心力衰竭嚴重影響千萬人口的生活質量和預期壽命，終末期心力衰竭缺乏經濟、有效的治療方式。水凝膠是新興的組織工程學材料，通過心肌內植入水凝膠，有望改善心肌重構、提高心輸出量、改善生活質量、延長壽命。基礎實驗和臨床研究針對水凝膠植入在心力衰竭治療中的作用做了大量的探索工作。本文就水凝膠植入方式、治療機制以及臨床效果展開綜述。
引用本文： 孔朋旭, 潘湘斌. 水凝膠植入在心力衰竭治療中的研究進展. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2022, 29(4): 502-507. doi: 10.7507/1007-4848.202011085 復制
心力衰竭是一種由于心臟結構或者功能異常導致心臟輸出量減少或（和）心腔內壓力增高的臨床綜合征[1]。在發達國家，成人心力衰竭患病率約為 1%～2%，70 歲以上老年人患病率提升到 10%[2-5]。我國約有心力衰竭患者 890 萬[6]，在≥35 歲的成年人中，心力衰竭的患病率為 1.3%[7]。心力衰竭患者生活質量降低，醫療費用高昂，死亡率高，1 年內死亡率達 7%～17%[8]，5 年死亡率達 75%[9]。終末期心力衰竭主要通過左心室輔助裝置和心臟移植延長生存時間，然而左心室輔助裝置費用昂貴，心臟移植供體來源稀缺，多數終末期心力衰竭患者無法得到有效治療，急需探索新的治療方式。
組織工程學是目前臨床治療方法中的新興概念，該學科通過結合細胞學、工程學、材料學等多學科，以及生物化學、物理化學等因素來改善或替代生物組織，在心血管領域發展尤為迅速[10-11]。水凝膠即為一種新型組織工程材料。水凝膠是一種三維的、依靠物理或化學結合的親水聚合物網絡構成的體系，其分子間間隙可以包含大量的水[12]。由于其擁有高滲透性、生物可降解性、生物相容性的特性，水凝膠被廣泛應用于生物組織的支架系統和體內輸送藥物或細胞的載體。水凝膠特有的物理、化學以及電傳導特性在心血管領域中擁有良好的應用前景。
前期基礎實驗和臨床試驗針對水凝膠植入在心力衰竭治療中的作用做了大量的探索工作。本文就水凝膠的植入方式、治療機制以及臨床效果展開綜述。
1 水凝膠的植入方式
水凝膠的植入方式主要分為 3 種：經心外膜心肌內植入、經心內膜心肌內植入、經冠狀動脈內植入。
1.1 經心外膜心肌內植入
藻酸鹽水凝膠 Algisyl-LVR 采用經心外膜心肌內植入方式[13-14]。使用前需將 Algisyl-LVR 的藻酸鈉（作為溶解劑）和藻酸鈣充分混合。經過左側肋間切口充分暴露心臟和心包，在心尖和左心室基底（定義為房室溝）中點水平，沿著前室間溝向后室間溝均勻向心肌室壁中層注射 10～19 次水凝膠，每次 0.3 mL，間隔 0.5～1.0 cm，注射部位室壁厚度不得<8 mm。該方法可在心臟直視下操作，更精準地定位注射部位，且注射的范圍更大，但是由于需要開胸，對患者創傷很大。
1.2 經心內膜心肌內植入
細胞外基質水凝膠 VentriGel 采用經心內膜心肌內植入方式[15]。使用前將 VentriGel 粉末重新溶解于無菌水中，在電機械圖的導航下向左心室心肌梗死部位植入，心肌梗死部位定義為單電壓<6.9 mV的部位，同時心肌梗死部位室壁厚度需>8 mm。每次植入量為 0.3 mL，共計進行 18 次或共 5.4 mL 水凝膠植入[16]。經心內膜心肌內植入大大減少了植入創傷，同時電機械導航更加準確地提供了心肌梗死的植入部位。但是經心內膜心肌植入對水凝膠的生物相容性和安全性有更高的要求，因在放射線和超聲引導下進行植入，無法直視針頭注入部位，存在注入心室腔或滲入心室腔的可能性，必須保證水凝膠進入人體血液不會導致凝血或栓塞。
1.3 經冠狀動脈內植入
藻酸鈉水凝膠 IK-5001采用經冠狀動脈植入方式[17]。由于急性心肌梗死后微血管滲透能力更強，心肌梗死部位細胞外基質鈣離子濃度顯著升高，藻酸鈉經冠狀動脈植入后可迅速透過血管壁達到心肌梗死部位沉淀。心肌梗死后 7 d 內，針對經皮冠狀動脈介入治療再血管化患者可用導管引導進入植入支架遠端植入 IK-5001。此種植入方法由于需要針對“罪犯血管”再通，對患者選擇提高了入選標準。同時對水凝膠的特性要求極高，要求能夠在目標心肌梗死部位沉淀且不能引起冠狀動脈再次栓塞。注入水凝膠后冠狀動脈造影觀察冠狀動脈是否堵塞，檢測心電圖、心肌標志物變化至關重要。
1.4 實驗性植入方式
經心內膜心肌植入、經冠狀動脈內植入雖然創傷小，但是對水凝膠特性的要求非常高，且存在極大的栓塞、凝血風險。經心外膜心肌內植入經開胸途徑創傷太大。因此不少研究對于經微創途徑心肌內植入進行了探索。Rodell 等[18]采用放射線和心腔內超聲引導，對經頸靜脈途徑從右心室向室間隔植入和經頸動脈途徑從左心室向前后壁植入進行了嘗試。Zhu 等[19]沿劍突下小切口到達心尖后，采用機器人植入系統設備，在機器人前端探頭實時三維重建影像的引導下對心肌進行植入。
2 水凝膠治療心肌梗死后心力衰竭的機制
2.1 提供機械支持力
根據 Laplace 定律，當左心室擴張、左心室壁變薄時，室壁張力增大，心肌耗氧增多，造成短暫的心內膜下缺血和持續的心肌損傷，形成惡性循環。除非打破這個循環，否則心力衰竭患者的左心室重構會逐漸惡化[20]。改善心肌形態，減少左心室舒張末期容積，與心力衰竭患者預后密切相關[21]。水凝膠由于其出色的物理支持特性，注射入心肌后迅速凝固，增加心室壁厚度、提供室壁張力、限制收縮峰值張力，使心肌重構得到改善[22-24]。心肌內植入水凝膠可顯著減少左心室收縮和舒張末期容積，提升左心室球形形態，顯著增加左心室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）[14]。
2.2 改善細胞外基質環境
心肌梗死部位局部發生炎癥反應，基質金屬蛋白酶上調，降解細胞外基質，導致心肌梗死擴張和室壁變薄，最終導致膠原瘢痕沉淀來阻止進一步變形和破裂。水凝膠可以模擬正常細胞外基質成分，替換炎性基質成分。水凝膠注射可減少腫瘤壞死因子 α、白細胞介素-1β表達[25]。當水凝膠重吸收后，注射部位可被成纖維細胞、膠原纖維和毛細血管網替代[26]。同時，水凝膠清除超氧陰離子和羥基自由基，抑制氧化應激損傷，在活性氧微環境中激活細胞外調節蛋白激酶和 p38 通路，抑制 c-Jun 氨基末端激酶通路[27]。水凝膠也可以通過替代細胞外基質抑制細胞凋亡[28]，促進梗死區纖維化愈合，抑制遠離區域反應性纖維化和肥厚[29]，抑制瘢痕增生[30]。
2.3 增強傳導性
心肌梗死后瘢痕組織無電傳導特性，使梗死區域電傳導失去偶聯，導致心室運動失去完整節律，造成功能障礙。水凝膠的電傳導特性可橋接這些被梗死區孤立的細胞，同步心臟收縮，增強整體運動[31-34]。水凝膠可以增強心肌的 Ca2+信號傳導并傳遞電信號，縮短心電圖 QRS 間期，提高 LVEF 和左室短軸縮短分數。
2.4 抑制 RAS 通路
Matsumura 等[35]發現與生理鹽水注射相比，水凝膠注射減少了心肌梗死區域、邊緣區域以及遠離區域的血管緊張素Ⅱ和血管緊張素Ⅱ-1 型受體表達。水凝膠注射中斷了左心室重構的惡性循環，并遏制了血管緊張素系統導致的進一步惡化。
3 水凝膠臨床研究
3.1 Algisyl-LVR 水凝膠
2013 年Lee 等[13]首次報道了 3 例使用 Algisyl-LVR 水凝膠治療心力衰竭的臨床病例。研究納入 3 例同期進行冠狀動脈旁路移植術的心力衰竭患者，在開胸直視手術的同時向左心室注射水凝膠。隨訪 3 個月時發現左心室舒張末期容積和左心室收縮末期容積比基線水平減小，LVEF 從 32%±8% 上升到 47%±18%，室壁厚度增加。2015 年 Lee 等[36]報道了 Algisyl-LVR 的首次人體試驗（first-in-man，FIM）研究結果。研究納入了 11 例同期進行冠狀動脈旁路移植術或（和）瓣膜手術的進展性心力衰竭患者。30 d 圍術期死亡率為 0，無水凝膠植入的不良事件發生。2 年的隨訪結果顯示 LVEF、紐約心臟協會（New York Heart Association，NYHA）心功能分級及生活質量都有顯著提升。
2015 年 Anker 等[37]報道了水凝膠植入的首個多中心隨機對照試驗 AUGMENT-HF Ⅰ。研究共納入 78 例進展性心力衰竭患者，按 1∶1 隨機分入水凝膠植入和聯合標準治療組（40 例）或單獨標準治療組（38 例）。水凝膠植入通過左側開胸直視下注射。結果顯示，隨訪 6 個月時，首要結局指標最大攝氧量在水凝膠植入組中顯著提升［水凝膠組治療效應：+1.24 mL/（kg·min），95%CI（0.26，2.23），P=0.014］，次要結局指標 6 分鐘步行試驗（6-minute walking test，6MWT）以及心功能分級（NYHA）也顯著提升（P<0.001）。然而，30 d 死亡率水凝膠組達到 8.57%［95%CI（1.80，23.06）］，標準治療組為 0。主要手術并發癥比例水凝膠組達到 25%。6 個月隨訪時水凝膠組死亡率 17.1%，標準治療組 7.9%［HR=2.32（0.58，9.26），P=0.22］。該項研究顯示水凝膠植入可以顯著提升心肺功能、提升運動能力、改善生活質量。然而，針對進展性心力衰竭患者開胸手術帶來的高手術風險以及高圍術期死亡率是不可忽視的問題。同時，該研究因為倫理因素無法采用盲法和假手術，對試驗結果評價可能會產生偏倚。2016 年 AUGMENT-HF 的 1 年隨訪結果公布[38]。水凝膠組的最大攝氧量仍顯著提高［+2.10 mL/（kg·min），95%CI（0.96，3.24），P<0.001］。6MWT、心功能分級也得到改善（P<0.001）。水凝膠組 1 年死亡率 22.5%，標準治療組 10.5%。LVEF、左心室舒張末期內徑、左心室收縮末期內徑均無明顯差異。水凝膠組中 14 例（35%）患者發生 28 起主要不良心血管事件，對照組 15 例（39.5%）患者發生 38 起。關于 Algisyl-LVR 水凝膠更大規模的評價 AUGMENT-HFⅡ試驗（NCT03082508）仍在開展中，該研究采用隨機對照設計，計劃納入 240 例患者，預計于2024年完成隨訪并公布試驗結果。
3.2 IK-5001水凝膠
Frey 等[39]在 2014 年報道了藻酸鈉水凝膠 IK-5001 的FIM試驗結果。該研究納入 27 例中到大面積 ST 段抬高型急性心肌梗死患者，在心肌梗死 7 d 內行經皮冠狀動脈介入治療后再經冠狀動脈注入 2 mL 水凝膠。術中冠狀動脈造影顯示水凝膠不會影響冠狀動脈血流，并且水凝膠植入不會引起心肌損傷及心肌標志物升高。6 個月隨訪顯示水凝膠植入有良好的安全性，無相關不良反應事件發生。與基線相比，6 個月左心室舒張末期容積、左心室收縮末期容積、LVEF 均保留。2016 年 Rao 等[40]公布了前瞻、多中心、雙盲、隨機對照試驗 PRESERVATION Ⅰ的研究結果。該項試驗納入 303 例大面積急性 ST 段抬高型心肌梗死患者，經皮冠狀動脈介入治療后 2～5 d 按 2∶1 隨機分入水凝膠組（201 例）和生理鹽水組（102 例）。6 個月隨訪結果顯示，首要結局指標左心室舒張末期容積指數改變兩組沒有明顯差異［平均改變：水凝膠組（14.1±28.9）mL/m2 vs.生理鹽水組（11.7±26.9）mL/m2，P=0.49］。次要結局指標生活質量問卷調查、6MWT、心功能分級也沒有明顯差異。首要安全指標主要不良心血管事件發生率相仿（水凝膠 11.6% vs. 生理鹽水 9.1%，P=0.37），不良事件發生率兩組相仿（水凝膠組 76.1% vs. 生理鹽水組 74.5%）。PRESERVATION Ⅰ是目前規模最大的水凝膠植入試驗研究，試驗采用雙盲原則，且采用左心室舒張末期容積指數客觀指標作為首要結局指標，減少人為因素干擾。然而結果呈陰性可能與注射劑量不足、大面積心肌梗死患者微血管梗阻水凝膠無法滲透有關[39]。
3.3 VentriGel 水凝膠
2019 年 Traverse 等[16]發表了 VentriGel 水凝膠 FIM 試驗的結果。該試驗共納入 15 例中度左心室功能不全的患者（25%≤LVEF≤45%），通過經導管心內膜下心肌注射的方式植入水凝膠。所有患者均成功植入，無患者死亡。無不良事件確定與水凝膠植入有關。無顯著的室性心律失常發生。6 個月隨訪過程中 6MWT 與基線相比顯著提升（+44.4 m，P=0.007）。心功能分級與生活質量評分也顯著提高。磁共振結果顯示左心室舒張末期容積有下降趨勢，但不顯著，進一步分析發現下降主要發生在心肌梗死 12 個月后接受治療的患者中。腦鈉肽同樣呈下降趨勢。有效性和安全性的驗證還需要更大規模的隨機對照試驗證明。
4 總結與展望
水凝膠用于治療心力衰竭仍處在探索階段。水凝膠的成分多樣，相應的物理化學特性差異也很大，通過不同有效成分搭配來適合心臟機械運動、電傳導以及細胞外微環境的需求。對于急性心肌梗死，水凝膠可以抑制局部炎癥反應、改善梗死區域血供、促進組織修復、抑制瘢痕增生；對于慢性進展性心力衰竭，水凝膠可以打破心室重構的惡性循環、增強電傳導、增強心肌機械應力。目前已有的臨床研究表明，水凝膠植入總體是安全的，但單一成分的水凝膠改善心室重構能力有限，因此在水凝膠中同時載入藥物[41-43]、miRNA[44-45]、細胞因子[46-48]、干細胞[27, 49-52]，通過抑制心力衰竭進展的靶點、促進細胞再生來修復心臟組織、滿足心臟功能需要已經成為新的研究趨勢。針對不同的心力衰竭病因，選擇性的載體結合治療將是未來探索的重點。
在臨床應用方面，由于心力衰竭患者本身手術風險高，微創的入路方式，如微創機器人輔助植入、經導管植入將進一步減少創傷，擴大受益人群。臨床試驗同樣處在初步探索階段，不同試驗的設計方案、納入人群、結局指標評價都不相同，目前僅有 AUGMENT-HF 和 PRESERVATION Ⅰ兩項隨機對照試驗公布了結果，且隨訪時間都在 1 年內，因此對試驗結果需謹慎評價和解讀。未來規模更大、隨訪時間更長的隨機對照研究仍是評價水凝膠臨床效果的金標準。針對所選水凝膠的特性選擇合適的目標人群，如區分不同心力衰竭病因、不同 LVEF 水平人群，將會減少風險，加大獲益；同時手術時機、植入劑量的選擇與臨床效果密切相關，未來個體化治療方案將為患者提供保障。今后需要更多新型生物工程材料與醫學結合的探索，才能解決心力衰竭患者的治療困境，為千萬心力衰竭患者提供新的希望。
利益沖突：無。
作者貢獻：孔朋旭負責文獻收集，文章撰寫、修改；潘湘斌負責文章修改、審核。
心力衰竭是一種由于心臟結構或者功能異常導致心臟輸出量減少或（和）心腔內壓力增高的臨床綜合征[1]。在發達國家，成人心力衰竭患病率約為 1%～2%，70 歲以上老年人患病率提升到 10%[2-5]。我國約有心力衰竭患者 890 萬[6]，在≥35 歲的成年人中，心力衰竭的患病率為 1.3%[7]。心力衰竭患者生活質量降低，醫療費用高昂，死亡率高，1 年內死亡率達 7%～17%[8]，5 年死亡率達 75%[9]。終末期心力衰竭主要通過左心室輔助裝置和心臟移植延長生存時間，然而左心室輔助裝置費用昂貴，心臟移植供體來源稀缺，多數終末期心力衰竭患者無法得到有效治療，急需探索新的治療方式。
組織工程學是目前臨床治療方法中的新興概念，該學科通過結合細胞學、工程學、材料學等多學科，以及生物化學、物理化學等因素來改善或替代生物組織，在心血管領域發展尤為迅速[10-11]。水凝膠即為一種新型組織工程材料。水凝膠是一種三維的、依靠物理或化學結合的親水聚合物網絡構成的體系，其分子間間隙可以包含大量的水[12]。由于其擁有高滲透性、生物可降解性、生物相容性的特性，水凝膠被廣泛應用于生物組織的支架系統和體內輸送藥物或細胞的載體。水凝膠特有的物理、化學以及電傳導特性在心血管領域中擁有良好的應用前景。
前期基礎實驗和臨床試驗針對水凝膠植入在心力衰竭治療中的作用做了大量的探索工作。本文就水凝膠的植入方式、治療機制以及臨床效果展開綜述。
1 水凝膠的植入方式
水凝膠的植入方式主要分為 3 種：經心外膜心肌內植入、經心內膜心肌內植入、經冠狀動脈內植入。
1.1 經心外膜心肌內植入
藻酸鹽水凝膠 Algisyl-LVR 采用經心外膜心肌內植入方式[13-14]。使用前需將 Algisyl-LVR 的藻酸鈉（作為溶解劑）和藻酸鈣充分混合。經過左側肋間切口充分暴露心臟和心包，在心尖和左心室基底（定義為房室溝）中點水平，沿著前室間溝向后室間溝均勻向心肌室壁中層注射 10～19 次水凝膠，每次 0.3 mL，間隔 0.5～1.0 cm，注射部位室壁厚度不得<8 mm。該方法可在心臟直視下操作，更精準地定位注射部位，且注射的范圍更大，但是由于需要開胸，對患者創傷很大。
1.2 經心內膜心肌內植入
細胞外基質水凝膠 VentriGel 采用經心內膜心肌內植入方式[15]。使用前將 VentriGel 粉末重新溶解于無菌水中，在電機械圖的導航下向左心室心肌梗死部位植入，心肌梗死部位定義為單電壓<6.9 mV的部位，同時心肌梗死部位室壁厚度需>8 mm。每次植入量為 0.3 mL，共計進行 18 次或共 5.4 mL 水凝膠植入[16]。經心內膜心肌內植入大大減少了植入創傷，同時電機械導航更加準確地提供了心肌梗死的植入部位。但是經心內膜心肌植入對水凝膠的生物相容性和安全性有更高的要求，因在放射線和超聲引導下進行植入，無法直視針頭注入部位，存在注入心室腔或滲入心室腔的可能性，必須保證水凝膠進入人體血液不會導致凝血或栓塞。
1.3 經冠狀動脈內植入
藻酸鈉水凝膠 IK-5001采用經冠狀動脈植入方式[17]。由于急性心肌梗死后微血管滲透能力更強，心肌梗死部位細胞外基質鈣離子濃度顯著升高，藻酸鈉經冠狀動脈植入后可迅速透過血管壁達到心肌梗死部位沉淀。心肌梗死后 7 d 內，針對經皮冠狀動脈介入治療再血管化患者可用導管引導進入植入支架遠端植入 IK-5001。此種植入方法由于需要針對“罪犯血管”再通，對患者選擇提高了入選標準。同時對水凝膠的特性要求極高，要求能夠在目標心肌梗死部位沉淀且不能引起冠狀動脈再次栓塞。注入水凝膠后冠狀動脈造影觀察冠狀動脈是否堵塞，檢測心電圖、心肌標志物變化至關重要。
1.4 實驗性植入方式
經心內膜心肌植入、經冠狀動脈內植入雖然創傷小，但是對水凝膠特性的要求非常高，且存在極大的栓塞、凝血風險。經心外膜心肌內植入經開胸途徑創傷太大。因此不少研究對于經微創途徑心肌內植入進行了探索。Rodell 等[18]采用放射線和心腔內超聲引導，對經頸靜脈途徑從右心室向室間隔植入和經頸動脈途徑從左心室向前后壁植入進行了嘗試。Zhu 等[19]沿劍突下小切口到達心尖后，采用機器人植入系統設備，在機器人前端探頭實時三維重建影像的引導下對心肌進行植入。
2 水凝膠治療心肌梗死后心力衰竭的機制
2.1 提供機械支持力
根據 Laplace 定律，當左心室擴張、左心室壁變薄時，室壁張力增大，心肌耗氧增多，造成短暫的心內膜下缺血和持續的心肌損傷，形成惡性循環。除非打破這個循環，否則心力衰竭患者的左心室重構會逐漸惡化[20]。改善心肌形態，減少左心室舒張末期容積，與心力衰竭患者預后密切相關[21]。水凝膠由于其出色的物理支持特性，注射入心肌后迅速凝固，增加心室壁厚度、提供室壁張力、限制收縮峰值張力，使心肌重構得到改善[22-24]。心肌內植入水凝膠可顯著減少左心室收縮和舒張末期容積，提升左心室球形形態，顯著增加左心室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）[14]。
2.2 改善細胞外基質環境
心肌梗死部位局部發生炎癥反應，基質金屬蛋白酶上調，降解細胞外基質，導致心肌梗死擴張和室壁變薄，最終導致膠原瘢痕沉淀來阻止進一步變形和破裂。水凝膠可以模擬正常細胞外基質成分，替換炎性基質成分。水凝膠注射可減少腫瘤壞死因子 α、白細胞介素-1β表達[25]。當水凝膠重吸收后，注射部位可被成纖維細胞、膠原纖維和毛細血管網替代[26]。同時，水凝膠清除超氧陰離子和羥基自由基，抑制氧化應激損傷，在活性氧微環境中激活細胞外調節蛋白激酶和 p38 通路，抑制 c-Jun 氨基末端激酶通路[27]。水凝膠也可以通過替代細胞外基質抑制細胞凋亡[28]，促進梗死區纖維化愈合，抑制遠離區域反應性纖維化和肥厚[29]，抑制瘢痕增生[30]。
2.3 增強傳導性
心肌梗死后瘢痕組織無電傳導特性，使梗死區域電傳導失去偶聯，導致心室運動失去完整節律，造成功能障礙。水凝膠的電傳導特性可橋接這些被梗死區孤立的細胞，同步心臟收縮，增強整體運動[31-34]。水凝膠可以增強心肌的 Ca2+信號傳導并傳遞電信號，縮短心電圖 QRS 間期，提高 LVEF 和左室短軸縮短分數。
2.4 抑制 RAS 通路
Matsumura 等[35]發現與生理鹽水注射相比，水凝膠注射減少了心肌梗死區域、邊緣區域以及遠離區域的血管緊張素Ⅱ和血管緊張素Ⅱ-1 型受體表達。水凝膠注射中斷了左心室重構的惡性循環，并遏制了血管緊張素系統導致的進一步惡化。
3 水凝膠臨床研究
3.1 Algisyl-LVR 水凝膠
2013 年Lee 等[13]首次報道了 3 例使用 Algisyl-LVR 水凝膠治療心力衰竭的臨床病例。研究納入 3 例同期進行冠狀動脈旁路移植術的心力衰竭患者，在開胸直視手術的同時向左心室注射水凝膠。隨訪 3 個月時發現左心室舒張末期容積和左心室收縮末期容積比基線水平減小，LVEF 從 32%±8% 上升到 47%±18%，室壁厚度增加。2015 年 Lee 等[36]報道了 Algisyl-LVR 的首次人體試驗（first-in-man，FIM）研究結果。研究納入了 11 例同期進行冠狀動脈旁路移植術或（和）瓣膜手術的進展性心力衰竭患者。30 d 圍術期死亡率為 0，無水凝膠植入的不良事件發生。2 年的隨訪結果顯示 LVEF、紐約心臟協會（New York Heart Association，NYHA）心功能分級及生活質量都有顯著提升。
2015 年 Anker 等[37]報道了水凝膠植入的首個多中心隨機對照試驗 AUGMENT-HF Ⅰ。研究共納入 78 例進展性心力衰竭患者，按 1∶1 隨機分入水凝膠植入和聯合標準治療組（40 例）或單獨標準治療組（38 例）。水凝膠植入通過左側開胸直視下注射。結果顯示，隨訪 6 個月時，首要結局指標最大攝氧量在水凝膠植入組中顯著提升［水凝膠組治療效應：+1.24 mL/（kg·min），95%CI（0.26，2.23），P=0.014］，次要結局指標 6 分鐘步行試驗（6-minute walking test，6MWT）以及心功能分級（NYHA）也顯著提升（P<0.001）。然而，30 d 死亡率水凝膠組達到 8.57%［95%CI（1.80，23.06）］，標準治療組為 0。主要手術并發癥比例水凝膠組達到 25%。6 個月隨訪時水凝膠組死亡率 17.1%，標準治療組 7.9%［HR=2.32（0.58，9.26），P=0.22］。該項研究顯示水凝膠植入可以顯著提升心肺功能、提升運動能力、改善生活質量。然而，針對進展性心力衰竭患者開胸手術帶來的高手術風險以及高圍術期死亡率是不可忽視的問題。同時，該研究因為倫理因素無法采用盲法和假手術，對試驗結果評價可能會產生偏倚。2016 年 AUGMENT-HF 的 1 年隨訪結果公布[38]。水凝膠組的最大攝氧量仍顯著提高［+2.10 mL/（kg·min），95%CI（0.96，3.24），P<0.001］。6MWT、心功能分級也得到改善（P<0.001）。水凝膠組 1 年死亡率 22.5%，標準治療組 10.5%。LVEF、左心室舒張末期內徑、左心室收縮末期內徑均無明顯差異。水凝膠組中 14 例（35%）患者發生 28 起主要不良心血管事件，對照組 15 例（39.5%）患者發生 38 起。關于 Algisyl-LVR 水凝膠更大規模的評價 AUGMENT-HFⅡ試驗（NCT03082508）仍在開展中，該研究采用隨機對照設計，計劃納入 240 例患者，預計于2024年完成隨訪并公布試驗結果。
3.2 IK-5001水凝膠
Frey 等[39]在 2014 年報道了藻酸鈉水凝膠 IK-5001 的FIM試驗結果。該研究納入 27 例中到大面積 ST 段抬高型急性心肌梗死患者，在心肌梗死 7 d 內行經皮冠狀動脈介入治療后再經冠狀動脈注入 2 mL 水凝膠。術中冠狀動脈造影顯示水凝膠不會影響冠狀動脈血流，并且水凝膠植入不會引起心肌損傷及心肌標志物升高。6 個月隨訪顯示水凝膠植入有良好的安全性，無相關不良反應事件發生。與基線相比，6 個月左心室舒張末期容積、左心室收縮末期容積、LVEF 均保留。2016 年 Rao 等[40]公布了前瞻、多中心、雙盲、隨機對照試驗 PRESERVATION Ⅰ的研究結果。該項試驗納入 303 例大面積急性 ST 段抬高型心肌梗死患者，經皮冠狀動脈介入治療后 2～5 d 按 2∶1 隨機分入水凝膠組（201 例）和生理鹽水組（102 例）。6 個月隨訪結果顯示，首要結局指標左心室舒張末期容積指數改變兩組沒有明顯差異［平均改變：水凝膠組（14.1±28.9）mL/m2 vs.生理鹽水組（11.7±26.9）mL/m2，P=0.49］。次要結局指標生活質量問卷調查、6MWT、心功能分級也沒有明顯差異。首要安全指標主要不良心血管事件發生率相仿（水凝膠 11.6% vs. 生理鹽水 9.1%，P=0.37），不良事件發生率兩組相仿（水凝膠組 76.1% vs. 生理鹽水組 74.5%）。PRESERVATION Ⅰ是目前規模最大的水凝膠植入試驗研究，試驗采用雙盲原則，且采用左心室舒張末期容積指數客觀指標作為首要結局指標，減少人為因素干擾。然而結果呈陰性可能與注射劑量不足、大面積心肌梗死患者微血管梗阻水凝膠無法滲透有關[39]。
3.3 VentriGel 水凝膠
2019 年 Traverse 等[16]發表了 VentriGel 水凝膠 FIM 試驗的結果。該試驗共納入 15 例中度左心室功能不全的患者（25%≤LVEF≤45%），通過經導管心內膜下心肌注射的方式植入水凝膠。所有患者均成功植入，無患者死亡。無不良事件確定與水凝膠植入有關。無顯著的室性心律失常發生。6 個月隨訪過程中 6MWT 與基線相比顯著提升（+44.4 m，P=0.007）。心功能分級與生活質量評分也顯著提高。磁共振結果顯示左心室舒張末期容積有下降趨勢，但不顯著，進一步分析發現下降主要發生在心肌梗死 12 個月后接受治療的患者中。腦鈉肽同樣呈下降趨勢。有效性和安全性的驗證還需要更大規模的隨機對照試驗證明。
4 總結與展望
水凝膠用于治療心力衰竭仍處在探索階段。水凝膠的成分多樣，相應的物理化學特性差異也很大，通過不同有效成分搭配來適合心臟機械運動、電傳導以及細胞外微環境的需求。對于急性心肌梗死，水凝膠可以抑制局部炎癥反應、改善梗死區域血供、促進組織修復、抑制瘢痕增生；對于慢性進展性心力衰竭，水凝膠可以打破心室重構的惡性循環、增強電傳導、增強心肌機械應力。目前已有的臨床研究表明，水凝膠植入總體是安全的，但單一成分的水凝膠改善心室重構能力有限，因此在水凝膠中同時載入藥物[41-43]、miRNA[44-45]、細胞因子[46-48]、干細胞[27, 49-52]，通過抑制心力衰竭進展的靶點、促進細胞再生來修復心臟組織、滿足心臟功能需要已經成為新的研究趨勢。針對不同的心力衰竭病因，選擇性的載體結合治療將是未來探索的重點。
在臨床應用方面，由于心力衰竭患者本身手術風險高，微創的入路方式，如微創機器人輔助植入、經導管植入將進一步減少創傷，擴大受益人群。臨床試驗同樣處在初步探索階段，不同試驗的設計方案、納入人群、結局指標評價都不相同，目前僅有 AUGMENT-HF 和 PRESERVATION Ⅰ兩項隨機對照試驗公布了結果，且隨訪時間都在 1 年內，因此對試驗結果需謹慎評價和解讀。未來規模更大、隨訪時間更長的隨機對照研究仍是評價水凝膠臨床效果的金標準。針對所選水凝膠的特性選擇合適的目標人群，如區分不同心力衰竭病因、不同 LVEF 水平人群，將會減少風險，加大獲益；同時手術時機、植入劑量的選擇與臨床效果密切相關，未來個體化治療方案將為患者提供保障。今后需要更多新型生物工程材料與醫學結合的探索，才能解決心力衰竭患者的治療困境，為千萬心力衰竭患者提供新的希望。
利益沖突：無。
作者貢獻：孔朋旭負責文獻收集，文章撰寫、修改；潘湘斌負責文章修改、審核。