引用本文： 姚澤陽, 謝穩, 陳澤文, 曾曉東, 徐小維, 溫樹生, 劉濤, 許剛, 莊建. 真實世界研究角度：部分型和過渡型房室間隔缺損患者早期隨訪結果分析. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2022, 29(4): 457-462. doi: 10.7507/1007-4848.202011017 復制
房室間隔缺損（atrioventricular septal defects，AVSDs）是一組以間隔性房室結構缺乏，共同房室交界為特征的畸形，可分為部分型、過渡型和完全型[1]。對比完全型患者，部分型和過渡型房室間隔缺損（partial and transitional atrioventricular septal defects，P/TAVSDs）仍有相對獨立的二尖瓣和三尖瓣，并伴或不伴有一個限制性的室間隔分流。受益于多學科技術的進步，此類患者圍術期死亡率已低至 1% 左右[2-3]。
盡管相對較低的死亡率，10%～15% 的房室間隔缺損術后遠期再干預率仍然是進一步提高患者生存質量的重大挑戰[3-5]。二尖瓣反流是 P/TAVSDs 患者最主要的再干預原因[3-7]，其它再干預因素包括術后殘余房間隔缺損、殘余室間隔缺損、三尖瓣反流以及左室流出道梗阻等[6-10]。因此回顧性分析 P/TAVSDs 術后結局再干預的相關風險因素極為必要。
與此同時，受限于回顧性研究的局限和先天性心臟病外科臨床工作的實際條件，由嚴格的觀察性研究和隨機對照試驗而來的臨床數據十分匱乏[11]。真實世界研究（real-world study，RWS）是對基于臨床常規產生的治療與隨訪數據進行系統的收集、存儲并分析的研究[12]，其強調的真實醫療環境角度越來越為學者所重視[13-14]，探討基于 RWS 的 P/TAVSDs 高證據等級臨床結論已成為可能。
本研究回顧了我們中心 P/TAVSDs 患者真實的臨床治療和隨訪資料，以期加深對該疾病的理解，并探究基于 RWS 的術后早期隨訪結果分析的可靠性。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
納入 2018 年 1 月 1 日—2020 年 7 月 12 日于廣東省人民醫院診斷為 P/TAVSDs 并行根治性手術的患者。P/TAVSDs 診斷標準為：經手術確認的原發孔房間隔缺損，合并從孤立性二尖瓣裂缺到單組共同房室瓣的瓣膜畸形以及伴或不伴有一個壓力限制性的流入道型室間隔缺損[1]。排除標準：合并法洛四聯癥、合并不平衡性心室或未行雙心室矯治的患兒。
回顧性收集的臨床資料包括患者的性別、年齡、體重、診斷信息、手術干預信息和超聲檢查信息等。術后隨訪結果來自患者歷次返我院就診的超聲檢查記錄，采集結果包括：隨訪檢查時間、術后二尖瓣反流程度、術后三尖瓣反流程度、左室流出道有無梗阻、流入道有無梗阻、是否存在殘余室間隔缺損、是否存在殘余房間隔缺損等。
1.2 手術方法
本研究患者均在全身麻醉中低溫、體外循環輔助下進行矯治，其中 90 例患者為正中開胸入路，3 例小切口腔鏡手術。所有患者經主動脈、上腔靜脈和下腔靜脈插管轉機，應用 HTK 或者托馬氏液體冷灌注使心臟停搏，用冰鹽水行心肌保護。
心臟停搏后于右心房做斜切口，在灌注停搏液使房室瓣瓣葉浮起時觀察瓣葉和裂缺情況。對于過渡型房室間隔缺損，位于裂缺水平的室間隔缺損以帶墊片縫線行水平褥式縫合關閉，位于房室瓣下方且存在限制性室間隔缺損的，以多根帶墊片的 5/0 Tevdek 縫線以水平褥式的方法穿縫過室間隔上嵴、房室瓣瓣葉及自體心包補片，并將心包補片下拉至室間隔上嵴打結閉合。使用 7/0 聚丙烯縫線連續縫合關閉二尖瓣裂缺，在二尖瓣瓣葉組織菲薄的患者中，以帶心包小墊片加強的 7/0 聚丙烯縫線行水平褥式縫合關閉。瓣環擴張的患者以一側或者兩側瓣交界實施交界成形縫合，縮小瓣環尺寸。對于原發孔型房間隔缺損，用自體心包補片以 5/0 或者 6/0 的聚丙烯縫線連續縫合關閉。
1.3 統計學分析
數據采用 R 4.0.2 軟件進行統計學分析。正態分布的計量資料以均數±標準差（
±s）表示，采用獨立樣本 t 檢驗分析組間差異。計數資料使用絕對值表示，采用χ2 檢驗或 Fisher 確切概率法檢驗。非正態分布的數據以中位數（median，M）和四分位間距（interquartile range，IQR）描述。術后出現中度以上二尖瓣或三尖瓣（下稱房室瓣）反流為時間相關終點事件，以最后一次返院檢查時間為真實世界隨訪截止時間，以時間事件截止時間距手術時間為時間事件隨訪時間。以單因素 Cox 比例風險模型進行時間相關終點事件分析，有統計學意義的即為相關風險因素。P≤0.05 為差異有統計學意義。
1.4 倫理審查
本回顧性研究由我院倫理委員會審批通過，倫理審查批號：2019338H（R2）。
2 結果
最終 93 例患者納入研究，其中部分型房室間隔缺損患者 72 例，過渡型房室間隔缺損患者 21 例。平均年齡為 182.0（20.0 d 至 779.5個月）。男 38 例（40.9%），女 55 例（59.1%）。體重＜4.5 kg 2 例（2.2%）。經手術矯治的患者年齡<90 d 的 2 例（2.2%）。術前中度以上二尖瓣反流患者 22 例（23.7%）中分布在部分型 17 例（77.3%），過渡型 5 例（22.7%）。術前中度以上三尖瓣反流患者 18 例（19.4%）中分布在部分型 15 例（83.3%），過渡型 3（16.7%）例。患者基線資料見表 1。
表1
93 例患者的臨床資料特征［例（%）/M（IQR）］
所有患者均行雙心室矯治，無合并法洛四聯癥、不平衡性心室患者；見表 2。19 例（20.4%）年齡≥90 d且<1 歲患兒進行了矯治手術，術后 3 例（15.8%）出現中度以上二尖瓣反流、4 例（21.1%）出現中度以上三尖瓣反流，與 1 歲以上進行矯治的患兒相比，兩組差異無統計學意義（P=0.574，P=1.000）。隊列中共有 21 例（22.6%）患者經歷至少一次，包括房室瓣瓣環環縮或隔瓣整形在內的瓣膜干預操作。術前左心室射血分數<0.7 的患者有 47 例（50.5%）。
表2
93 例患者的手術方法［例（%）/M（IQR）］
所有患者均行至少一次的術后超聲檢查。超聲中位隨訪時間為 195.0（2.0～910.0）d。術后 1 例（1.1%）患者死亡。隨訪發生房室瓣中度以上反流的患者 9 例（9.7%），其中二尖瓣中度以上反流 5 例（5.4%），三尖瓣中度以上反流 4 例（4.3%）。隨訪房室瓣反流事件出現時間為（267.0±231.0）d。術后出現完全性右束支阻滯患者 23 例（24.7%）。遠期發生左室流出道梗阻 2 例（2.2%），流入道梗阻 1 例（1.1%）。術后殘余房間隔缺損 4 例（4.3%），殘余室間隔缺損 3 例（3.2%）；見表 3。
表3
93 例患者的隨訪信息［例（%）/M（IQR）］
單因素 Cox 風險比例模型提示合并至少一種心臟畸形［HR=15.0，95%CI（3.0，75.0），P=0.001］、術前二尖瓣中度以上反流［HR=6.6，95%CI（1.7，26.0），P=0.007］，以及術前三尖瓣中度以上反流［HR=13.0，95%CI（3.1，51.0），P<0.001］為術后出現房室瓣中度以上反流的危險因素。術后心電圖事件分析無統計學顯著項。具體結局事件的 Cox 分析見表 4。
表4
結局事件的單因素 Cox 分析
3 討論
P/TAVSDs 相較于其它復雜先心病的治療已十分成熟，我們中心 P/TAVSDs 的死亡率接近國際先進水平，不同研究間的死亡率經 Meta 分析[15]差異無統計學意義，說明房室間隔缺損的圍術期護理和治療技術已經十分成熟。盡管良好的早期手術干預，我們中心與既往研究中遠期再干預事件發生率高[3]，說明了需要更多關于矯治術后瓣膜生理發育的研究。
關于 P/TAVSDs 手術年齡時機的問題，當下主流觀點認為稍晚的手術年齡患者獲益更佳[5]。對于 1 歲以下甚至更小年齡的 P/TAVSDs 患者，房/室間隔和房室瓣組織菲薄脆弱，縫合時易于發生撕裂，可導致裂缺邊緣難以對合或縫合后再次出現撕裂，心內操作技術要求更高。我中心也認為無明顯癥狀和發育良好的患者在嬰兒期可予以保守觀察，近 1 歲或 1 歲以上時室間隔和房室瓣組織堅韌度提高，此時行矯治手術對于心內操作難度要求較低。然而 P/TAVSDs 并不完全類似房間隔缺損的解剖和病理生理學特點，其二尖瓣裂和二尖瓣反流情況較單純房間隔缺損在血流動力學方面更為復雜，對患者的影響也更大，表現在患者方面即為更易出現肺炎或肺炎不易痊愈，甚至可影響生長發育。因此，P/TAVSDs 患者手術時機和安全性分析需多方面評估，不可僅參考患者年齡。基于我中心真實數據分析提示，<1 歲進行矯治手術并非患兒術后發生房室瓣反流的危險因素（P=0.054），這在一定程度上證明了<1 歲手術矯治的安全性。而根據我中心經驗，合并明顯癥狀或發育遲滯需盡早手術，6 個月齡以上 1 歲以下的 P/TAVSDs 患兒行外科矯治是可行的，并未顯著提高手術風險。
高質量的回顧性研究與真實世界研究，兩者的概念不完全相同卻有很大的重合[12]。本研究中所有數據僅基于電子病歷系統采集，貼近真實醫療工作中的資料記錄，仍舊無法避免病例數較少、真實環境中混雜因素較多等，由此帶來的結論偏移。但我們的分析結果與既往多研究類似[2-3, 6]，基于當下電子病歷系統而來的真實世界數據，在放寬 P 值的情況下，可以提示接近高質量回顧性研究的臨床結論。
綜上所述，本研究中我們呈現了我們中心患者真實的臨床治療和真實隨訪結局資料，總體死亡率與其它結局和既往的研究類似。單因素 Cox 風險比例模型提示合并主動脈弓縮窄或者部分肺靜脈異位引流、術前二尖瓣中度以上反流以及術前三尖瓣中度以上反流為術后出現房室瓣中度以上反流的危險因素。真實世界數據在放寬統計 P 值和結合專業知識的條件下，可以提示接近高質量回顧性研究的臨床結論。
利益沖突：無。
作者貢獻：姚澤陽、謝穩及陳澤文負責研究設計和研究執行，完成審理申請、數據分析與論文初稿的寫作等；曾曉東、徐小維及劉濤參與研究設計和試驗結果分析；溫樹生、許剛及莊建提出研究假設，指導研究設計、數據分析、論文寫作與修改。
房室間隔缺損（atrioventricular septal defects，AVSDs）是一組以間隔性房室結構缺乏，共同房室交界為特征的畸形，可分為部分型、過渡型和完全型[1]。對比完全型患者，部分型和過渡型房室間隔缺損（partial and transitional atrioventricular septal defects，P/TAVSDs）仍有相對獨立的二尖瓣和三尖瓣，并伴或不伴有一個限制性的室間隔分流。受益于多學科技術的進步，此類患者圍術期死亡率已低至 1% 左右[2-3]。
盡管相對較低的死亡率，10%～15% 的房室間隔缺損術后遠期再干預率仍然是進一步提高患者生存質量的重大挑戰[3-5]。二尖瓣反流是 P/TAVSDs 患者最主要的再干預原因[3-7]，其它再干預因素包括術后殘余房間隔缺損、殘余室間隔缺損、三尖瓣反流以及左室流出道梗阻等[6-10]。因此回顧性分析 P/TAVSDs 術后結局再干預的相關風險因素極為必要。
與此同時，受限于回顧性研究的局限和先天性心臟病外科臨床工作的實際條件，由嚴格的觀察性研究和隨機對照試驗而來的臨床數據十分匱乏[11]。真實世界研究（real-world study，RWS）是對基于臨床常規產生的治療與隨訪數據進行系統的收集、存儲并分析的研究[12]，其強調的真實醫療環境角度越來越為學者所重視[13-14]，探討基于 RWS 的 P/TAVSDs 高證據等級臨床結論已成為可能。
本研究回顧了我們中心 P/TAVSDs 患者真實的臨床治療和隨訪資料，以期加深對該疾病的理解，并探究基于 RWS 的術后早期隨訪結果分析的可靠性。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
納入 2018 年 1 月 1 日—2020 年 7 月 12 日于廣東省人民醫院診斷為 P/TAVSDs 并行根治性手術的患者。P/TAVSDs 診斷標準為：經手術確認的原發孔房間隔缺損，合并從孤立性二尖瓣裂缺到單組共同房室瓣的瓣膜畸形以及伴或不伴有一個壓力限制性的流入道型室間隔缺損[1]。排除標準：合并法洛四聯癥、合并不平衡性心室或未行雙心室矯治的患兒。
回顧性收集的臨床資料包括患者的性別、年齡、體重、診斷信息、手術干預信息和超聲檢查信息等。術后隨訪結果來自患者歷次返我院就診的超聲檢查記錄，采集結果包括：隨訪檢查時間、術后二尖瓣反流程度、術后三尖瓣反流程度、左室流出道有無梗阻、流入道有無梗阻、是否存在殘余室間隔缺損、是否存在殘余房間隔缺損等。
1.2 手術方法
本研究患者均在全身麻醉中低溫、體外循環輔助下進行矯治，其中 90 例患者為正中開胸入路，3 例小切口腔鏡手術。所有患者經主動脈、上腔靜脈和下腔靜脈插管轉機，應用 HTK 或者托馬氏液體冷灌注使心臟停搏，用冰鹽水行心肌保護。
心臟停搏后于右心房做斜切口，在灌注停搏液使房室瓣瓣葉浮起時觀察瓣葉和裂缺情況。對于過渡型房室間隔缺損，位于裂缺水平的室間隔缺損以帶墊片縫線行水平褥式縫合關閉，位于房室瓣下方且存在限制性室間隔缺損的，以多根帶墊片的 5/0 Tevdek 縫線以水平褥式的方法穿縫過室間隔上嵴、房室瓣瓣葉及自體心包補片，并將心包補片下拉至室間隔上嵴打結閉合。使用 7/0 聚丙烯縫線連續縫合關閉二尖瓣裂缺，在二尖瓣瓣葉組織菲薄的患者中，以帶心包小墊片加強的 7/0 聚丙烯縫線行水平褥式縫合關閉。瓣環擴張的患者以一側或者兩側瓣交界實施交界成形縫合，縮小瓣環尺寸。對于原發孔型房間隔缺損，用自體心包補片以 5/0 或者 6/0 的聚丙烯縫線連續縫合關閉。
1.3 統計學分析
數據采用 R 4.0.2 軟件進行統計學分析。正態分布的計量資料以均數±標準差（±s）表示，采用獨立樣本 t 檢驗分析組間差異。計數資料使用絕對值表示，采用χ2 檢驗或 Fisher 確切概率法檢驗。非正態分布的數據以中位數（median，M）和四分位間距（interquartile range，IQR）描述。術后出現中度以上二尖瓣或三尖瓣（下稱房室瓣）反流為時間相關終點事件，以最后一次返院檢查時間為真實世界隨訪截止時間，以時間事件截止時間距手術時間為時間事件隨訪時間。以單因素 Cox 比例風險模型進行時間相關終點事件分析，有統計學意義的即為相關風險因素。P≤0.05 為差異有統計學意義。
1.4 倫理審查
本回顧性研究由我院倫理委員會審批通過，倫理審查批號：2019338H（R2）。
2 結果
最終 93 例患者納入研究，其中部分型房室間隔缺損患者 72 例，過渡型房室間隔缺損患者 21 例。平均年齡為 182.0（20.0 d 至 779.5個月）。男 38 例（40.9%），女 55 例（59.1%）。體重＜4.5 kg 2 例（2.2%）。經手術矯治的患者年齡<90 d 的 2 例（2.2%）。術前中度以上二尖瓣反流患者 22 例（23.7%）中分布在部分型 17 例（77.3%），過渡型 5 例（22.7%）。術前中度以上三尖瓣反流患者 18 例（19.4%）中分布在部分型 15 例（83.3%），過渡型 3（16.7%）例。患者基線資料見表 1。
表1
93 例患者的臨床資料特征［例（%）/M（IQR）］
所有患者均行雙心室矯治，無合并法洛四聯癥、不平衡性心室患者；見表 2。19 例（20.4%）年齡≥90 d且<1 歲患兒進行了矯治手術，術后 3 例（15.8%）出現中度以上二尖瓣反流、4 例（21.1%）出現中度以上三尖瓣反流，與 1 歲以上進行矯治的患兒相比，兩組差異無統計學意義（P=0.574，P=1.000）。隊列中共有 21 例（22.6%）患者經歷至少一次，包括房室瓣瓣環環縮或隔瓣整形在內的瓣膜干預操作。術前左心室射血分數<0.7 的患者有 47 例（50.5%）。
表2
93 例患者的手術方法［例（%）/M（IQR）］
所有患者均行至少一次的術后超聲檢查。超聲中位隨訪時間為 195.0（2.0～910.0）d。術后 1 例（1.1%）患者死亡。隨訪發生房室瓣中度以上反流的患者 9 例（9.7%），其中二尖瓣中度以上反流 5 例（5.4%），三尖瓣中度以上反流 4 例（4.3%）。隨訪房室瓣反流事件出現時間為（267.0±231.0）d。術后出現完全性右束支阻滯患者 23 例（24.7%）。遠期發生左室流出道梗阻 2 例（2.2%），流入道梗阻 1 例（1.1%）。術后殘余房間隔缺損 4 例（4.3%），殘余室間隔缺損 3 例（3.2%）；見表 3。
表3
93 例患者的隨訪信息［例（%）/M（IQR）］
單因素 Cox 風險比例模型提示合并至少一種心臟畸形［HR=15.0，95%CI（3.0，75.0），P=0.001］、術前二尖瓣中度以上反流［HR=6.6，95%CI（1.7，26.0），P=0.007］，以及術前三尖瓣中度以上反流［HR=13.0，95%CI（3.1，51.0），P<0.001］為術后出現房室瓣中度以上反流的危險因素。術后心電圖事件分析無統計學顯著項。具體結局事件的 Cox 分析見表 4。
表4
結局事件的單因素 Cox 分析
3 討論
P/TAVSDs 相較于其它復雜先心病的治療已十分成熟，我們中心 P/TAVSDs 的死亡率接近國際先進水平，不同研究間的死亡率經 Meta 分析[15]差異無統計學意義，說明房室間隔缺損的圍術期護理和治療技術已經十分成熟。盡管良好的早期手術干預，我們中心與既往研究中遠期再干預事件發生率高[3]，說明了需要更多關于矯治術后瓣膜生理發育的研究。
關于 P/TAVSDs 手術年齡時機的問題，當下主流觀點認為稍晚的手術年齡患者獲益更佳[5]。對于 1 歲以下甚至更小年齡的 P/TAVSDs 患者，房/室間隔和房室瓣組織菲薄脆弱，縫合時易于發生撕裂，可導致裂缺邊緣難以對合或縫合后再次出現撕裂，心內操作技術要求更高。我中心也認為無明顯癥狀和發育良好的患者在嬰兒期可予以保守觀察，近 1 歲或 1 歲以上時室間隔和房室瓣組織堅韌度提高，此時行矯治手術對于心內操作難度要求較低。然而 P/TAVSDs 并不完全類似房間隔缺損的解剖和病理生理學特點，其二尖瓣裂和二尖瓣反流情況較單純房間隔缺損在血流動力學方面更為復雜，對患者的影響也更大，表現在患者方面即為更易出現肺炎或肺炎不易痊愈，甚至可影響生長發育。因此，P/TAVSDs 患者手術時機和安全性分析需多方面評估，不可僅參考患者年齡。基于我中心真實數據分析提示，<1 歲進行矯治手術并非患兒術后發生房室瓣反流的危險因素（P=0.054），這在一定程度上證明了<1 歲手術矯治的安全性。而根據我中心經驗，合并明顯癥狀或發育遲滯需盡早手術，6 個月齡以上 1 歲以下的 P/TAVSDs 患兒行外科矯治是可行的，并未顯著提高手術風險。
高質量的回顧性研究與真實世界研究，兩者的概念不完全相同卻有很大的重合[12]。本研究中所有數據僅基于電子病歷系統采集，貼近真實醫療工作中的資料記錄，仍舊無法避免病例數較少、真實環境中混雜因素較多等，由此帶來的結論偏移。但我們的分析結果與既往多研究類似[2-3, 6]，基于當下電子病歷系統而來的真實世界數據，在放寬 P 值的情況下，可以提示接近高質量回顧性研究的臨床結論。
綜上所述，本研究中我們呈現了我們中心患者真實的臨床治療和真實隨訪結局資料，總體死亡率與其它結局和既往的研究類似。單因素 Cox 風險比例模型提示合并主動脈弓縮窄或者部分肺靜脈異位引流、術前二尖瓣中度以上反流以及術前三尖瓣中度以上反流為術后出現房室瓣中度以上反流的危險因素。真實世界數據在放寬統計 P 值和結合專業知識的條件下，可以提示接近高質量回顧性研究的臨床結論。
利益沖突：無。
作者貢獻：姚澤陽、謝穩及陳澤文負責研究設計和研究執行，完成審理申請、數據分析與論文初稿的寫作等；曾曉東、徐小維及劉濤參與研究設計和試驗結果分析；溫樹生、許剛及莊建提出研究假設，指導研究設計、數據分析、論文寫作與修改。
