引用本文： 謝穩, 蔡曉維, 姚澤陽, 劉曉冰, 王晰朦, 劉付蓉, 劉濤, 滕云, 陳澤文, 邱海龍, 季爾超, 莊建. 小兒法洛四聯癥圍術期不良預后相關風險因素分析及評估. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2021, 28(6): 682-690. doi: 10.7507/1007-4848.202012055 復制
法洛四聯癥（tetralogy of Fallot，TOF）是最常見的紫紺型先天性心臟病，往往需要早期干預。TOF 的發病率為 0.3‰，并且亞洲地區的發病率最高可達 9.3‰[1]，占所有先天性心臟病的 7%～10%[2]。1954 年 Lillehei 報道了 TOF 首次完全外科矯治術[3]，自此人們對 TOF 解剖結構的理解逐漸加深。手術修復程序標準化和體外循環相關的技術進步以及更加完善的術后管理策略明顯提高了 TOF 患者的生存率（85%～90%）[4]。目前 TOF 都是在嬰兒期或兒童早期進行矯治[5]，以避免患兒長期處于紫紺和慢性低氧的不利狀態下，許多中心報道的術后長期生存率均已超過 90%[6-8]。大多數患兒在預期內接受 TOF 修復的手術效果可，仍有部分患兒會在術后出現嚴重并發癥，包括嚴重的心力衰竭、心律不齊、膈肌麻痹等，可能導致 TOF 患兒重癥監護（cardiac intensive care unit，CICU）及住院時間延長，機械通氣時間延長及需要廣泛血管活性藥物支持[9]。本文回顧性分析119 例 TOF 的臨床資料，探究小兒 TOF 圍術期不良預后的相關風險因素，并分析及評估其臨床應用價值。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
回顧性分析 2016 年 9 月到 2019 年 1 月共 119 例行一期 TOF 矯治手術患兒的臨床資料，其中男 75 例、女 44 例，平均年齡（13.2±1.4）個月，平均體重（8.3±0.2）kg。超聲心動圖所示對位不良型室間隔缺損（ventricular septal defect，VSD）、主動脈騎跨、右心室肥厚和右室流出道（right ventricle outflow tract，RVOT）狹窄及相關癥狀體征可以明確診斷。本研究納入 TOF 合并肺動脈狹窄的患者，并排除了合并肺動脈閉鎖、肺動脈瓣缺如、房室間隔缺損/TOF 型、右室雙出口/TOF 型，以及其它重要的心臟畸形如右房異構等，嚴重的非心臟畸形如膈疝、臍膨出等，基因所致畸形如 21 三體綜合征，18 三體綜合征及 14 歲以上的患者。本研究納入患者的基線資料見表 1。將患者分為不良預后組（n=47）和正常預后組（n=72）。
表1
納入119例患者的臨床資料 ［例/范圍 （
）］
1.2 數據結構
所有患者均為一期矯治手術患者。納入變量包括基線資料，術前超聲數據，術前計算機斷層掃描（computed tomography，CT）數據，術中資料 （術中探查及手術方式），術后 CICU 數據等變量。不良預后事件和主要不良事件定義見表 2。
表2
不良預后事件和主要不良事件定義
1.3 測量方法
1.3.1 術前影像資料
術前 CT 數據均使用工作站（SAFIRE，Siemens Healthineers）分析后測量所得，包括肺靜脈指數（pulmonary vein index，PVI，PVI= 4 支肺靜脈匯入心房前 5 mm 處截面積之和/體表面積[13]），Nakata 指數（Nakata 指數=左右肺動脈距第 1 分支前截面積之和/體表面積），McGoon 指數（McGoon 指數=左右肺動脈距第 1 分支前處直徑之和/橫膈水平降主動脈直徑）。主動脈瓣環徑，主動脈根部直徑，McGoon 指數均由心臟增強 CT 經多平面重建后測量獲得。使用 Schultz 等[14]改進的方法獲得主動脈瓣環平面圖像，進行多平面重建后獲得主動脈根部冠狀位、矢狀位及軸位圖像，測量主動脈瓣環直徑和主動脈根部直徑（左冠竇發出后）。肺動脈瓣環直徑是于雙斜位尋找肺動脈竇最低點，確定肺動脈瓣環層面，重建肺動脈瓣環軸位切面測量所得[15]。CT 所有測量結果均由同一人測量所得，所有數據中變量單位為長度或面積者均除以體表面積作指數化。
1.3.2 血管活性藥物評分（vasoactive-inotropic score，VIS）
第一個 24 h 內 VIS 和第二個 24 h 內 VIS（多巴胺劑量+多巴酚丁胺劑量+100×腎上腺素劑量+10×米力農劑量+10 000×血管升壓素劑量 +100×去甲腎上腺素劑量，數值為 24 h 內該藥物單次使用最大劑量值[16]）。48 h 內 VIS 為第一個 24 h 內 VIS 和第二個 24 h 內 VIS 之和。
1.4 手術方法
TOF 的手術修復是通過完全正中胸骨切開術進行的，應用中度低溫體外循環，部分患者在深低溫停循環或低流量體外循環下進行。主動脈-雙腔插管后，采用 4 ℃ 晶體心臟停搏液行冠狀動脈灌注誘導心臟停搏進行心肌保護。手術通過經心房或經心室或聯合途徑完成。為了保留 RVOT 的幾何形狀，最小程度下切除并分離漏斗部的梗阻肌肉束。使用 6/0 聚丙烯連續縫合線和自體心包補片以完成 VSD 修補。切開狹窄的肺動脈瓣或肺動脈，切除右心漏斗部的肥厚肌肉，并用 Gore-Tex 補片或自體心包片加寬 RVOT。停體外循環后直接測定右心室和肺動脈壓力值。若肺動脈瓣環和主肺動脈 Z 值<–3，則采取跨瓣環補片策略。Z 值在（–3，–2）之間是否采用跨瓣方法受到肺動脈瓣葉特征的影響，由主刀醫生決定。
1.5 統計學分析
連續變量正態性通過 Shapiro-Wilk 檢驗進行評估，正態分布連續變量以均數
標準差（
±s）表示，非正態分布連續變量以中位數和四分位數表示，分類變量以頻數（%）表示。對于組間比較，分類變量比較采用 χ2 檢驗或 Fisher 確切概率法，連續變量比較采用 Student-t 檢驗或 Mann-Whitney U 檢驗。組內兩兩比較使用 Kruskal-Wallis 多重比較。變量篩選使用最小絕對收縮和選擇算子（Least Absolute Shrinkage and Selection Operator，LASSO）回歸方法（R 包 glmnet）。風險因素分析分別采用單變量 logistic 回歸分析和多因素 logistic 逐步回歸分析，并使用受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC）和曲線下面積（area under the curve，AUC）評估模型的預測能力。如果 AUC 接近 1，則認為該模型具有良好的預測能力。使用列線圖查看風險評分和風險范圍。雙尾 P≤0.05 被認為差異具有統計學意義。所有的數據分析使用 R 軟件（v4.0.2）和 Stata（StataCorp v16.0）。
1.6 倫理審查
本研究已通過廣東省人民醫院倫理委員會審批，倫理審查批號為 2019338H（R2）。
2 結果
患者分組后基線資料和篩選后的變量資料見表 3。其中跨瓣環補片 77 例（64.71%），術中體外循環 （cardiopulmonary bypass，CPB）平均時間（117.04±2.78）min，主動脈阻斷平均時間（74.13±2.04）min。所有 119 例行 TOF 矯治術患兒中，32 例呼吸機使用時間>48 h 或二次插管，8 例 48 h 內 VIS 評分>40 分，31 例住院時間>1 d。全組圍術期死亡 1 例（0.84%），此例患兒術前心臟 CT 測得 McGoon 指數為 1.15，術后第 1 d 即出現無尿癥狀，且血流動力學不穩定給予大量血管活性藥物維持，第一個 24 h VIS 為 20 分，并予腹膜透析治療；術后第 2 d 因心室顫動、血壓波動大行電除顫及體外膜肺氧合輔助，同時使用大量血管活性藥物維持，第二個 24 h VIS 為 27 分，隨后搶救無效因低心排血量綜合征死亡。術后發生院內主要不良事件者共 9 例（7.56%），其中包括 1 例非致命性心搏驟停，2 例惡性心律失常（1 例患兒出現心室顫動、1 例患兒出現心房顫動、房性早搏及室性早搏），2 例低心排血量綜合征，4 例膈肌麻痹，1 例因術后出現膈肌麻痹再干預。
表3
分組后基線資料和篩選后的變量資料［M（P25，P75）/例（%）/
］
使用 LASSO 回歸（λ1se=0.1141）篩選后得到與不良預后相關的變量結果有 6 個（LASSO 模型見圖 1A 和 1B），包括 2 個術前 CT 變量（McGoon 指數，主動脈根部直徑指數），4 個術中變量（肺動脈二葉瓣左右方向、術中切口總長度、交界切開處理肺瓣、CPB 最低體溫）。
圖1
LASSO 模型圖
a：LASSO 模型的交叉驗證曲線，顯示了使用 10 折交叉驗證和 LASSO 模型中的距離最小均方誤差一個標準誤差時對應的 λ （λ1se）的對數值；b：所有臨床預測因子的 LASSO 系數曲線，顯示所有變量的系數大小如何隨著 λ 值的增加而縮小，其中根據 LASSO 模型的 λ1se 為模型選擇變量。在 A 和 B 選擇的最佳值（λ1se=0.1141）處畫出了垂直的虛線，其中 λ1se 處產生了 6 個非零系數的預測因子；LASSO：least absolute shrinkage and selection operator，最小絕對收縮和選擇算子
將上述篩選后與不良預后相關的 6 個變量納入單因素 logistic 回歸分析，結果顯示篩選后的變量都具有統計學意義（P<0.05，表 4）。將單因素分析中差異有統計學意義的變量進一步納入多因素 logistic 逐步回歸進行分析。結果顯示其中差異具有統計學意義的變量有 4 個 （P<0.05，表 4），分別是 McGoon 指數［P=0.018，OR=0.324（0.121～0.790）］，主動脈根部直徑指數［P=0.023，OR=1.122（1.020～1.248）］，肺動脈二葉瓣左右方向［P<0.001，OR=6.347 （2.233～20.282）］，CPB 最低體溫［P<0.001，OR=0.594（0.430～0.790）］，提示以上 4 個變量與 TOF 患兒圍術期不良預后關系顯著。
表4
不良預后風險因素單因素和多因素分析結果
由上述分析結果可以發現 TOF 患兒伴左右二葉肺動脈瓣時，McGoon 指數越小，CPB 最低體溫越小和主動脈根部直徑指數越大是圍術期不良預后的風險因素。然后我們進一步通過 ROC 曲線來評估上述 4 個風險因素構成的模型對于不良預后的預測作用（AUC=0.849），并分別評估單獨風險因素不良預后的預測作用（圖 2）。其中 CPB 最低體溫 ROC 曲線下面積為 0.759，計算 Youden 指數（敏感度+特異性–1 的最大值）為 0.454，其對應的數值為 27.16 ℃，預示在此范圍以下，可能會增加圍術期發生不良預后事件的風險概率。將以上風險因素建立列線圖查看風險評分和風險范圍（圖 3）。由圖 3 結果分析可知，肺動脈二葉瓣左右方向比三葉瓣和二葉瓣前后方向發生不良預后的風險更高；當 McGoon 指數越小，主動脈根部直徑指數越大，CPB 最低體溫越小，TOF 患兒圍術期發生不良預后事件的概率越大。同時我們對不良預后組和正常預后組的主肺動脈和主動脈的發育情況作對比（圖 4），結果顯示不良預后組的主動脈根部直徑指數更大，主肺動脈直徑和肺動脈瓣環直徑相對更小。
圖2
ROC 曲線圖
由左右二葉肺瓣、McGoon 指數、主動脈根部直徑指數和 CPB 最低體溫等 4 個風險因素構成的模型和不良預后事件的 ROC 曲線，AUC=0.849；其中，左右二葉肺瓣和不良預后事件的 ROC 曲線，AUC=0.659；主動脈根部直徑指數和不良預后事件的 ROC 曲線，AUC=0.628；McGoon 指數和不良預后事件的 ROC 曲線，AUC=0.695；CPB 最低體溫和不良預后事件的 ROC 曲線，AUC=0.759
圖3
多因素分析后各風險因素列線圖
模型示例：1 例 TOF 患兒，伴肺動脈二葉瓣左右方向（92 分），McGoon 指數 1.55（68 分），主動脈根部直徑指數 18.82 mm/m2（12 分），CPB 最低體溫 24.5℃（80 分），總分 252 分；在手術后可能發生不良預后事件的相應概率約為 71.8%
圖4
兩組主肺動脈和主動脈發育情況的對比
與正常預后組相比，不良預后組的主動脈根部直徑指數明顯較大；主肺動脈直徑指數和肺動脈瓣環直徑指數略小于正常預后組；主動脈瓣環直徑指數差異不明顯。
3 討論
本次研究中根據我們的結果，若 TOF 患兒存在肺動脈二葉瓣時，McGoon 指數越小，CPB 最低體溫越小以及主動脈根部直徑指數越大，圍術期不良預后發生的風險概率可能越高。所建立的列線圖便于臨床醫生在實踐中使用該模型，根據列線圖量表可以量化為相應患兒的風險概率值。根據本文研究結果，與小兒 TOF 圍術期不良預后相關的風險因素，分別是肺動脈左右二葉瓣、McGoon 指數、主動脈根部直徑指數和 CPB 最低體溫。基于以上風險因素的模型與不良預后事件關聯性在小兒 TOF 隊列中的預測準確率約為 85%（AUC= 0.849），這表明高風險預測因子與不良預后事件之間的強關聯。
在正常心臟中，圓錐動脈干在螺旋分隔過程中會等分為主動脈和肺動脈。如果分隔過程不均勻，會導致肺動脈狹窄及主動脈擴張[17]。我們根據 Hegde 等[18]的方法估算出本隊列中 TOF 患兒的正常主動脈根部平均直徑指數為（27.50±2.24）mm/m2，與實際主動脈根部平均直徑指數為（35.86±5.76）mm/m2相比，此隊列中 TOF 患兒確實存在主動脈根部直徑擴大的現象。同時我們對比了不良預后組與正常預后組主動脈和主肺動脈的發育情況（圖 4），發現不良預后組的主動脈根部直徑指數更大，而肺動脈發育則相對較差。通常 McGoon 指數代表遠端肺動脈的發育程度，McGoon 指數>1.2 和 Nakata 指數>150 mm2/ m2被認為是一期根治手術的基本指標，但隨著外科技術、體外循環以及術后管理不斷完善，手術適應證可適當放寬。本研究隊列中，8 例患兒 McGoon 指數<1.2 并均行一期手術，術后都發生不良預后事件，包括 1 例死亡。在分組的結果中，不良預后組與正常預后組的左右肺動脈直徑指數差距具有統計學意義（P=0.006），提示預后不良組 McGoon 指數較小，這些都是關聯 TOF 患兒預后的重要因素[19-22]。同時 McGoon 指數小則表明左右肺動脈存在狹窄或發育不良，為保證肺部血液供應，主動脈-肺動脈間會形成側枝循環。不良預后組中 McGoon 指數<1.5 的患兒有 13 例，其中 11 例（84.6%）患兒存在主-肺動脈側枝（major aorta-pulmonary collateral arteries， MAPCAs）。若患兒存在 MAPCAs 時，手術過程中會產生過多回血，為了保證術野清晰，降低 CPB 體溫同時降低泵流量可以減少術中回血，保證手術順利進行。但有研究表明，低溫 CPB 導致的心肌快速降溫可能會造成其損傷加重[23-24]，同時影響心肌的收縮功能[25]。在 CPB 結束時，低溫也會在心房水平造成一種負性的變力效應，這種效應在 CPB 結束時可能是有害的，因為正常的心房功能對心室前負荷來說是一個重要的影響因素[26]，這可能與不良預后有關。CPB 中低溫（25～28℃）對于心臟的保護性是顯而易見的[27]，同時術中考慮到 TOF 患兒的肺動脈發育情況，若 TOF 患兒存在 MAPCAs 時由于術中回血過多降低 CPB 體溫是不可避免的，但結合上述合并風險因素時，術者應盡量保證將 CPB 體溫維持在中低溫；如果術中不得不繼續降低 CPB 體溫至 27℃ 以下，應詳細觀察患兒術后的恢復情況。因此，當術中對象為 TOF 患兒時，出于左心回流血量和預期阻斷時間的影響，以及預后的安全考慮可選擇將 CPB 中體溫保持在中低溫或常溫。根據本研究的結果，若 CPB 體溫低于 27.1℃ 時會增加不良預后時間發生的概率，長時間低溫狀態對于患兒的預后可能有不利影響，需要密切關注術后恢復情況。
TOF 患者的肺動脈瓣通常呈二葉瓣或三葉瓣，極少數呈單葉瓣或四葉瓣，三葉瓣方向為前向、左向和右向，以二葉瓣尤為多見[28-29]。同時研究[29]表明肺動脈二葉瓣瓣葉發育不良的患病率明顯高于三葉瓣，這與我們的研究結果一致，在所有發生不良預后事件的患兒中，二葉肺動脈瓣的比例是最高的（80.85%）。我們將二葉瓣分為左右方向（交界中線位于 6 點和 12 點方向）和前后方向（交界中線位于 3 點和 9 點方向）。校正跨瓣環補片（transannular patch，TAP）、PVI 及 Nakata 指數等混雜因素后差異并無統計學意義。因此我們推測，肺動脈瓣葉交界連接處的完整性對于肺動脈瓣環的穩定性可能起到重要作用。在行 TAP 疏通 RVOT 時，我中心采取主肺動脈、肺動脈瓣環及右心室的縱行“一”字型切口，對于交界位于 6 點及 12 點方向的左右肺動脈瓣，在行縱行切口時，破壞了其左右瓣交界使肺動脈瓣環失去穩定性，導致術后更易出現肺動脈瓣反流，從而影響預后。而對于前后肺動脈瓣，行縱行切口破壞了其前瓣，而后瓣及兩個交界得以保留，維持了后瓣的穩定性，其仍可以發揮一定的正常生理功能并起到抗肺動脈瓣反流的作用，對預后有一定的改善。
本研究的局限性在于其為單中心回顧性研究，樣本量過少，存在一定的偏倚，未來還需要多中心、大樣本的前瞻性研究來驗證本研究的結果。
綜上所述，我們在本文中回顧性研究了 119 例 TOF 患兒隊列，發現術后不良預后事件相關的風險因素分別是左右方向二葉肺動脈瓣、McGoon 指數、CPB 最低體溫和主動脈根部直徑指數，并評估其臨床應用價值，這可能有助于臨床醫生根據 TOF 患兒的術前及術中情況制定更完善的治療方案和術后管理策略。
利益沖突：無。
作者貢獻：謝穩負責論文撰寫和論文設計；蔡曉維、劉曉冰和劉付蓉負責論文總體設想和設計；劉濤和王晰朦負責數據分析；滕云，姚澤陽、陳澤文、邱海龍和季爾超負責論文部分設計；莊建負責論文審改和校正。
法洛四聯癥（tetralogy of Fallot，TOF）是最常見的紫紺型先天性心臟病，往往需要早期干預。TOF 的發病率為 0.3‰，并且亞洲地區的發病率最高可達 9.3‰[1]，占所有先天性心臟病的 7%～10%[2]。1954 年 Lillehei 報道了 TOF 首次完全外科矯治術[3]，自此人們對 TOF 解剖結構的理解逐漸加深。手術修復程序標準化和體外循環相關的技術進步以及更加完善的術后管理策略明顯提高了 TOF 患者的生存率（85%～90%）[4]。目前 TOF 都是在嬰兒期或兒童早期進行矯治[5]，以避免患兒長期處于紫紺和慢性低氧的不利狀態下，許多中心報道的術后長期生存率均已超過 90%[6-8]。大多數患兒在預期內接受 TOF 修復的手術效果可，仍有部分患兒會在術后出現嚴重并發癥，包括嚴重的心力衰竭、心律不齊、膈肌麻痹等，可能導致 TOF 患兒重癥監護（cardiac intensive care unit，CICU）及住院時間延長，機械通氣時間延長及需要廣泛血管活性藥物支持[9]。本文回顧性分析119 例 TOF 的臨床資料，探究小兒 TOF 圍術期不良預后的相關風險因素，并分析及評估其臨床應用價值。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
回顧性分析 2016 年 9 月到 2019 年 1 月共 119 例行一期 TOF 矯治手術患兒的臨床資料，其中男 75 例、女 44 例，平均年齡（13.2±1.4）個月，平均體重（8.3±0.2）kg。超聲心動圖所示對位不良型室間隔缺損（ventricular septal defect，VSD）、主動脈騎跨、右心室肥厚和右室流出道（right ventricle outflow tract，RVOT）狹窄及相關癥狀體征可以明確診斷。本研究納入 TOF 合并肺動脈狹窄的患者，并排除了合并肺動脈閉鎖、肺動脈瓣缺如、房室間隔缺損/TOF 型、右室雙出口/TOF 型，以及其它重要的心臟畸形如右房異構等，嚴重的非心臟畸形如膈疝、臍膨出等，基因所致畸形如 21 三體綜合征，18 三體綜合征及 14 歲以上的患者。本研究納入患者的基線資料見表 1。將患者分為不良預后組（n=47）和正常預后組（n=72）。
表1
納入119例患者的臨床資料 ［例/范圍 （）］
1.2 數據結構
所有患者均為一期矯治手術患者。納入變量包括基線資料，術前超聲數據，術前計算機斷層掃描（computed tomography，CT）數據，術中資料 （術中探查及手術方式），術后 CICU 數據等變量。不良預后事件和主要不良事件定義見表 2。
表2
不良預后事件和主要不良事件定義
1.3 測量方法
1.3.1 術前影像資料
術前 CT 數據均使用工作站（SAFIRE，Siemens Healthineers）分析后測量所得，包括肺靜脈指數（pulmonary vein index，PVI，PVI= 4 支肺靜脈匯入心房前 5 mm 處截面積之和/體表面積[13]），Nakata 指數（Nakata 指數=左右肺動脈距第 1 分支前截面積之和/體表面積），McGoon 指數（McGoon 指數=左右肺動脈距第 1 分支前處直徑之和/橫膈水平降主動脈直徑）。主動脈瓣環徑，主動脈根部直徑，McGoon 指數均由心臟增強 CT 經多平面重建后測量獲得。使用 Schultz 等[14]改進的方法獲得主動脈瓣環平面圖像，進行多平面重建后獲得主動脈根部冠狀位、矢狀位及軸位圖像，測量主動脈瓣環直徑和主動脈根部直徑（左冠竇發出后）。肺動脈瓣環直徑是于雙斜位尋找肺動脈竇最低點，確定肺動脈瓣環層面，重建肺動脈瓣環軸位切面測量所得[15]。CT 所有測量結果均由同一人測量所得，所有數據中變量單位為長度或面積者均除以體表面積作指數化。
1.3.2 血管活性藥物評分（vasoactive-inotropic score，VIS）
第一個 24 h 內 VIS 和第二個 24 h 內 VIS（多巴胺劑量+多巴酚丁胺劑量+100×腎上腺素劑量+10×米力農劑量+10 000×血管升壓素劑量 +100×去甲腎上腺素劑量，數值為 24 h 內該藥物單次使用最大劑量值[16]）。48 h 內 VIS 為第一個 24 h 內 VIS 和第二個 24 h 內 VIS 之和。
1.4 手術方法
TOF 的手術修復是通過完全正中胸骨切開術進行的，應用中度低溫體外循環，部分患者在深低溫停循環或低流量體外循環下進行。主動脈-雙腔插管后，采用 4 ℃ 晶體心臟停搏液行冠狀動脈灌注誘導心臟停搏進行心肌保護。手術通過經心房或經心室或聯合途徑完成。為了保留 RVOT 的幾何形狀，最小程度下切除并分離漏斗部的梗阻肌肉束。使用 6/0 聚丙烯連續縫合線和自體心包補片以完成 VSD 修補。切開狹窄的肺動脈瓣或肺動脈，切除右心漏斗部的肥厚肌肉，并用 Gore-Tex 補片或自體心包片加寬 RVOT。停體外循環后直接測定右心室和肺動脈壓力值。若肺動脈瓣環和主肺動脈 Z 值<–3，則采取跨瓣環補片策略。Z 值在（–3，–2）之間是否采用跨瓣方法受到肺動脈瓣葉特征的影響，由主刀醫生決定。
1.5 統計學分析
連續變量正態性通過 Shapiro-Wilk 檢驗進行評估，正態分布連續變量以均數標準差（±s）表示，非正態分布連續變量以中位數和四分位數表示，分類變量以頻數（%）表示。對于組間比較，分類變量比較采用 χ2 檢驗或 Fisher 確切概率法，連續變量比較采用 Student-t 檢驗或 Mann-Whitney U 檢驗。組內兩兩比較使用 Kruskal-Wallis 多重比較。變量篩選使用最小絕對收縮和選擇算子（Least Absolute Shrinkage and Selection Operator，LASSO）回歸方法（R 包 glmnet）。風險因素分析分別采用單變量 logistic 回歸分析和多因素 logistic 逐步回歸分析，并使用受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC）和曲線下面積（area under the curve，AUC）評估模型的預測能力。如果 AUC 接近 1，則認為該模型具有良好的預測能力。使用列線圖查看風險評分和風險范圍。雙尾 P≤0.05 被認為差異具有統計學意義。所有的數據分析使用 R 軟件（v4.0.2）和 Stata（StataCorp v16.0）。
1.6 倫理審查
本研究已通過廣東省人民醫院倫理委員會審批，倫理審查批號為 2019338H（R2）。
2 結果
患者分組后基線資料和篩選后的變量資料見表 3。其中跨瓣環補片 77 例（64.71%），術中體外循環 （cardiopulmonary bypass，CPB）平均時間（117.04±2.78）min，主動脈阻斷平均時間（74.13±2.04）min。所有 119 例行 TOF 矯治術患兒中，32 例呼吸機使用時間>48 h 或二次插管，8 例 48 h 內 VIS 評分>40 分，31 例住院時間>1 d。全組圍術期死亡 1 例（0.84%），此例患兒術前心臟 CT 測得 McGoon 指數為 1.15，術后第 1 d 即出現無尿癥狀，且血流動力學不穩定給予大量血管活性藥物維持，第一個 24 h VIS 為 20 分，并予腹膜透析治療；術后第 2 d 因心室顫動、血壓波動大行電除顫及體外膜肺氧合輔助，同時使用大量血管活性藥物維持，第二個 24 h VIS 為 27 分，隨后搶救無效因低心排血量綜合征死亡。術后發生院內主要不良事件者共 9 例（7.56%），其中包括 1 例非致命性心搏驟停，2 例惡性心律失常（1 例患兒出現心室顫動、1 例患兒出現心房顫動、房性早搏及室性早搏），2 例低心排血量綜合征，4 例膈肌麻痹，1 例因術后出現膈肌麻痹再干預。
表3
分組后基線資料和篩選后的變量資料［M（P25，P75）/例（%）/］
使用 LASSO 回歸（λ1se=0.1141）篩選后得到與不良預后相關的變量結果有 6 個（LASSO 模型見圖 1A 和 1B），包括 2 個術前 CT 變量（McGoon 指數，主動脈根部直徑指數），4 個術中變量（肺動脈二葉瓣左右方向、術中切口總長度、交界切開處理肺瓣、CPB 最低體溫）。
圖1
LASSO 模型圖
a：LASSO 模型的交叉驗證曲線，顯示了使用 10 折交叉驗證和 LASSO 模型中的距離最小均方誤差一個標準誤差時對應的 λ （λ1se）的對數值；b：所有臨床預測因子的 LASSO 系數曲線，顯示所有變量的系數大小如何隨著 λ 值的增加而縮小，其中根據 LASSO 模型的 λ1se 為模型選擇變量。在 A 和 B 選擇的最佳值（λ1se=0.1141）處畫出了垂直的虛線，其中 λ1se 處產生了 6 個非零系數的預測因子；LASSO：least absolute shrinkage and selection operator，最小絕對收縮和選擇算子
將上述篩選后與不良預后相關的 6 個變量納入單因素 logistic 回歸分析，結果顯示篩選后的變量都具有統計學意義（P<0.05，表 4）。將單因素分析中差異有統計學意義的變量進一步納入多因素 logistic 逐步回歸進行分析。結果顯示其中差異具有統計學意義的變量有 4 個 （P<0.05，表 4），分別是 McGoon 指數［P=0.018，OR=0.324（0.121～0.790）］，主動脈根部直徑指數［P=0.023，OR=1.122（1.020～1.248）］，肺動脈二葉瓣左右方向［P<0.001，OR=6.347 （2.233～20.282）］，CPB 最低體溫［P<0.001，OR=0.594（0.430～0.790）］，提示以上 4 個變量與 TOF 患兒圍術期不良預后關系顯著。
表4
不良預后風險因素單因素和多因素分析結果
由上述分析結果可以發現 TOF 患兒伴左右二葉肺動脈瓣時，McGoon 指數越小，CPB 最低體溫越小和主動脈根部直徑指數越大是圍術期不良預后的風險因素。然后我們進一步通過 ROC 曲線來評估上述 4 個風險因素構成的模型對于不良預后的預測作用（AUC=0.849），并分別評估單獨風險因素不良預后的預測作用（圖 2）。其中 CPB 最低體溫 ROC 曲線下面積為 0.759，計算 Youden 指數（敏感度+特異性–1 的最大值）為 0.454，其對應的數值為 27.16 ℃，預示在此范圍以下，可能會增加圍術期發生不良預后事件的風險概率。將以上風險因素建立列線圖查看風險評分和風險范圍（圖 3）。由圖 3 結果分析可知，肺動脈二葉瓣左右方向比三葉瓣和二葉瓣前后方向發生不良預后的風險更高；當 McGoon 指數越小，主動脈根部直徑指數越大，CPB 最低體溫越小，TOF 患兒圍術期發生不良預后事件的概率越大。同時我們對不良預后組和正常預后組的主肺動脈和主動脈的發育情況作對比（圖 4），結果顯示不良預后組的主動脈根部直徑指數更大，主肺動脈直徑和肺動脈瓣環直徑相對更小。
圖2
ROC 曲線圖
由左右二葉肺瓣、McGoon 指數、主動脈根部直徑指數和 CPB 最低體溫等 4 個風險因素構成的模型和不良預后事件的 ROC 曲線，AUC=0.849；其中，左右二葉肺瓣和不良預后事件的 ROC 曲線，AUC=0.659；主動脈根部直徑指數和不良預后事件的 ROC 曲線，AUC=0.628；McGoon 指數和不良預后事件的 ROC 曲線，AUC=0.695；CPB 最低體溫和不良預后事件的 ROC 曲線，AUC=0.759
圖3
多因素分析后各風險因素列線圖
模型示例：1 例 TOF 患兒，伴肺動脈二葉瓣左右方向（92 分），McGoon 指數 1.55（68 分），主動脈根部直徑指數 18.82 mm/m2（12 分），CPB 最低體溫 24.5℃（80 分），總分 252 分；在手術后可能發生不良預后事件的相應概率約為 71.8%
圖4
兩組主肺動脈和主動脈發育情況的對比
與正常預后組相比，不良預后組的主動脈根部直徑指數明顯較大；主肺動脈直徑指數和肺動脈瓣環直徑指數略小于正常預后組；主動脈瓣環直徑指數差異不明顯。
3 討論
本次研究中根據我們的結果，若 TOF 患兒存在肺動脈二葉瓣時，McGoon 指數越小，CPB 最低體溫越小以及主動脈根部直徑指數越大，圍術期不良預后發生的風險概率可能越高。所建立的列線圖便于臨床醫生在實踐中使用該模型，根據列線圖量表可以量化為相應患兒的風險概率值。根據本文研究結果，與小兒 TOF 圍術期不良預后相關的風險因素，分別是肺動脈左右二葉瓣、McGoon 指數、主動脈根部直徑指數和 CPB 最低體溫。基于以上風險因素的模型與不良預后事件關聯性在小兒 TOF 隊列中的預測準確率約為 85%（AUC= 0.849），這表明高風險預測因子與不良預后事件之間的強關聯。
在正常心臟中，圓錐動脈干在螺旋分隔過程中會等分為主動脈和肺動脈。如果分隔過程不均勻，會導致肺動脈狹窄及主動脈擴張[17]。我們根據 Hegde 等[18]的方法估算出本隊列中 TOF 患兒的正常主動脈根部平均直徑指數為（27.50±2.24）mm/m2，與實際主動脈根部平均直徑指數為（35.86±5.76）mm/m2相比，此隊列中 TOF 患兒確實存在主動脈根部直徑擴大的現象。同時我們對比了不良預后組與正常預后組主動脈和主肺動脈的發育情況（圖 4），發現不良預后組的主動脈根部直徑指數更大，而肺動脈發育則相對較差。通常 McGoon 指數代表遠端肺動脈的發育程度，McGoon 指數>1.2 和 Nakata 指數>150 mm2/ m2被認為是一期根治手術的基本指標，但隨著外科技術、體外循環以及術后管理不斷完善，手術適應證可適當放寬。本研究隊列中，8 例患兒 McGoon 指數<1.2 并均行一期手術，術后都發生不良預后事件，包括 1 例死亡。在分組的結果中，不良預后組與正常預后組的左右肺動脈直徑指數差距具有統計學意義（P=0.006），提示預后不良組 McGoon 指數較小，這些都是關聯 TOF 患兒預后的重要因素[19-22]。同時 McGoon 指數小則表明左右肺動脈存在狹窄或發育不良，為保證肺部血液供應，主動脈-肺動脈間會形成側枝循環。不良預后組中 McGoon 指數<1.5 的患兒有 13 例，其中 11 例（84.6%）患兒存在主-肺動脈側枝（major aorta-pulmonary collateral arteries， MAPCAs）。若患兒存在 MAPCAs 時，手術過程中會產生過多回血，為了保證術野清晰，降低 CPB 體溫同時降低泵流量可以減少術中回血，保證手術順利進行。但有研究表明，低溫 CPB 導致的心肌快速降溫可能會造成其損傷加重[23-24]，同時影響心肌的收縮功能[25]。在 CPB 結束時，低溫也會在心房水平造成一種負性的變力效應，這種效應在 CPB 結束時可能是有害的，因為正常的心房功能對心室前負荷來說是一個重要的影響因素[26]，這可能與不良預后有關。CPB 中低溫（25～28℃）對于心臟的保護性是顯而易見的[27]，同時術中考慮到 TOF 患兒的肺動脈發育情況，若 TOF 患兒存在 MAPCAs 時由于術中回血過多降低 CPB 體溫是不可避免的，但結合上述合并風險因素時，術者應盡量保證將 CPB 體溫維持在中低溫；如果術中不得不繼續降低 CPB 體溫至 27℃ 以下，應詳細觀察患兒術后的恢復情況。因此，當術中對象為 TOF 患兒時，出于左心回流血量和預期阻斷時間的影響，以及預后的安全考慮可選擇將 CPB 中體溫保持在中低溫或常溫。根據本研究的結果，若 CPB 體溫低于 27.1℃ 時會增加不良預后時間發生的概率，長時間低溫狀態對于患兒的預后可能有不利影響，需要密切關注術后恢復情況。
TOF 患者的肺動脈瓣通常呈二葉瓣或三葉瓣，極少數呈單葉瓣或四葉瓣，三葉瓣方向為前向、左向和右向，以二葉瓣尤為多見[28-29]。同時研究[29]表明肺動脈二葉瓣瓣葉發育不良的患病率明顯高于三葉瓣，這與我們的研究結果一致，在所有發生不良預后事件的患兒中，二葉肺動脈瓣的比例是最高的（80.85%）。我們將二葉瓣分為左右方向（交界中線位于 6 點和 12 點方向）和前后方向（交界中線位于 3 點和 9 點方向）。校正跨瓣環補片（transannular patch，TAP）、PVI 及 Nakata 指數等混雜因素后差異并無統計學意義。因此我們推測，肺動脈瓣葉交界連接處的完整性對于肺動脈瓣環的穩定性可能起到重要作用。在行 TAP 疏通 RVOT 時，我中心采取主肺動脈、肺動脈瓣環及右心室的縱行“一”字型切口，對于交界位于 6 點及 12 點方向的左右肺動脈瓣，在行縱行切口時，破壞了其左右瓣交界使肺動脈瓣環失去穩定性，導致術后更易出現肺動脈瓣反流，從而影響預后。而對于前后肺動脈瓣，行縱行切口破壞了其前瓣，而后瓣及兩個交界得以保留，維持了后瓣的穩定性，其仍可以發揮一定的正常生理功能并起到抗肺動脈瓣反流的作用，對預后有一定的改善。
本研究的局限性在于其為單中心回顧性研究，樣本量過少，存在一定的偏倚，未來還需要多中心、大樣本的前瞻性研究來驗證本研究的結果。
綜上所述，我們在本文中回顧性研究了 119 例 TOF 患兒隊列，發現術后不良預后事件相關的風險因素分別是左右方向二葉肺動脈瓣、McGoon 指數、CPB 最低體溫和主動脈根部直徑指數，并評估其臨床應用價值，這可能有助于臨床醫生根據 TOF 患兒的術前及術中情況制定更完善的治療方案和術后管理策略。
利益沖突：無。
作者貢獻：謝穩負責論文撰寫和論文設計；蔡曉維、劉曉冰和劉付蓉負責論文總體設想和設計；劉濤和王晰朦負責數據分析；滕云，姚澤陽、陳澤文、邱海龍和季爾超負責論文部分設計；莊建負責論文審改和校正。
