引用本文： 王佳露, 劉世棟, 韓想想, 李一萌, 叢千岳, 安恒君, 宋兵. 不同分期慢性腎臟疾病對主動脈瓣狹窄患者經導管主動脈瓣置換術預后影響的系統評價與 Meta 分析. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2022, 29(8): 1049-1059. doi: 10.7507/1007-4848.202011076 復制
主動脈瓣狹窄（aortic stenosis，AS）是西方國家老年人群中常見心臟疾病，其發病率隨年齡增長逐漸升高，在年齡≥75 歲人群中約占 2%～4%[1]。我國目前尚無關于 AS 確切的流行病學數據，但一項單中心超聲心動圖調查[2]顯示，在 139 496 例接受檢查的患者中，AS 患者約占 0.28%。傳統外科主動脈瓣置換術（surgical aortic valve replacement，SAVR）創傷大，許多老年患者因合并疾病復雜、虛弱等原因，失去了手術治療的機會[3]。目前，經導管主動脈瓣置換術（transcatheter aortic valve replacement，TAVR）經過十余年的發展，已成為老年 AS 患者的一線治療手段[4]。
TAVR 患者年齡通常較大，且有多種合并癥，其中慢性腎臟疾病（chronic kidney disease，CKD）很常見[5]。有調查[6]顯示，我國成年人群中 CKD 患病率為 10.8%，患病人數高達 1.2 億。由于 AS 和 CKD 的患病率隨著年齡的增長而升高，因此需要主動脈瓣置換術的 CKD 患者數量也在增加，在 TAVR 人群中 CKD 的患病率約為 33%～45%[7-9]。同時，歐洲心臟手術風險評分（European System for Cardiac Operative Risk Evaluation Ⅱ，EuroSCORE Ⅱ）及美國胸外科醫師協會（Society of Thoracic Surgeon，STS）評分均包括腎功能參數，用以評估心臟手術中死亡的風險[10-11]。既往研究[12]也表明，CKD 的存在顯著惡化了 SAVR 患者預后，圍術期死亡率高達 21%。然而，目前關于不同分期 CKD 對 TAVR 預后的影響尚不清楚[13-25]。因此，本研究采用系統評價的方法，旨在對 CKD 不同分期對 TAVR 術后結局的影響進行評價，以期為臨床醫療工作提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入和排除標準
1.1.1 研究類型
隊列研究，語種為中、英文。
1.1.2 研究對象
根據心臟彩色超聲及 CT 診斷為 AS 行 TAVR 治療的患者。
1.1.3 干預措施
試驗組：行 TAVR 治療的 AS 合并 CKD 患者；對照組：行 TAVR 治療的 AS 無 CKD 患者。年齡、性別不限。
1.1.4 結局指標
主要結局指標：30 d 和 1 年的全因死亡率；次要結局指標：30 d 和 1 年的心血管死亡率、術后急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）、出血、嚴重血管并發癥。
1.1.5 CKD 定義
CKD定義為腎臟受損（包括腎臟病理學檢查異常，血或尿成分異常或影像學檢查異常）或是腎小球率過濾（glomerular filtration rate，GFR）<60 mL/（min·1.73 m2）持續 3 個月以上的腎臟結構性或功能性異常。另外，參照腎臟病預后質量倡議指南中 CKD 分期標準，CKD 3 期：GFR 30～59 mL/（min·1.73 m2）；CKD 4 期：GFR 15～29 mL/（min·1.73 m2）；CKD 5 期：GFR<15 mL/（min·1.73 m2）。
1.1.6 排除標準
（1）未報道結局指標的基線資料和無相應結局指標的研究；（2）重復發表的文獻；（3）非中、英文文獻；（4）文獻綜述、會議摘要、個案報告等；（5）未能獲得全文。
1.2 檢索策略
計算機檢索 PubMed、the Cochrane Library、EMbase、Web of Science、中國知網（CNKI）、萬方和中國生物醫學文獻數據庫（CBM），搜集不同程度 CKD 對 TAVR 患者預后影響的隊列研究，檢索時限均從建庫至 2020 年 7 月。檢索納入研究的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采用自由詞和主題詞相結合的方式進行，根據不同數據庫進行相應調整。英文檢索詞包括：transcatheter aortic valve replacement、transcatheter aortic valve implantation、TAVR、TAVI、chronic kidney disease、chronic renal insufficiencies、chronic kidney failure、CKD 等；中文檢索詞包括：腎功能不全、慢性腎臟病、經導管主動脈瓣置換術等。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文獻題目，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容主要包括：（1）納入研究的基本信息：第一作者、國家、發表時間等；（2）研究對象的基本特征：樣本量、年齡、性別、糖尿病、高血壓、外周血管病、慢性肺部疾病及左心室射血分數；（3）手術資料：手術入路、瓣膜類型、STS 及 EuroSCORE Ⅱ 評分；（4）結局指標：包括全因死亡、心血管死亡、AKI、出血、嚴重的血管并發癥；（5）偏倚風險評價的關鍵要素。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。如遇分歧，則經討論解決或由第三方協助解決。隊列研究偏倚風險評價采用紐卡斯爾–渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）。
1.5 統計學分析
采用 Stata 15.0 軟件進行 Meta 分析。二分類變量采用風險比（risk ratio，RR）為效應分析統計量，各效應量均提供其 95%CI。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性大小。當 P<0.10 或 I2≥50% 表明存在統計學異質性。若各研究結果間無統計學異質性，采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則采用隨機效應模型進行 Meta 分析。Meta 分析的校驗水準 α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。主要結局指標的發表偏倚首先通過漏斗圖直觀判斷，再采用 Egger 檢驗定量評價。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢共獲得文獻 1 920 篇，剔除重復文獻后剩余 1 285 篇，進一步閱讀文題和摘要，排除不相關文獻 1 233 篇。經全文閱讀，排除不符合納入標準的文獻 35 篇，最終納入 17 篇文獻[8-9, 14-17, 19-20, 22-24, 26-31]，文獻篩選過程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程圖
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
納入的 17 項研究均為隊列研究，NOS評分均≥6 分。研究基線特征和偏倚風險評價結果見表 1。患者一般情況、STS 評分、EuroSCORE Ⅱ評分及手術的詳細信息見表 2。
表1
納入 17 個研究的基線特征
表2
納入 17 個研究的患者基本特征（%）
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 全因死亡率
在 30 d 隨訪方面，14 項研究[9, 14, 16-17, 19-20, 22-24, 26-30]報道了 CKD 3 期患者全因死亡率，8 項研究[9, 14, 17, 19, 22-23, 29-30]報道了 CKD 4 期患者全因死亡率，8 項研究[9, 14, 17, 19, 22-23, 29-30]報道了 CKD 5 期患者全因死亡率。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：與無 CKD 患者相比，TAVR 術后 CKD 3 期患者的全因死亡率［RR=1.29，95%CI（1.22，1.37），P<0.001，I2=0%］，CKD 4 期患者全因死亡率［RR=2.10，95%CI（1.91，2.31），P<0.001，I2=0%］，CKD 5 期患者全因死亡率［RR=2.25，95%CI（2.00，2.52），P<0.001，I2=0%］較高，差異具有統計學意義；見圖 2。
圖2
不同分期 CKD 患者與無 CKD 患者 TAVR 術后 30 d 全因死亡率比較的 Meta 分析
CKD：慢性腎臟疾病；TAVR：經導管主動脈瓣置換術
在 1 年隨訪方面，13 項研究[9, 14, 16-17, 19-20, 22, 24, 27-31]報道了 CKD 3 期患者全因死亡率，8 項研究[9, 14, 17, 19, 22, 29-31]報道了 CKD 4 期患者全因死亡率，5 項研究[9, 14, 17, 19, 22]報道了 CKD 5 期患者全因死亡率。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：CKD 3 期患者全因死亡率［RR=1.24，95%CI（1.19，1.28），P<0.001，I2=0.8%］，CKD 4 期患者全因死亡率［RR=1.89，95%CI（1.62，2.19），P<0.001，I2=58.6%］，CKD 5 期患者全因死亡率［RR=2.24，95%CI（1.75，2.87），P<0.001，I2=58.6%］高于無 CKD 患者，其差異具有統計學意義；見圖 3。
圖3
不同分期 CKD 患者與無 CKD 患者 TAVR 術后 1 年全因死亡率比較的 Meta 分析
CKD：慢性腎臟疾病；TAVR：經導管主動脈瓣置換術
2.3.2 心血管死亡率
在 30 d 隨訪方面，5 項研究[14, 19-20, 24, 29]報道了 CKD 3 期患者心血管死亡率，3 項研究[14, 19, 29]報道了 CKD 4 期患者心血管死亡率，3 項研究[14-15, 19]報道了 CKD 5 期患者心血管死亡率。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：與無 CKD 患者相比，在 30 d 心血管死亡率方面，TAVR 術后 CKD 3 期［RR=1.25，95%CI（0.95，1.65），P=0.112，I2=29%］和 CKD 4 期［RR=1.53，95%CI（0.92，2.54），P=0.098，I2=0%］患者差異無統計學意義；而 CKD 5 期患者 30 d 心血管死亡率增高［RR=2.05，95%CI（1.06，3.94），P=0.032，I2=33.7%］，差異有統計學意義；見表 3。
表3
次要結局指標 Meta 分析結果
在 1 年隨訪方面，5 項研究[14, 19-20, 24, 29]報道了 CKD 3 期患者心血管死亡率，3 項研究[9, 19, 29]報道了 CKD 4 期患者心血管死亡率，2 項研究[9, 19]報道了 CKD 5 期患者心血管死亡率。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：CKD 3 期患者［RR=1.27，95%CI（1.08，1.49），P=0.004，I2=0%］，CKD 4 期患者［RR=2.00，95%CI（1.51，2.64），P<0.001，I2=0%］，CKD 5 期患者［RR=1.65，95%CI（1.08，2.52），P=0.022，I2=0%］的 1 年心血管死亡率均高于無 CKD 患者，其差異具有統計學意義；見表 3。
2.3.3 出血
9 項研究[9, 14, 16-17, 20, 24, 27-29]報道了 CKD 3 期患者術后出血事件，4 項研究[9, 14, 17, 29]報道了 CKD 4 期患者術后出血事件，4 項研究[8-9, 14, 17]報道了 CKD 5 期患者術后出血事件。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，CKD 組患者 TAVR 術后出血發生率較高且差異有統計學意義，CKD 3 期患者［RR=1.26，95%CI（1.02，1.55），P=0.034，I2=55.3%］，CKD 4 期患者［RR=1.56，95%CI（1.07，2.26），P=0.021，I2=57.4%］，CKD 5 期患者［RR=1.58，95%CI（1.05，2.38），P=0.029，I2=68.8%］；見表 3。
2.3.4 急性腎損傷
5 項研究[9, 14, 28-30]報道了 CKD 3 期患者術后 AKI，4 項研究[9, 14, 29-30]報道了 CKD 4 期患者術后 AKI，2 項研究[9, 14]報道了 CKD 5 期患者術后 AKI。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，與無 CKD 患者相比，CKD 3 期患者［RR=1.30，95%CI（1.12，1.50），P<0.001，I2=0%］，CKD 4 期患者［RR=2.09，95%CI（1.71，2.56），P<0.001，I2=0%］，CKD 5 期患者［RR=1.89，95%CI（1.37，2.61），P<0.001，I2=0%］TAVR 術后 AKI 發生率顯著增高，差異有統計學意義；見表 3。
2.3.5 嚴重血管并發癥
6 項研究[9, 14, 20, 28-30]報道了 CKD 3 期患者術后嚴重血管并發癥，4 項研究[9, 14, 29-30]報道了 CKD 4 期患者術后嚴重血管并發癥，3 項研究[8-9, 14]報道了 CKD 5 期患者術后嚴重血管并發癥。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，與 CKD 患者相比，CKD 3 期［RR=1.12，95%CI（0.93，1.33），P=0.227，I2=0%］和 CKD 4 期患者［RR=1.22，95%CI（0.85，1.75），P=0.284，I2=0%］在 TAVR 術后嚴重血管并發癥方面，差異無統計學意義。但 CKD 5 期患者與術后嚴重血管并發癥風險增加相關［RR=1.25，95%CI（1.05，1.49），P=0.012，I2=37.3%］；見表 3。
2.4 敏感性分析
TAVR 術后出血事件發生率存在較大異質性，但因研究數較少無法進行亞組分析，采用逐一剔除單個研究方法進行敏感性分析，結果顯示研究結果未發生顯著改變，提示結果較穩定、可靠；見圖 4～6。
圖4
慢性腎臟病 3 期患者術后出血事件敏感性分析圖
圖5
慢性腎臟病 4 期患者術后出血事件敏感性分析圖
圖6
慢性腎臟病 5 期患者術后出血事件敏感性分析圖
2.5 發表偏倚
采用采用 Stata 15.0 軟件行漏斗圖和 Egger 檢驗來評估主要研究結局指標的發表偏倚。漏斗圖結果顯示除 CKD 5 期患者 1 年心血管死亡率左右分布不對稱外，其余終點對稱性良好。經 Egger 檢驗顯示，術后 30 d，CKD 3 期患者全因死亡率（P=0.940），CKD 4 期患者全因死亡率（P=0.760），CKD 5 期患者全因死亡率（P=0.230）；術后 1 年，CKD 3 期患者全因死亡率（P=0.670），CKD 4 期患者全因死亡率（P=0.260），CKD 5 期患者全因死亡率（P=0.048），提示 CKD 5 期患者 1 年全因死亡率存在發表偏倚的可能性很大，接著進行剪補法，顯示采用Linear法經3次迭代后，估計缺失的研究數目為2。在添補2個研究后，重新對所有研究進行Meta分析，異質性檢驗結果顯示：Q=19.904, P=0.003。也就是說補上2篇研究后，結果依然沒有統計學意義，沒有發生逆轉，因此合并結果穩健接；見圖 7。
圖7
剪補后漏斗圖
3 討論
CKD 是由各種原發或繼發原因引起的慢性腎臟結構或功能障礙，其患病率逐年上升，成為全球性的公共衛生問題[32]。據統計資料顯示，我國每年主動脈瓣病變的發病人數在 20 萬左右。同時，隨著我國逐漸進入老齡化社會，AS 發病率也呈增長趨勢[33]。研究[20]表明，AS 與 CKD 之間存在很強的關聯，在 PARTNER 試驗不可手術/高風險患者組中，約 70% 接受 TAVR 的患者術前存在中度（58%）或重度（12%）CKD。AS 與 CKD 之間的頻繁聯系是惡性生理病理過程所導致，在此過程中，腎臟疾病促進了主動脈瓣鈣化，瓣膜狹窄又導致的腎血流量減少進一步損害了腎臟功能[24]。自 2002 年首例 TAVR 手術成功實施后，現已成為無法進行外科手術的重度 AS 患者的標準治療方案及外科手術高風險 AS 患者的有效替代治療[34]。目前，隨著 TAVR 適應證擴展至外科手術風險低的重度 AS 患者[35]，未來 TAVR 的手術量可能會進一步增加。因此，確定與預后無關的臨床危險因素是重要的。而 CKD 的存在與 TAVR 患者臨床預后的關系一直存在爭議，目前大多數研究認為晚期 CKD 被確定為全因死亡率和心血管死亡率的獨立預測因子，對 TAVR 結局有負面影響[19]。然而，關于中度 CKD（CKD 3 期）及 CKD 不同分期對 TAVR 預后的影響差異仍不清楚。故本研究對相關研究進行系統評價，旨在研究術前不同分期 CKD 與 TAVR 術后預后的關系，為臨床實踐提供循證依據。
2014 年，Allende 等[9]發布的一項多中心研究顯示，晚期 CKD 是 TAVR 術后死亡率增加的獨立預測因子（OR=1.80，P=0.027），而 CKD 3 期并不能預測 TAVR 后的全因死亡率（RR=1.28，P=0.179）。與之相似，納入2006—2015 年期間 1204 例 TAVR 患者的研究[19]顯示，CKD 3 期也不是 TAVR 術后不良事件的獨立預測因子。但是，一項多中心研究[36]納入了 4 119 例因重癥 AS 行 TAVR 治療的患者，對其進行分析顯示，合并中度 CKD（HR=1.36，P=0.009）或重度 CKD（HR=2.16，P<0.001）的患者全因死亡率顯著增高。我們匯集了這一問題的現有證據，結果顯示，CKD 3 期、4 期、5 期分別與 TAVR 術后全因死亡率的增加有關，且患者 CKD 分期越高，術后 30 d 和 1 年的全因死亡率越高。CKD 可能與不良預后相關這一結論是合理的。首先，接受 TAVR 的 AS 患者冠狀動脈疾病、收縮期和舒張期心力衰竭和傳導障礙的患病率較高，CKD 的存在可能會進一步加速冠狀動脈粥樣硬化性心臟病和冠狀動脈事件的進展、惡化充血性心力衰竭和增加猝死的風險，進而增加死亡風險[9]。此外，CKD 患者年齡較大、體質較弱， logistic EuroSCORE 和 STS 評分明顯較高，這可能會對其 TAVR 后的生存造成不利影響[25-26]。
在目前的臨床實踐中，TAVR 術后出血在 CKD 患者中很常見，且致命性出血嚴重影響患者預后[37]。2008—2017 年的一項對 CKD 患者 TAVR 術后出血風險的研究[27]發現，與無 CKD 患者相比，CKD 患者 TAVR 術后有更高的出血風險（9.2% vs. 4.9%，HR=1.91，P=0.032），且術后出血與死亡風險增加有關（HR=2.65，P=0.01）。本 Meta 分析結果顯示，合并 CKD 患者 TAVR 術后出血風險明顯升高。CKD 患者出血增加可能與血小板功能障礙和凝血障礙有關，包括過量的尿毒癥毒素和代謝化合物堆積，影響血小板和血管壁的相互作用而導致正常血小板功能喪失；動脈硬化導致的血管結構改變，從而損害內皮完整性和抗凝藥物排泄不足等[38]。
TAVR 術后 AKI 的發生率存在不同，各研究中差異較大，約 5%～57%[39-40]，這或許與診斷標準各不相同有關。目前公認的 TAVR 術后 AKI 診斷標準是 2014 年公布的 VARC-2 標準。依此標準，在本 Meta 分析中，我們觀察到 CKD 顯著增加了 TAVR 術后發生 AKI 的風險。國內也曾報道，術前患者估算GFR 每下降 10 mL/（min·1.73 m2），成人心臟術后發生 AKI 的風險約增加 1.185 倍[41]。目前，多項研究[21]顯示 TAVR 術后出現 AKI 與不良預后相關，較 TAVR 術后未出現 AKI 患者，AKI 患者術后 30 d 死亡率增加 5～8 倍，1 年死亡率增加 3 倍。另有研究[42]報道，隨著心臟術后 AKI 程度的加重，患者院內死亡的風險越高。因此，AKI 的預防是重中之重，通過增加灌注壓力，減少在接受 TAVR 的患者中使用造影劑的量以及縮短體外循環持續時間，避免術中出現低血細胞比容，避免大出血和輸血的策略可能會減少這些高危患者發生 AKI 的風險[24]，而必要時緊急透析治療更是有效的治療措施。
隨著 TAVR 技術的出現以及不斷發展，TAVR 現已經逐漸成為老年高危重度 AS 患者的首選治療方式，并有望在低危重度 AS 患者及單純主動脈瓣重度反流、二葉式主動脈瓣、衰敗生瓣膜等特殊患者的治療上取得進一步突破。因此，了解腎功能不全患者在 TAVR 術后可能出現的不良預后，對提高患者圍術期監護管理水平尤為重要。為此，我們通過對 CKD 患者 TAVR 術后的數據進行分析，了解其術后并發癥發生的風險及患者的預后，為及早干預治療、減少圍術期并發癥、縮短患者住院時間、提高患者手術成功率、改善患者長期生存質量提供依據。
本研究存在一定的局限性：（1）只納入了前瞻性和回顧性隊列研究，尚無發表的隨機對照試驗，這可能會產生一定的偏倚；（2）受納入研究數據限制，研究未進行成本-效益分析，例如住 ICU 時間、住院時間、住院費用等，進而不能明確不同分期 CKD 患者的相關經濟學負擔；（3）受納入研究數據限制，研究未能根據患者特征進行亞組分析，例如瓣膜類型，從而未能探索影響患者預后的因素；（4）受納入研究隨訪時間的限制，研究僅對短-中期的結局指標進行了 Meta 分析，未能探索晚期 CKD 對 TAVR 患者長期預后的影響。
綜上所述，當前證據顯示，因 AS 行 TAVR 治療的患者，合并 CKD 的分期越高，術后 30 d 和 1 年全因死亡率越高。因此，CKD 分期可以作為 TAVR 術前潛在危險分層的有用工具，有助于對患者預后進行評估，從而更好地改善患者的選擇和管理。另外，可以使患者家屬更好地了解手術風險，做好充分的心理準備，減少醫患矛盾的發生。
利益沖突：無。
作者貢獻：王佳露、韓想想提出研究思路，負責研究設計；李一萌、安恒君負責文獻檢索與整理；韓想想、叢千岳負責數據統計與分析；王佳露、李一萌負責論文撰寫；劉世棟、宋兵負責論文審閱與修改。
主動脈瓣狹窄（aortic stenosis，AS）是西方國家老年人群中常見心臟疾病，其發病率隨年齡增長逐漸升高，在年齡≥75 歲人群中約占 2%～4%[1]。我國目前尚無關于 AS 確切的流行病學數據，但一項單中心超聲心動圖調查[2]顯示，在 139 496 例接受檢查的患者中，AS 患者約占 0.28%。傳統外科主動脈瓣置換術（surgical aortic valve replacement，SAVR）創傷大，許多老年患者因合并疾病復雜、虛弱等原因，失去了手術治療的機會[3]。目前，經導管主動脈瓣置換術（transcatheter aortic valve replacement，TAVR）經過十余年的發展，已成為老年 AS 患者的一線治療手段[4]。
TAVR 患者年齡通常較大，且有多種合并癥，其中慢性腎臟疾病（chronic kidney disease，CKD）很常見[5]。有調查[6]顯示，我國成年人群中 CKD 患病率為 10.8%，患病人數高達 1.2 億。由于 AS 和 CKD 的患病率隨著年齡的增長而升高，因此需要主動脈瓣置換術的 CKD 患者數量也在增加，在 TAVR 人群中 CKD 的患病率約為 33%～45%[7-9]。同時，歐洲心臟手術風險評分（European System for Cardiac Operative Risk Evaluation Ⅱ，EuroSCORE Ⅱ）及美國胸外科醫師協會（Society of Thoracic Surgeon，STS）評分均包括腎功能參數，用以評估心臟手術中死亡的風險[10-11]。既往研究[12]也表明，CKD 的存在顯著惡化了 SAVR 患者預后，圍術期死亡率高達 21%。然而，目前關于不同分期 CKD 對 TAVR 預后的影響尚不清楚[13-25]。因此，本研究采用系統評價的方法，旨在對 CKD 不同分期對 TAVR 術后結局的影響進行評價，以期為臨床醫療工作提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入和排除標準
1.1.1 研究類型
隊列研究，語種為中、英文。
1.1.2 研究對象
根據心臟彩色超聲及 CT 診斷為 AS 行 TAVR 治療的患者。
1.1.3 干預措施
試驗組：行 TAVR 治療的 AS 合并 CKD 患者；對照組：行 TAVR 治療的 AS 無 CKD 患者。年齡、性別不限。
1.1.4 結局指標
主要結局指標：30 d 和 1 年的全因死亡率；次要結局指標：30 d 和 1 年的心血管死亡率、術后急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）、出血、嚴重血管并發癥。
1.1.5 CKD 定義
CKD定義為腎臟受損（包括腎臟病理學檢查異常，血或尿成分異常或影像學檢查異常）或是腎小球率過濾（glomerular filtration rate，GFR）<60 mL/（min·1.73 m2）持續 3 個月以上的腎臟結構性或功能性異常。另外，參照腎臟病預后質量倡議指南中 CKD 分期標準，CKD 3 期：GFR 30～59 mL/（min·1.73 m2）；CKD 4 期：GFR 15～29 mL/（min·1.73 m2）；CKD 5 期：GFR<15 mL/（min·1.73 m2）。
1.1.6 排除標準
（1）未報道結局指標的基線資料和無相應結局指標的研究；（2）重復發表的文獻；（3）非中、英文文獻；（4）文獻綜述、會議摘要、個案報告等；（5）未能獲得全文。
1.2 檢索策略
計算機檢索 PubMed、the Cochrane Library、EMbase、Web of Science、中國知網（CNKI）、萬方和中國生物醫學文獻數據庫（CBM），搜集不同程度 CKD 對 TAVR 患者預后影響的隊列研究，檢索時限均從建庫至 2020 年 7 月。檢索納入研究的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采用自由詞和主題詞相結合的方式進行，根據不同數據庫進行相應調整。英文檢索詞包括：transcatheter aortic valve replacement、transcatheter aortic valve implantation、TAVR、TAVI、chronic kidney disease、chronic renal insufficiencies、chronic kidney failure、CKD 等；中文檢索詞包括：腎功能不全、慢性腎臟病、經導管主動脈瓣置換術等。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文獻題目，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容主要包括：（1）納入研究的基本信息：第一作者、國家、發表時間等；（2）研究對象的基本特征：樣本量、年齡、性別、糖尿病、高血壓、外周血管病、慢性肺部疾病及左心室射血分數；（3）手術資料：手術入路、瓣膜類型、STS 及 EuroSCORE Ⅱ 評分；（4）結局指標：包括全因死亡、心血管死亡、AKI、出血、嚴重的血管并發癥；（5）偏倚風險評價的關鍵要素。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。如遇分歧，則經討論解決或由第三方協助解決。隊列研究偏倚風險評價采用紐卡斯爾–渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）。
1.5 統計學分析
采用 Stata 15.0 軟件進行 Meta 分析。二分類變量采用風險比（risk ratio，RR）為效應分析統計量，各效應量均提供其 95%CI。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性大小。當 P<0.10 或 I2≥50% 表明存在統計學異質性。若各研究結果間無統計學異質性，采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則采用隨機效應模型進行 Meta 分析。Meta 分析的校驗水準 α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。主要結局指標的發表偏倚首先通過漏斗圖直觀判斷，再采用 Egger 檢驗定量評價。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢共獲得文獻 1 920 篇，剔除重復文獻后剩余 1 285 篇，進一步閱讀文題和摘要，排除不相關文獻 1 233 篇。經全文閱讀，排除不符合納入標準的文獻 35 篇，最終納入 17 篇文獻[8-9, 14-17, 19-20, 22-24, 26-31]，文獻篩選過程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程圖
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
納入的 17 項研究均為隊列研究，NOS評分均≥6 分。研究基線特征和偏倚風險評價結果見表 1。患者一般情況、STS 評分、EuroSCORE Ⅱ評分及手術的詳細信息見表 2。
表1
納入 17 個研究的基線特征
表2
納入 17 個研究的患者基本特征（%）
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 全因死亡率
在 30 d 隨訪方面，14 項研究[9, 14, 16-17, 19-20, 22-24, 26-30]報道了 CKD 3 期患者全因死亡率，8 項研究[9, 14, 17, 19, 22-23, 29-30]報道了 CKD 4 期患者全因死亡率，8 項研究[9, 14, 17, 19, 22-23, 29-30]報道了 CKD 5 期患者全因死亡率。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：與無 CKD 患者相比，TAVR 術后 CKD 3 期患者的全因死亡率［RR=1.29，95%CI（1.22，1.37），P<0.001，I2=0%］，CKD 4 期患者全因死亡率［RR=2.10，95%CI（1.91，2.31），P<0.001，I2=0%］，CKD 5 期患者全因死亡率［RR=2.25，95%CI（2.00，2.52），P<0.001，I2=0%］較高，差異具有統計學意義；見圖 2。
圖2
不同分期 CKD 患者與無 CKD 患者 TAVR 術后 30 d 全因死亡率比較的 Meta 分析
CKD：慢性腎臟疾病；TAVR：經導管主動脈瓣置換術
在 1 年隨訪方面，13 項研究[9, 14, 16-17, 19-20, 22, 24, 27-31]報道了 CKD 3 期患者全因死亡率，8 項研究[9, 14, 17, 19, 22, 29-31]報道了 CKD 4 期患者全因死亡率，5 項研究[9, 14, 17, 19, 22]報道了 CKD 5 期患者全因死亡率。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：CKD 3 期患者全因死亡率［RR=1.24，95%CI（1.19，1.28），P<0.001，I2=0.8%］，CKD 4 期患者全因死亡率［RR=1.89，95%CI（1.62，2.19），P<0.001，I2=58.6%］，CKD 5 期患者全因死亡率［RR=2.24，95%CI（1.75，2.87），P<0.001，I2=58.6%］高于無 CKD 患者，其差異具有統計學意義；見圖 3。
圖3
不同分期 CKD 患者與無 CKD 患者 TAVR 術后 1 年全因死亡率比較的 Meta 分析
CKD：慢性腎臟疾病；TAVR：經導管主動脈瓣置換術
2.3.2 心血管死亡率
在 30 d 隨訪方面，5 項研究[14, 19-20, 24, 29]報道了 CKD 3 期患者心血管死亡率，3 項研究[14, 19, 29]報道了 CKD 4 期患者心血管死亡率，3 項研究[14-15, 19]報道了 CKD 5 期患者心血管死亡率。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：與無 CKD 患者相比，在 30 d 心血管死亡率方面，TAVR 術后 CKD 3 期［RR=1.25，95%CI（0.95，1.65），P=0.112，I2=29%］和 CKD 4 期［RR=1.53，95%CI（0.92，2.54），P=0.098，I2=0%］患者差異無統計學意義；而 CKD 5 期患者 30 d 心血管死亡率增高［RR=2.05，95%CI（1.06，3.94），P=0.032，I2=33.7%］，差異有統計學意義；見表 3。
表3
次要結局指標 Meta 分析結果
在 1 年隨訪方面，5 項研究[14, 19-20, 24, 29]報道了 CKD 3 期患者心血管死亡率，3 項研究[9, 19, 29]報道了 CKD 4 期患者心血管死亡率，2 項研究[9, 19]報道了 CKD 5 期患者心血管死亡率。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：CKD 3 期患者［RR=1.27，95%CI（1.08，1.49），P=0.004，I2=0%］，CKD 4 期患者［RR=2.00，95%CI（1.51，2.64），P<0.001，I2=0%］，CKD 5 期患者［RR=1.65，95%CI（1.08，2.52），P=0.022，I2=0%］的 1 年心血管死亡率均高于無 CKD 患者，其差異具有統計學意義；見表 3。
2.3.3 出血
9 項研究[9, 14, 16-17, 20, 24, 27-29]報道了 CKD 3 期患者術后出血事件，4 項研究[9, 14, 17, 29]報道了 CKD 4 期患者術后出血事件，4 項研究[8-9, 14, 17]報道了 CKD 5 期患者術后出血事件。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，CKD 組患者 TAVR 術后出血發生率較高且差異有統計學意義，CKD 3 期患者［RR=1.26，95%CI（1.02，1.55），P=0.034，I2=55.3%］，CKD 4 期患者［RR=1.56，95%CI（1.07，2.26），P=0.021，I2=57.4%］，CKD 5 期患者［RR=1.58，95%CI（1.05，2.38），P=0.029，I2=68.8%］；見表 3。
2.3.4 急性腎損傷
5 項研究[9, 14, 28-30]報道了 CKD 3 期患者術后 AKI，4 項研究[9, 14, 29-30]報道了 CKD 4 期患者術后 AKI，2 項研究[9, 14]報道了 CKD 5 期患者術后 AKI。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，與無 CKD 患者相比，CKD 3 期患者［RR=1.30，95%CI（1.12，1.50），P<0.001，I2=0%］，CKD 4 期患者［RR=2.09，95%CI（1.71，2.56），P<0.001，I2=0%］，CKD 5 期患者［RR=1.89，95%CI（1.37，2.61），P<0.001，I2=0%］TAVR 術后 AKI 發生率顯著增高，差異有統計學意義；見表 3。
2.3.5 嚴重血管并發癥
6 項研究[9, 14, 20, 28-30]報道了 CKD 3 期患者術后嚴重血管并發癥，4 項研究[9, 14, 29-30]報道了 CKD 4 期患者術后嚴重血管并發癥，3 項研究[8-9, 14]報道了 CKD 5 期患者術后嚴重血管并發癥。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，與 CKD 患者相比，CKD 3 期［RR=1.12，95%CI（0.93，1.33），P=0.227，I2=0%］和 CKD 4 期患者［RR=1.22，95%CI（0.85，1.75），P=0.284，I2=0%］在 TAVR 術后嚴重血管并發癥方面，差異無統計學意義。但 CKD 5 期患者與術后嚴重血管并發癥風險增加相關［RR=1.25，95%CI（1.05，1.49），P=0.012，I2=37.3%］；見表 3。
2.4 敏感性分析
TAVR 術后出血事件發生率存在較大異質性，但因研究數較少無法進行亞組分析，采用逐一剔除單個研究方法進行敏感性分析，結果顯示研究結果未發生顯著改變，提示結果較穩定、可靠；見圖 4～6。
圖4
慢性腎臟病 3 期患者術后出血事件敏感性分析圖
圖5
慢性腎臟病 4 期患者術后出血事件敏感性分析圖
圖6
慢性腎臟病 5 期患者術后出血事件敏感性分析圖
2.5 發表偏倚
采用采用 Stata 15.0 軟件行漏斗圖和 Egger 檢驗來評估主要研究結局指標的發表偏倚。漏斗圖結果顯示除 CKD 5 期患者 1 年心血管死亡率左右分布不對稱外，其余終點對稱性良好。經 Egger 檢驗顯示，術后 30 d，CKD 3 期患者全因死亡率（P=0.940），CKD 4 期患者全因死亡率（P=0.760），CKD 5 期患者全因死亡率（P=0.230）；術后 1 年，CKD 3 期患者全因死亡率（P=0.670），CKD 4 期患者全因死亡率（P=0.260），CKD 5 期患者全因死亡率（P=0.048），提示 CKD 5 期患者 1 年全因死亡率存在發表偏倚的可能性很大，接著進行剪補法，顯示采用Linear法經3次迭代后，估計缺失的研究數目為2。在添補2個研究后，重新對所有研究進行Meta分析，異質性檢驗結果顯示：Q=19.904, P=0.003。也就是說補上2篇研究后，結果依然沒有統計學意義，沒有發生逆轉，因此合并結果穩健接；見圖 7。
圖7
剪補后漏斗圖
3 討論
CKD 是由各種原發或繼發原因引起的慢性腎臟結構或功能障礙，其患病率逐年上升，成為全球性的公共衛生問題[32]。據統計資料顯示，我國每年主動脈瓣病變的發病人數在 20 萬左右。同時，隨著我國逐漸進入老齡化社會，AS 發病率也呈增長趨勢[33]。研究[20]表明，AS 與 CKD 之間存在很強的關聯，在 PARTNER 試驗不可手術/高風險患者組中，約 70% 接受 TAVR 的患者術前存在中度（58%）或重度（12%）CKD。AS 與 CKD 之間的頻繁聯系是惡性生理病理過程所導致，在此過程中，腎臟疾病促進了主動脈瓣鈣化，瓣膜狹窄又導致的腎血流量減少進一步損害了腎臟功能[24]。自 2002 年首例 TAVR 手術成功實施后，現已成為無法進行外科手術的重度 AS 患者的標準治療方案及外科手術高風險 AS 患者的有效替代治療[34]。目前，隨著 TAVR 適應證擴展至外科手術風險低的重度 AS 患者[35]，未來 TAVR 的手術量可能會進一步增加。因此，確定與預后無關的臨床危險因素是重要的。而 CKD 的存在與 TAVR 患者臨床預后的關系一直存在爭議，目前大多數研究認為晚期 CKD 被確定為全因死亡率和心血管死亡率的獨立預測因子，對 TAVR 結局有負面影響[19]。然而，關于中度 CKD（CKD 3 期）及 CKD 不同分期對 TAVR 預后的影響差異仍不清楚。故本研究對相關研究進行系統評價，旨在研究術前不同分期 CKD 與 TAVR 術后預后的關系，為臨床實踐提供循證依據。
2014 年，Allende 等[9]發布的一項多中心研究顯示，晚期 CKD 是 TAVR 術后死亡率增加的獨立預測因子（OR=1.80，P=0.027），而 CKD 3 期并不能預測 TAVR 后的全因死亡率（RR=1.28，P=0.179）。與之相似，納入2006—2015 年期間 1204 例 TAVR 患者的研究[19]顯示，CKD 3 期也不是 TAVR 術后不良事件的獨立預測因子。但是，一項多中心研究[36]納入了 4 119 例因重癥 AS 行 TAVR 治療的患者，對其進行分析顯示，合并中度 CKD（HR=1.36，P=0.009）或重度 CKD（HR=2.16，P<0.001）的患者全因死亡率顯著增高。我們匯集了這一問題的現有證據，結果顯示，CKD 3 期、4 期、5 期分別與 TAVR 術后全因死亡率的增加有關，且患者 CKD 分期越高，術后 30 d 和 1 年的全因死亡率越高。CKD 可能與不良預后相關這一結論是合理的。首先，接受 TAVR 的 AS 患者冠狀動脈疾病、收縮期和舒張期心力衰竭和傳導障礙的患病率較高，CKD 的存在可能會進一步加速冠狀動脈粥樣硬化性心臟病和冠狀動脈事件的進展、惡化充血性心力衰竭和增加猝死的風險，進而增加死亡風險[9]。此外，CKD 患者年齡較大、體質較弱， logistic EuroSCORE 和 STS 評分明顯較高，這可能會對其 TAVR 后的生存造成不利影響[25-26]。
在目前的臨床實踐中，TAVR 術后出血在 CKD 患者中很常見，且致命性出血嚴重影響患者預后[37]。2008—2017 年的一項對 CKD 患者 TAVR 術后出血風險的研究[27]發現，與無 CKD 患者相比，CKD 患者 TAVR 術后有更高的出血風險（9.2% vs. 4.9%，HR=1.91，P=0.032），且術后出血與死亡風險增加有關（HR=2.65，P=0.01）。本 Meta 分析結果顯示，合并 CKD 患者 TAVR 術后出血風險明顯升高。CKD 患者出血增加可能與血小板功能障礙和凝血障礙有關，包括過量的尿毒癥毒素和代謝化合物堆積，影響血小板和血管壁的相互作用而導致正常血小板功能喪失；動脈硬化導致的血管結構改變，從而損害內皮完整性和抗凝藥物排泄不足等[38]。
TAVR 術后 AKI 的發生率存在不同，各研究中差異較大，約 5%～57%[39-40]，這或許與診斷標準各不相同有關。目前公認的 TAVR 術后 AKI 診斷標準是 2014 年公布的 VARC-2 標準。依此標準，在本 Meta 分析中，我們觀察到 CKD 顯著增加了 TAVR 術后發生 AKI 的風險。國內也曾報道，術前患者估算GFR 每下降 10 mL/（min·1.73 m2），成人心臟術后發生 AKI 的風險約增加 1.185 倍[41]。目前，多項研究[21]顯示 TAVR 術后出現 AKI 與不良預后相關，較 TAVR 術后未出現 AKI 患者，AKI 患者術后 30 d 死亡率增加 5～8 倍，1 年死亡率增加 3 倍。另有研究[42]報道，隨著心臟術后 AKI 程度的加重，患者院內死亡的風險越高。因此，AKI 的預防是重中之重，通過增加灌注壓力，減少在接受 TAVR 的患者中使用造影劑的量以及縮短體外循環持續時間，避免術中出現低血細胞比容，避免大出血和輸血的策略可能會減少這些高危患者發生 AKI 的風險[24]，而必要時緊急透析治療更是有效的治療措施。
隨著 TAVR 技術的出現以及不斷發展，TAVR 現已經逐漸成為老年高危重度 AS 患者的首選治療方式，并有望在低危重度 AS 患者及單純主動脈瓣重度反流、二葉式主動脈瓣、衰敗生瓣膜等特殊患者的治療上取得進一步突破。因此，了解腎功能不全患者在 TAVR 術后可能出現的不良預后，對提高患者圍術期監護管理水平尤為重要。為此，我們通過對 CKD 患者 TAVR 術后的數據進行分析，了解其術后并發癥發生的風險及患者的預后，為及早干預治療、減少圍術期并發癥、縮短患者住院時間、提高患者手術成功率、改善患者長期生存質量提供依據。
本研究存在一定的局限性：（1）只納入了前瞻性和回顧性隊列研究，尚無發表的隨機對照試驗，這可能會產生一定的偏倚；（2）受納入研究數據限制，研究未進行成本-效益分析，例如住 ICU 時間、住院時間、住院費用等，進而不能明確不同分期 CKD 患者的相關經濟學負擔；（3）受納入研究數據限制，研究未能根據患者特征進行亞組分析，例如瓣膜類型，從而未能探索影響患者預后的因素；（4）受納入研究隨訪時間的限制，研究僅對短-中期的結局指標進行了 Meta 分析，未能探索晚期 CKD 對 TAVR 患者長期預后的影響。
綜上所述，當前證據顯示，因 AS 行 TAVR 治療的患者，合并 CKD 的分期越高，術后 30 d 和 1 年全因死亡率越高。因此，CKD 分期可以作為 TAVR 術前潛在危險分層的有用工具，有助于對患者預后進行評估，從而更好地改善患者的選擇和管理。另外，可以使患者家屬更好地了解手術風險，做好充分的心理準備，減少醫患矛盾的發生。
利益沖突：無。
作者貢獻：王佳露、韓想想提出研究思路，負責研究設計；李一萌、安恒君負責文獻檢索與整理；韓想想、叢千岳負責數據統計與分析；王佳露、李一萌負責論文撰寫；劉世棟、宋兵負責論文審閱與修改。
