引用本文： 虞亞菲, 宗亮, 張海平, 伊力亞爾·夏合丁, 朱輝. 血栓彈力圖中血栓最大振幅在預測肺癌患者術后發生靜脈血栓中的價值. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2022, 29(7): 899-903. doi: 10.7507/1007-4848.202012010 復制
靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）包括栓塞癥（pulmonary thromboembolism，PE）和深靜脈血栓（deep venous thrombosis，DVT）形成，是術后常見的并發癥和院內非預期死亡的重要危險因素，也是惡性腫瘤患者的第二大死因[1-4]。VTE 已逐漸被公認為肺癌手術后的一大并發癥。有研究[5-7]顯示，肺癌患者出現 VTE 的概率為 4%～10%，手術者與非手術者相比，術后 DVT 的發生風險增加了 2 倍，PE 的發生風險增加了 3 倍。因此，選取一種合適的方式監測凝血功能對于預測肺癌患者手術后血栓形成具有重要意義。血栓彈力圖（thromboelastogram，TEG）可通過少量全血模擬從凝血開始到纖維蛋白原完全溶解的全過程，可作為評估胸外科圍手術期患者凝血功能的重要方式，能夠早期準確掌握患者的凝血狀態，對提高圍手術期的安全具有重要作用[8-10]。TEG 中血栓最大振幅（maximum amplitude，MA）代表了血凝塊的最大機械強度，其正常范圍為 50～70 mm，值越大，提示血液越易凝。但目前對于 MA 與 VTE 之間的相關性研究較少。本研究旨在探討 TEG 中血栓 MA 對肺癌手術患者發生 VTE 的預測價值。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
納入標準：行手術治療確診為肺癌患者；無血液系統疾病及肝腎功能損害；無出血傾向；治療前未服用抗凝藥物。排除標準：血液系統疾病患者；短期內服用過避孕藥物、糖皮質激素、非錙體類抗炎藥物者；肺功能欠佳者。
回顧性分析我院 2018 年 9 月— 2020 年 8 月收治的 128 例行胸腔鏡肺癌手術患者的臨床資料。根據超聲檢查或靜脈造影有無 VTE 形成，將患者分為血栓組（41 例）與對照組（87 例）。其中血栓組男 25 例、女 16 例，平均年齡（72.17±10.08）歲；對照組男 51 例、女 36 例，平均年齡（71.06±9.49）歲，兩組基線資料及術前凝血功能差異無統計學意義（P>0.05）。
1.2 血栓彈力圖及其檢測方法
選用美國 Haemoscope 5000 series TEG 儀及配套試劑。分別于術前，術后第 1 d、3 d、5 d 采集患者空腹靜脈血，每份血樣 3 mL，對其進行 TEG 檢測，保證采血后 2 h 內檢測完成。根據 TEG 自動分析儀，記錄縱向振幅值、橫向時間值。
1.3 評價指標
觀察患者術前，術后第 1 d、3 d、5 d TEG 血栓 MA 情況，并分析各時點 TEG 血栓 MA 對肺癌手術患者 VTE 的預測價值。
1.4 統計學分析
對連續變量進行 S-W 正態性檢驗，服從正態分布的采用均數±標準差（
±s）表示，采用獨立樣本 t 檢驗分析兩組差異。不服從正態分布的采用中位數表示，使用非參數 Mann-Whintey U 檢驗。對分類變量采用χ2檢驗。將術后各時點 MA 值納入二元 logistic 回歸方程中。采用逐步回歸法對變量進行篩選。并用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線求各時點 MA 值曲線下面積（area under the curve，AUC），當 AUC>0.5 時，AUC 值越大，診斷價值越高；0.5<AUC<0.7 表示預測價值較低；0.7≤AUC<0.9 表示預測價值中等；AUC≥0.9 表示預測價值較高。P≤0.05 為差異具有統計學意義。
1.5 倫理審查
本研究經新疆醫科大學第一附屬醫院醫學倫理委員會審批，批準號：K202102-08。
2 結果
2.1 兩組血栓彈力圖血栓最大振幅比較
兩組患者術后 MA 值均較術前增大，血栓組患者較對照組患者 MA 值增大，且兩組患者術后第 3 dMA 值最大，差異具有統計學意義（P<0.05），提示手術創傷導致患者凝血功能紊亂，血栓組患者總體凝血指數偏高，纖維蛋白原活性增強，血小板凝集功能增強，體內血液呈現高凝狀態；見表1。
表1
血栓組與對照組各時點血栓彈力圖血栓最大振幅比較（mm，
）
2.2 各時點血栓彈力圖血栓最大振幅與肺癌手術患者發生靜脈血栓栓塞癥的二元 logistic 回歸分析
TEG 血栓 MA 值的增大對肺癌手術患者發生 VTE 具有預測價值（P<0.05）；見表2。
表2
各時點血栓彈力圖血栓最大振幅與靜脈血栓栓塞的二元 logistic 回歸分析
2.3 各時點的血栓彈力圖血栓最大振幅預測靜脈血栓栓塞癥的受試者工作特征曲線分析
將各時點 TEG 血栓 MA 作為檢驗變量，將肺癌手術患者發生 VTE 作為狀態變量，繪制 ROC 曲線可得出，術后各時點 TEG 血栓 MA 均能準確反映出 VTE 狀態，故考慮其具有較高的預測價值，且術后第 3 d AUC 最大，具有較高靈敏度和特異性，約登指數最大為 0.625；見圖1、表3。
圖1
術后各時點血栓彈力圖血栓最大振幅預測靜脈血栓栓塞的受試者工作特征曲線
表3
各時點血栓彈力圖血栓最大振幅預測靜脈血栓栓塞的 ROC 分析結果
3 討論
肺癌是目前最常見的惡性腫瘤，是目前腫瘤發病率和病死率最高的惡性腫瘤之一，嚴重危害了患者的生命，需及時給予有效的治療[11-12]。目前，早期肺癌的首選治療方案為手術治療。目前已有研究[13]證實，罹患肺癌是發生 VTE 的高危因素，尤其是圍手術期 VTE 發生率更高。另外 Varon 等[14]的研究證實肺癌患者血液中活化的血小板不僅可以促進血液高凝狀態，也參與腫瘤的侵襲轉移、生長及血管生成過程，與肺癌的發生發展及預后有著密切的關系。
腫瘤自身產生一種骨髓刺激作用的物質，這種物質具有類似血小板生成素的作用，促使血小板生成增多以及腫瘤細胞引起血小板聚集功能、黏附與釋放功能亢進，從而致使血小板破壞加速，引起代償性血小板增多。另外，肺癌手術涉及重要血管的阻斷，不可避免會造成局部動靜脈內膜的損傷，而血管內皮的損傷會使膠原和基底膜暴露，同時釋放組織因子，促進血小板的凝集，導致靜脈血栓的形成。
TEG 與傳統的凝血功能檢測試驗相比，可以動態觀察凝血的全過程，包括從凝血因子激活到纖維蛋白形成開始的時間，纖維蛋白的強化，血小板與血凝塊的結合，并且能夠快速、準確地獲得這些結果，可以全面反映患者的凝血狀態。其 MA 值主要受血小板和纖維蛋白原兩個因素的影響，其中血小板作用約占 80%，纖維蛋白原作用約占 20%，MA 值越大表明患者體內血小板功能不斷強化，血小板的聚集黏附功能增強，同時血栓形成的可能性增加。Bai 等[15]的研究結果顯示，TEG 的 MA 值預測 DVT 發生的靈敏度為 72.2%，特異性為 69%。McCrath 等[16]也得出結論，與傳統的 Goldman 風險評分相比，TEG 的 MA 值預測術后血栓并發癥更為突出。TEG 的 MA 值與 VTE 發生的風險顯著相關，且具有較高的特異性和靈敏度，MA 值越大，發生 VTE 的幾率越大。本研究得到的結果與上述情況一致，MA 值越大，肺癌患者手術后發生 VTE 的風險越高。
本研究通過對肺癌手術患者術后第 1 d、3 d、5 d 動態復查 TEG，觀察 MA 值并對其進行 ROC 曲線分析，用 AUC 反映 MA 值診斷的準確性，同時獲得最佳閾值。本研究術后 3 個時段均具有較好的預測價值，且術后第 3 d，AUC 最大，這與 Zeng 等[17]及 Xu 等[18]的研究結果一致，胸外科術后患者 VTE 多發生于第 3 d，考慮與肺癌手術時間較長、創傷相對較大，術后 1～2 d 肺癌患者因腫瘤因素、焦慮等精神因素加之疼痛臥床、活動量明顯減少而導致血流速度減慢、血液瘀滯，引起凝血途徑、纖溶系統和血小板功能改變，表現為凝血功能的紊亂、纖維蛋白溶解亢進、血小板黏附性及聚集性增高，使機體處于高凝狀態，從而導致患者術后 VTE 的發生；術后第 5 d，MA 值較前有所減小，表明患者凝血狀態趨向于正常，這可能與患者術后活動量增加、創傷量逐步恢復等有關。根據本研究結果得出術后第 3 d MA 最佳閾值為 80.05 mm，我們推薦肺癌患者術后第 3 d 常規行 TEG 監測，并且針對 MA 值>80.05 mm 的患者采取抗靜脈血栓形成相關措施或護理運動，并根據結果必要時進行 VTE 防治策略，從而避免術后血栓相關不良事件的發生，改善患者預后。此外也有國外研究[19-20]表明腫瘤患者抗腫瘤結合長期的抗凝治療，對延長患者的生存期有效，在預防術后 VTE 的發生也比短期的藥物治療要好。
綜上所述，TEG 血栓 MA 在預測肺癌患者手術后 VTE 的發生具有較高的效能，我們可通過對肺癌手術患者行 TEG，并根據 MA 值動態監測患者術后凝血狀態，及時采取治療和干預措施，減少肺癌手術患者術后 VTE 的發生。本研究采取回顧性分析，研究結果仍需未來大量樣本數據進一步加以證實。
利益沖突：無。
作者貢獻：朱輝負責研究設計及學術指導；虞亞菲負責實施研究，分析、解釋數據，撰寫文章；宗亮、張海平負責數據搜集、整理及統計學分析，修訂稿件；伊力亞爾·夏合丁負責數據及結果的校對，協助撰寫初稿。
靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）包括栓塞癥（pulmonary thromboembolism，PE）和深靜脈血栓（deep venous thrombosis，DVT）形成，是術后常見的并發癥和院內非預期死亡的重要危險因素，也是惡性腫瘤患者的第二大死因[1-4]。VTE 已逐漸被公認為肺癌手術后的一大并發癥。有研究[5-7]顯示，肺癌患者出現 VTE 的概率為 4%～10%，手術者與非手術者相比，術后 DVT 的發生風險增加了 2 倍，PE 的發生風險增加了 3 倍。因此，選取一種合適的方式監測凝血功能對于預測肺癌患者手術后血栓形成具有重要意義。血栓彈力圖（thromboelastogram，TEG）可通過少量全血模擬從凝血開始到纖維蛋白原完全溶解的全過程，可作為評估胸外科圍手術期患者凝血功能的重要方式，能夠早期準確掌握患者的凝血狀態，對提高圍手術期的安全具有重要作用[8-10]。TEG 中血栓最大振幅（maximum amplitude，MA）代表了血凝塊的最大機械強度，其正常范圍為 50～70 mm，值越大，提示血液越易凝。但目前對于 MA 與 VTE 之間的相關性研究較少。本研究旨在探討 TEG 中血栓 MA 對肺癌手術患者發生 VTE 的預測價值。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
納入標準：行手術治療確診為肺癌患者；無血液系統疾病及肝腎功能損害；無出血傾向；治療前未服用抗凝藥物。排除標準：血液系統疾病患者；短期內服用過避孕藥物、糖皮質激素、非錙體類抗炎藥物者；肺功能欠佳者。
回顧性分析我院 2018 年 9 月— 2020 年 8 月收治的 128 例行胸腔鏡肺癌手術患者的臨床資料。根據超聲檢查或靜脈造影有無 VTE 形成，將患者分為血栓組（41 例）與對照組（87 例）。其中血栓組男 25 例、女 16 例，平均年齡（72.17±10.08）歲；對照組男 51 例、女 36 例，平均年齡（71.06±9.49）歲，兩組基線資料及術前凝血功能差異無統計學意義（P>0.05）。
1.2 血栓彈力圖及其檢測方法
選用美國 Haemoscope 5000 series TEG 儀及配套試劑。分別于術前，術后第 1 d、3 d、5 d 采集患者空腹靜脈血，每份血樣 3 mL，對其進行 TEG 檢測，保證采血后 2 h 內檢測完成。根據 TEG 自動分析儀，記錄縱向振幅值、橫向時間值。
1.3 評價指標
觀察患者術前，術后第 1 d、3 d、5 d TEG 血栓 MA 情況，并分析各時點 TEG 血栓 MA 對肺癌手術患者 VTE 的預測價值。
1.4 統計學分析
對連續變量進行 S-W 正態性檢驗，服從正態分布的采用均數±標準差（±s）表示，采用獨立樣本 t 檢驗分析兩組差異。不服從正態分布的采用中位數表示，使用非參數 Mann-Whintey U 檢驗。對分類變量采用χ2檢驗。將術后各時點 MA 值納入二元 logistic 回歸方程中。采用逐步回歸法對變量進行篩選。并用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線求各時點 MA 值曲線下面積（area under the curve，AUC），當 AUC>0.5 時，AUC 值越大，診斷價值越高；0.5<AUC<0.7 表示預測價值較低；0.7≤AUC<0.9 表示預測價值中等；AUC≥0.9 表示預測價值較高。P≤0.05 為差異具有統計學意義。
1.5 倫理審查
本研究經新疆醫科大學第一附屬醫院醫學倫理委員會審批，批準號：K202102-08。
2 結果
2.1 兩組血栓彈力圖血栓最大振幅比較
兩組患者術后 MA 值均較術前增大，血栓組患者較對照組患者 MA 值增大，且兩組患者術后第 3 dMA 值最大，差異具有統計學意義（P<0.05），提示手術創傷導致患者凝血功能紊亂，血栓組患者總體凝血指數偏高，纖維蛋白原活性增強，血小板凝集功能增強，體內血液呈現高凝狀態；見表1。
表1
血栓組與對照組各時點血栓彈力圖血栓最大振幅比較（mm，）
2.2 各時點血栓彈力圖血栓最大振幅與肺癌手術患者發生靜脈血栓栓塞癥的二元 logistic 回歸分析
TEG 血栓 MA 值的增大對肺癌手術患者發生 VTE 具有預測價值（P<0.05）；見表2。
表2
各時點血栓彈力圖血栓最大振幅與靜脈血栓栓塞的二元 logistic 回歸分析
2.3 各時點的血栓彈力圖血栓最大振幅預測靜脈血栓栓塞癥的受試者工作特征曲線分析
將各時點 TEG 血栓 MA 作為檢驗變量，將肺癌手術患者發生 VTE 作為狀態變量，繪制 ROC 曲線可得出，術后各時點 TEG 血栓 MA 均能準確反映出 VTE 狀態，故考慮其具有較高的預測價值，且術后第 3 d AUC 最大，具有較高靈敏度和特異性，約登指數最大為 0.625；見圖1、表3。
圖1
術后各時點血栓彈力圖血栓最大振幅預測靜脈血栓栓塞的受試者工作特征曲線
表3
各時點血栓彈力圖血栓最大振幅預測靜脈血栓栓塞的 ROC 分析結果
3 討論
肺癌是目前最常見的惡性腫瘤，是目前腫瘤發病率和病死率最高的惡性腫瘤之一，嚴重危害了患者的生命，需及時給予有效的治療[11-12]。目前，早期肺癌的首選治療方案為手術治療。目前已有研究[13]證實，罹患肺癌是發生 VTE 的高危因素，尤其是圍手術期 VTE 發生率更高。另外 Varon 等[14]的研究證實肺癌患者血液中活化的血小板不僅可以促進血液高凝狀態，也參與腫瘤的侵襲轉移、生長及血管生成過程，與肺癌的發生發展及預后有著密切的關系。
腫瘤自身產生一種骨髓刺激作用的物質，這種物質具有類似血小板生成素的作用，促使血小板生成增多以及腫瘤細胞引起血小板聚集功能、黏附與釋放功能亢進，從而致使血小板破壞加速，引起代償性血小板增多。另外，肺癌手術涉及重要血管的阻斷，不可避免會造成局部動靜脈內膜的損傷，而血管內皮的損傷會使膠原和基底膜暴露，同時釋放組織因子，促進血小板的凝集，導致靜脈血栓的形成。
TEG 與傳統的凝血功能檢測試驗相比，可以動態觀察凝血的全過程，包括從凝血因子激活到纖維蛋白形成開始的時間，纖維蛋白的強化，血小板與血凝塊的結合，并且能夠快速、準確地獲得這些結果，可以全面反映患者的凝血狀態。其 MA 值主要受血小板和纖維蛋白原兩個因素的影響，其中血小板作用約占 80%，纖維蛋白原作用約占 20%，MA 值越大表明患者體內血小板功能不斷強化，血小板的聚集黏附功能增強，同時血栓形成的可能性增加。Bai 等[15]的研究結果顯示，TEG 的 MA 值預測 DVT 發生的靈敏度為 72.2%，特異性為 69%。McCrath 等[16]也得出結論，與傳統的 Goldman 風險評分相比，TEG 的 MA 值預測術后血栓并發癥更為突出。TEG 的 MA 值與 VTE 發生的風險顯著相關，且具有較高的特異性和靈敏度，MA 值越大，發生 VTE 的幾率越大。本研究得到的結果與上述情況一致，MA 值越大，肺癌患者手術后發生 VTE 的風險越高。
本研究通過對肺癌手術患者術后第 1 d、3 d、5 d 動態復查 TEG，觀察 MA 值并對其進行 ROC 曲線分析，用 AUC 反映 MA 值診斷的準確性，同時獲得最佳閾值。本研究術后 3 個時段均具有較好的預測價值，且術后第 3 d，AUC 最大，這與 Zeng 等[17]及 Xu 等[18]的研究結果一致，胸外科術后患者 VTE 多發生于第 3 d，考慮與肺癌手術時間較長、創傷相對較大，術后 1～2 d 肺癌患者因腫瘤因素、焦慮等精神因素加之疼痛臥床、活動量明顯減少而導致血流速度減慢、血液瘀滯，引起凝血途徑、纖溶系統和血小板功能改變，表現為凝血功能的紊亂、纖維蛋白溶解亢進、血小板黏附性及聚集性增高，使機體處于高凝狀態，從而導致患者術后 VTE 的發生；術后第 5 d，MA 值較前有所減小，表明患者凝血狀態趨向于正常，這可能與患者術后活動量增加、創傷量逐步恢復等有關。根據本研究結果得出術后第 3 d MA 最佳閾值為 80.05 mm，我們推薦肺癌患者術后第 3 d 常規行 TEG 監測，并且針對 MA 值>80.05 mm 的患者采取抗靜脈血栓形成相關措施或護理運動，并根據結果必要時進行 VTE 防治策略，從而避免術后血栓相關不良事件的發生，改善患者預后。此外也有國外研究[19-20]表明腫瘤患者抗腫瘤結合長期的抗凝治療，對延長患者的生存期有效，在預防術后 VTE 的發生也比短期的藥物治療要好。
綜上所述，TEG 血栓 MA 在預測肺癌患者手術后 VTE 的發生具有較高的效能，我們可通過對肺癌手術患者行 TEG，并根據 MA 值動態監測患者術后凝血狀態，及時采取治療和干預措施，減少肺癌手術患者術后 VTE 的發生。本研究采取回顧性分析，研究結果仍需未來大量樣本數據進一步加以證實。
利益沖突：無。
作者貢獻：朱輝負責研究設計及學術指導；虞亞菲負責實施研究，分析、解釋數據，撰寫文章；宗亮、張海平負責數據搜集、整理及統計學分析，修訂稿件；伊力亞爾·夏合丁負責數據及結果的校對，協助撰寫初稿。
