；見表 6。
表5
院內死亡與口服藥物的回歸分析
表6
心肌損傷與使用藥物的回歸分析
3 討論
本研究顯示，使用二甲雙胍可以降低 COVID-19 合并冠心病及糖尿病患者的心肌損傷發生率，盡管在院內死亡率上，其無法作為獨立影響因素，這與 Chen 等[9]以及 Cheng 等[10]的研究結果相同，結果均為二甲雙胍組死亡率低于無二甲雙胍組，但差異無統計學意義。但在 Luo 等[6]、Bramante 等[11]、Crouse 等[12]的研究中，二甲雙胍組與無二甲雙胍組的死亡率差異有統計學意義。有學者對二甲雙胍與 COVID-19 進行 Meta 分析，Kow 等[13]納入了 5 項研究共 8 121 例患者，其結果顯示二甲雙胍可顯著降低死亡率；Lukito 等[14]納入 9 項研究共 10 233 例患者的分析也顯示二甲雙胍與較低的死亡率相關。值得注意的是，Chen 等[9]與 Cheng 等[10]的病例有一定程度上的重合。Cheng 等[10]的研究中將使用胰島素作為唯一降糖藥物的患者排除，而我們的研究以及 Chen 等[9]的研究均提示胰島素是院內死亡的獨立影響因素，我們推測，胰島素因用藥途徑與其它降糖藥物不同，在患者進展為重癥及危重癥時是降糖藥物的必選，因而胰島素與院內死亡有極強的相關性，將其使用患者排除會影響最終結論。Chen 等[9]的研究中合并糖尿病的病例數只有 120 例，和我們的研究一樣受限于樣本量，而 Cheng 等[10]將胰島素的因素排除在外，這可能導致我們 3 項的研究結果有一定的限制。但在 Luo 等[6]的研究中，其包含了 283 例合并糖尿病的病例且未將胰島素影響排除，進而得出了二甲雙胍可顯著降低院內死亡率的結論。Bramante 等[11]統計了美國 50 個州的數據，得出二甲雙胍與女性死亡率的降低相關；Crouse 等[12]將單中心 25 326 名測試過 COVID-19 的人群進行研究，結果為二甲雙胍與糖尿病合并 COVID-19 患者的死亡率降低顯著相關。
在心肌損傷上，二甲雙胍組發生率明顯低于無二甲雙胍組，Cheng 等[10]的研究也顯示 28 d 內二甲雙胍組心臟損傷和心力衰竭的發生率更低。二甲雙胍對心臟的保護機制目前尚不明確，目前認為主要與直接或間接的 AMP 依賴的蛋白激酶（AMPK）有關。從結構上來看，同屬冠狀病毒的嚴重急性綜合征（SARS）是以血管緊張素轉化酶 2（ACE2）作為受體從而感染支氣管纖毛上皮細胞及 Ⅱ 型肺泡上皮細胞[15]，而新型冠狀病毒其基因組與 SARS-CoV 基因組具有較高的序列同源性以及結構相似性[16]，后續研究[17-18]也證實其具有相同的致病受體 ACE2，而 ACE2 在心臟中高度表達，預示著心臟對 SARS-CoV-2 感染具有敏感性[19]，臨床報告也證實了心肌損傷是 COVID-19 患者的常見并發癥之一并且與死亡率的升高相關[20]。這是目前 SARS-CoV-2 引起心肌損傷的可能機制之一，而二甲雙胍可激活 AMPK 使 ACE2 的 Ser-680 殘基磷酸化，改變了 ACE2 的三維構象從而降低了 SARS-CoV-2 的識別能力[21]。另一方面，SARS-CoV-2 在進入細胞后 ACE2 受體將會下調，導致腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAS）失衡，進而導致致命的心肺并發癥[22]，而磷酸化可減少 ACE2 的泛素化及降解[23]進而避免了 RAS 系統失衡。此外，二甲雙胍還可以通過 AMPK 和脂質調節以及糖代謝來改善心肌能量代謝，增加一氧化氮的生物利用度等抑制心肌細胞凋亡，減輕心臟重構和肥厚[24]，而在其它隨機應用磺胺類或胰島素控制血糖的臨床研究中卻未發現這種作用，這也說明二甲雙胍對心血管系統的保護作用不是通過控制血糖來實現的[25]。
我們的結果還顯示，二甲雙胍組患者淋巴細胞值較無二甲雙胍組顯著升高，這與 Cheng 等[10]的報道相一致，這進一步驗證了二甲雙胍可通過 AMPK 機制進行免疫調節[26]，并且可以預防因感染引起的心肌功能損傷[27]，與本次研究中二甲雙胍組抗菌藥物的使用率更低亦相符合。
盡管我們的結果未顯示出二甲雙胍可顯著降低院內死亡率，但其對心肌損傷的改善是顯著的，而二甲雙胍的降糖作用主要通過增強胰島素活性和減少肝臟葡萄糖的產生來實現，具有良好的耐受性，也不會引起低血糖[6]，在對比他人研究后，我們仍然建議在冠心病合并糖尿病患者感染 COVID-19 時降糖藥物中包含二甲雙胍。
但考慮本研究數據來源為單中心，并且因為疫情期間病歷書寫有一定限制導致部分數據缺失，例如冠心病的病變支數，無法得到足夠的患者數據進而進行嚴重程度的比較，而只能使用治療方式來進行替代，糖尿病的嚴重程度也只能在已獲取的資料排除急性并發癥后進行慢性并發癥和病程的比較；在既往史以及癥狀中部分數據雖然顯示差異無統計學意義但占比在組間有明顯差異，例如在腦血管疾病的對比上，Cheng 等[10]的研究中兩組有顯著差異（2.5% vs. 5.2%，P=0.019），我們的樣本則只顯示出二甲雙胍組占比小而差異無統計學意義（0.0% vs. 13.4%，P=0.091）。雖然可通過已采集數據進行分析，但因客觀情況的存在其結果必然有一定的偏倚，結論也存在一定的局限性。因此，在未來的研究中有必要進行多中心數據分析，對二甲雙胍的效果進行評估，為臨床規范用藥提供支持。
利益沖突：無。
作者貢獻：黃振華負責論文設計、數據分析、論文撰寫；劉青云參與論文設計，負責部分數據收集、分析及論文修改；劉亞坤及唐飛飛負責部分數據收集及質量控制；劉喆隆負責內容指導及內容控制；高思海負責研究設計、內容指導及全文審校。
