引用本文： 曹孟昆, 朱曉雷, 鄧城慶, 耿國軍. 食管癌根治術前使用糖皮質激素對術后炎癥指標和肺部炎癥的影響. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2021, 28(5): 560-564. doi: 10.7507/1007-4848.202010102 復制
食管癌是我國最為高發的惡性腫瘤之一，其發病率和死亡率在惡性腫瘤中位居前列[1]，目前對于食管癌的治療主要是以手術切除為主，而食管癌手術是所有胃腸手術中創傷最大的手術之一[2]，巨大的手術創傷將導致大量的炎癥因子釋放，誘發全身炎癥反應綜合征（SIRS），為了降低圍手術期過量炎癥因子釋放所造成的危害，類固醇激素開始在食管外科領域被逐步使用。在 Gao 等[3]的一篇納入了 6 項使用了不同劑量糖皮質激素（10～30 mg/kg）研究的 Meta 分析中顯示，圍手術期使用糖皮質激素可以在一定程度上減少術后并發癥的發生，同時抑制包括白介素 6（interleukin-6，IL-6）在內炎癥因子的釋放。本文主要探究食管癌手術前使用糖皮質激素治療對術后患者全身炎癥因子及短期內肺部炎癥情況的影響。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
選取我院 2019 年 7 月至 2020 年 9 月收治的 44 例食管癌患者，所有患者均經胃鏡病理檢查，頸、胸、腹部 CT 增強掃描確診為食管癌。采取隨機數字表法，將 44 例患者分為觀察組（22 例）與干預組（22 例）進行單盲試驗。隨機試驗流程見圖1。其中，干預組男 20 例、女 2 例，平均年齡（62.86±5.22）歲；腫瘤分期：Ⅰ期 4 例、Ⅱ期 6 例、Ⅲ期 10 例、Ⅳ期 2 例。觀察組男 19 例、女 3 例，平均年齡（63.00±6.19）歲；腫瘤 TNM 分期：Ⅰ期 3 例、Ⅱ期 11 例、Ⅲ期 7 例、Ⅳ期 1 例。
圖1
患者篩選過程及結果
1.2 納入和排除標準
納入標準： ① 術前經胃鏡活檢確診為食管癌且術前檢查未發現遠處轉移；② 均備行胸腹腔鏡輔助下右胸、上腹及左頸三切口胃代食管的食管癌根治術；③ 年齡 20～80 歲；④ 臨床病歷資料完整，患者及其家屬均簽署了知情同意書。
排除標準：① 患有需要使用糖皮質激素的疾病或曾經靜脈使用過糖皮質激素，如：系統性紅斑狼瘡、腎炎等；② 腎上腺功能異常者；③ 患有長期慢性炎癥，如慢性骨髓炎、肺結核等；④ 合并穿孔、大出血等急診手術指征者。
1.3 手術方法
兩組均給予胸腹腔鏡輔助下右胸、上腹及左頸三切口手術治療，術前給予常規消化道準備，對血壓較高的患者給予口服降壓藥治療。麻醉后患者為左側臥位，采用復合麻醉，單腔氣管插管雙肺通氣，右側胸腔注入 CO2 氣體建立人工氣胸，胸腔鏡輔助游離食管，常規清掃食管旁、隆突下及雙側喉返神經旁淋巴結，腹腔鏡游離胃，開腹制作管狀胃，通過后縱隔食管床途徑，將管狀胃提拉至頸部使用吻合器行食管-胃端側吻合術，放置胃管、頸部引流管及縱隔引流管，腹部行空腸造瘺術，放置空腸造瘺管。干預組于麻醉誘導前給予糖皮質激素，即靜脈滴注甲潑尼龍 500 mg（Pfizer Manufacturing Belgium NV，H20130303）30 min 以上。觀察組麻醉誘導前使用相同劑量生理鹽水靜脈滴注。兩組術中、術后常規使用二代頭孢類抗生素預防感染。
1.4 觀察指標
① 記錄術前，術后當日，術后 1 d、2 d 的 IL-6 和 C-反應蛋白（C-reactive protein，CRP）水平，術前、術后 1 d 的淋巴細胞和中性粒細胞計數；② 記錄術前，術后 1 d、3 d、5 d 白細胞計數，記錄術后體溫，記錄術后 1 d 肺部 CT 炎癥情況，通過 Utrecht 肺炎評分系統（Utrecht Pneumonia Scoring System，UPSS）評估術后肺部炎癥情況；③ 術后 2 周內出現的切口愈合和吻合口瘺情況。
1.5 統計學分析
采用 SPSS 21.0 統計軟件進行數據分析。計數資料采用例數表示，組間比較采用 R×C 的卡方檢驗和連續校正的卡方檢驗。符合正態分布的計量資料采用均數±標準差（
±s）表示，組間比較采取 t 檢驗；不符合正態分布的以中位數表示，組間比較采用曼-惠特尼 U 檢驗。P<0.05 為差異有統計學意義。
1.6 倫理審查
本研究已通過廈門大學附屬第一醫院倫理委員會審批，審批號：XMYY-2020KY005。
2 結果
2.1 一般資料及術前血液指標比較
兩組患者在年齡、性別、手術時間、病理分期等方面差異無統計學意義；兩組術前 IL-6、CRP、白細胞計數差異均無統計學意義；見表1。
表1
兩組患者一般資料與術前檢驗指標比較（
/n）
2.2 術后檢驗指標與并發癥比較
干預組術后 1 h 和術后 1 d IL-6 水平明顯低于觀察組（P均<0.05），在術后 2 d IL-6 水平兩組無顯著差異。CRP 在術后 2 d 時兩組出現顯著差異（P=0.044），在術后 1 h、1 d 時兩組差異無統計學意義。干預組在術后 1 d 和 3 d 白細胞計數明顯少于觀察組（P均<0.05），在術后 5 d 時兩組白細胞計數差異無統計學意義（P=0.575）。兩組在術后 1 d 時淋巴細胞和中性粒細胞計數差異無統計學意義（P均>0.05）。兩組在術后 2 周內切口非甲類愈合率、吻合口瘺的發生率差異無統計學意義（P均>0.05）。干預組在術后 1 d UPSS 評分低于觀察組（P=0.027）；見表2。
表2
兩組患者術后檢驗指標和并發癥比較（
/n）
3 討論
食管癌根治術是所有胃腸道手術中創傷最大的手術之一，盡管手術技術有了顯著進步，但術后并發癥仍時有發生[4]，造成術后并發癥的原因有很多，由于食管癌手術時間較長、創傷較大等，誘導大量的促炎細胞因子釋放，包括腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）、白介素-1（interleukin-1，IL-1）、IL-6 和白介素-8（interleukin-8，IL-8）在內的 4 種細胞因子依次釋放，并產生炎癥級聯反應，其中 IL-6 是由單核巨噬細胞、T 淋巴細胞、成纖維細胞和內皮細胞經 TNF 和 IL-1 刺激后產生的，IL-6 在細胞因子級聯反應的第二級釋放，是炎癥級聯反應激活的良好指標[5-6]，此外，IL-6 的升高早于其它細胞因子，也早于 CRP[7]。在本研究中也發現，兩組 CRP 在術后 1 h 未見明顯升高，而 IL-6 在術后 1 h 內即迅速達到高峰；本結果提示，患者在經受手術應激后，IL-6 比 CRP 能更快地反映出機體的炎癥情況；但是由于抽血檢驗流程限制，只能在術后 1 h 時抽血化驗，如果能在手術結束時抽血檢驗，IL-6 的峰值可能會更高。
適量的促炎細胞因子釋放對患者術后的免疫反應至關重要，但術后促炎細胞因子的過量釋放可能通過產生大量自由氧而導致組織損傷，誘發 SIRS，導致急性肺損傷和多器官功能障礙綜合征[8]。在本研究中，術前使用外源性的糖皮質激素（glucocorticoid，GC）可以和糖皮質激素受體（glucocorticoid receptor，GR）結合形成（glucocorticoid-glucocorticoid receptor，GC-GR）復合物，介導基因水平的調控和非基因水平的調控，其中基因水平的調控包括 GC-GR 復合物進入細胞核與 DNA 序列結合直接影響轉錄調控和 GC-GR 復合物作用于轉錄因子間接影響炎癥基因的轉錄，非基因水平調控包括 GC 通過結合細胞膜或細胞漿的 GR 介導的非基因水平的調控；糖皮質激素通過多途徑多位點的特點，影響白細胞的分布與功能，減少循環中的單核-巨噬細胞的數量，從而抑制 IL-6 在內的多種炎癥介質的產生與釋放，緩解組織的疼痛與腫脹，限制了過度的全身炎癥反應[9-11]。
在本研究中，我們對比了術后 3 個炎癥指標，包括 IL-6、CRP、白細胞計數，其中發現干預組在術后 1 h、 1 d 時的 IL-6 水平明顯低于觀察組（P均<0.05）；對比兩組 CRP 水平發現在術后 2 d 時兩組出現較大差異，觀察組明顯高于干預組（P=0.044）；在術后 1 d 和 3 d 時干預組有更低的白細胞水平（P均<0.05）；以上炎癥指標的差異表明糖皮質激素可以明顯降低食管癌根治術后炎癥因子水平，減輕圍手術期全身炎癥反應。同時，我們可以發現在術后 2 d 時兩組 IL-6 水平快速達到無差異水平，可能是由于甲潑尼龍的生物半衰期約為 12～36 h[12]，隨著時間的推移導致甲潑尼龍抗炎作用迅速下降，兩組 IL-6 水平趨近于相同，這也表明了單次使用甲潑尼龍對于炎癥因子的抑制是短暫的；對于中性粒細胞和淋巴細胞計數而言，在本研究中并沒有發現其由于使用甲潑尼龍而產生顯著變化。
食管癌根治術后約有 10%～20% 的患者會發生肺部并發癥[13]，為了減少術后肺部并發癥的發生，Nakamura 等[14]回顧性分析 184 例食管癌根治術患者的臨床資料發現，皮質類固醇藥物的使用是減少肺部并發癥最重要的因素。在本研究中對比兩組 UPSS 肺炎評分（UPSS 肺炎評分是根據患者術后體溫、白細胞計數和肺部 CT 進行評分，來評估食管癌術后患者肺部炎癥情況），干預組相較于觀察組得分更低，由于術后在短期內不常規頻繁復查胸部 CT，故只能得出術后 1 d 時 UPSS 肺炎評分的分值，該結果表明在術后 1 d 時干預組相較于觀察組具有更輕的肺部炎癥情況，可能是因為糖皮質激素強大的抗炎作用，對參與炎癥過程的體液因子的產生和作用進行抑制，減輕全身和肺部的炎癥反應；同時糖皮質激素也可以降低內皮細胞粘附分子的表達和成纖維細胞的增殖[15]，降低血管的通透性，減少肺部滲出，在胸部 CT 影像表現出更少的斑片狀影。
糖皮質激素可以抑制巨噬細胞釋放炎癥因子，具有良好的抗炎作用，然而，糖皮質激素有許多公認的副作用，如免疫抑制、骨質疏松和水鹽代謝紊亂等，但我們也需要清楚其中大部分副作用的產生依賴于使用劑量和持續治療的時間，而單次給藥的副作用常常會被夸大（類固醇恐懼癥）[16]，Sauerland 等[17]認為，對于接受外科手術的患者，圍手術期單用大劑量（15～30 mg/kg）甲基強的松龍并不會顯著增加術后不良反應的發生率；在本研究中，分別統計了兩組患者術后切口的非甲類愈合率、吻合口瘺發生率，結果顯示干預組患者的切口非甲類愈合率與吻合口瘺的發生率并未顯著增加，在一定程度上驗證了單次大劑量使用糖皮質激素對于食管癌根治術的安全性。
此外，需要注意的是，由于糖皮質激素主要通過抑制轉錄或促炎因子的釋放達到抗炎作用，對已經產生的炎癥因子無清除作用，因此需要在麻醉誘導時或手術前即給予糖皮質激素，提前達到血藥濃度來抑制機體應激反應[18]。
綜上所述，在食管癌根治術前使用糖皮質激素可以減少術后全身炎癥反應，改善術后短期內肺部炎癥情況，保障患者更加平穩地度過圍手術期，同時也未發現使用糖皮質激素對于吻合口瘺的發生率和手術切口愈合產生負面影響。
利益沖突：無。
作者貢獻：曹孟昆負責論文設計、論文初稿撰寫；鄧城慶負責數據整理與分析；朱曉雷、耿國軍負責論文審閱與修改。
食管癌是我國最為高發的惡性腫瘤之一，其發病率和死亡率在惡性腫瘤中位居前列[1]，目前對于食管癌的治療主要是以手術切除為主，而食管癌手術是所有胃腸手術中創傷最大的手術之一[2]，巨大的手術創傷將導致大量的炎癥因子釋放，誘發全身炎癥反應綜合征（SIRS），為了降低圍手術期過量炎癥因子釋放所造成的危害，類固醇激素開始在食管外科領域被逐步使用。在 Gao 等[3]的一篇納入了 6 項使用了不同劑量糖皮質激素（10～30 mg/kg）研究的 Meta 分析中顯示，圍手術期使用糖皮質激素可以在一定程度上減少術后并發癥的發生，同時抑制包括白介素 6（interleukin-6，IL-6）在內炎癥因子的釋放。本文主要探究食管癌手術前使用糖皮質激素治療對術后患者全身炎癥因子及短期內肺部炎癥情況的影響。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
選取我院 2019 年 7 月至 2020 年 9 月收治的 44 例食管癌患者，所有患者均經胃鏡病理檢查，頸、胸、腹部 CT 增強掃描確診為食管癌。采取隨機數字表法，將 44 例患者分為觀察組（22 例）與干預組（22 例）進行單盲試驗。隨機試驗流程見圖1。其中，干預組男 20 例、女 2 例，平均年齡（62.86±5.22）歲；腫瘤分期：Ⅰ期 4 例、Ⅱ期 6 例、Ⅲ期 10 例、Ⅳ期 2 例。觀察組男 19 例、女 3 例，平均年齡（63.00±6.19）歲；腫瘤 TNM 分期：Ⅰ期 3 例、Ⅱ期 11 例、Ⅲ期 7 例、Ⅳ期 1 例。
圖1
患者篩選過程及結果
1.2 納入和排除標準
納入標準： ① 術前經胃鏡活檢確診為食管癌且術前檢查未發現遠處轉移；② 均備行胸腹腔鏡輔助下右胸、上腹及左頸三切口胃代食管的食管癌根治術；③ 年齡 20～80 歲；④ 臨床病歷資料完整，患者及其家屬均簽署了知情同意書。
排除標準：① 患有需要使用糖皮質激素的疾病或曾經靜脈使用過糖皮質激素，如：系統性紅斑狼瘡、腎炎等；② 腎上腺功能異常者；③ 患有長期慢性炎癥，如慢性骨髓炎、肺結核等；④ 合并穿孔、大出血等急診手術指征者。
1.3 手術方法
兩組均給予胸腹腔鏡輔助下右胸、上腹及左頸三切口手術治療，術前給予常規消化道準備，對血壓較高的患者給予口服降壓藥治療。麻醉后患者為左側臥位，采用復合麻醉，單腔氣管插管雙肺通氣，右側胸腔注入 CO2 氣體建立人工氣胸，胸腔鏡輔助游離食管，常規清掃食管旁、隆突下及雙側喉返神經旁淋巴結，腹腔鏡游離胃，開腹制作管狀胃，通過后縱隔食管床途徑，將管狀胃提拉至頸部使用吻合器行食管-胃端側吻合術，放置胃管、頸部引流管及縱隔引流管，腹部行空腸造瘺術，放置空腸造瘺管。干預組于麻醉誘導前給予糖皮質激素，即靜脈滴注甲潑尼龍 500 mg（Pfizer Manufacturing Belgium NV，H20130303）30 min 以上。觀察組麻醉誘導前使用相同劑量生理鹽水靜脈滴注。兩組術中、術后常規使用二代頭孢類抗生素預防感染。
1.4 觀察指標
① 記錄術前，術后當日，術后 1 d、2 d 的 IL-6 和 C-反應蛋白（C-reactive protein，CRP）水平，術前、術后 1 d 的淋巴細胞和中性粒細胞計數；② 記錄術前，術后 1 d、3 d、5 d 白細胞計數，記錄術后體溫，記錄術后 1 d 肺部 CT 炎癥情況，通過 Utrecht 肺炎評分系統（Utrecht Pneumonia Scoring System，UPSS）評估術后肺部炎癥情況；③ 術后 2 周內出現的切口愈合和吻合口瘺情況。
1.5 統計學分析
采用 SPSS 21.0 統計軟件進行數據分析。計數資料采用例數表示，組間比較采用 R×C 的卡方檢驗和連續校正的卡方檢驗。符合正態分布的計量資料采用均數±標準差（±s）表示，組間比較采取 t 檢驗；不符合正態分布的以中位數表示，組間比較采用曼-惠特尼 U 檢驗。P<0.05 為差異有統計學意義。
1.6 倫理審查
本研究已通過廈門大學附屬第一醫院倫理委員會審批，審批號：XMYY-2020KY005。
2 結果
2.1 一般資料及術前血液指標比較
兩組患者在年齡、性別、手術時間、病理分期等方面差異無統計學意義；兩組術前 IL-6、CRP、白細胞計數差異均無統計學意義；見表1。
表1
兩組患者一般資料與術前檢驗指標比較（/n）
2.2 術后檢驗指標與并發癥比較
干預組術后 1 h 和術后 1 d IL-6 水平明顯低于觀察組（P均<0.05），在術后 2 d IL-6 水平兩組無顯著差異。CRP 在術后 2 d 時兩組出現顯著差異（P=0.044），在術后 1 h、1 d 時兩組差異無統計學意義。干預組在術后 1 d 和 3 d 白細胞計數明顯少于觀察組（P均<0.05），在術后 5 d 時兩組白細胞計數差異無統計學意義（P=0.575）。兩組在術后 1 d 時淋巴細胞和中性粒細胞計數差異無統計學意義（P均>0.05）。兩組在術后 2 周內切口非甲類愈合率、吻合口瘺的發生率差異無統計學意義（P均>0.05）。干預組在術后 1 d UPSS 評分低于觀察組（P=0.027）；見表2。
表2
兩組患者術后檢驗指標和并發癥比較（/n）
3 討論
食管癌根治術是所有胃腸道手術中創傷最大的手術之一，盡管手術技術有了顯著進步，但術后并發癥仍時有發生[4]，造成術后并發癥的原因有很多，由于食管癌手術時間較長、創傷較大等，誘導大量的促炎細胞因子釋放，包括腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）、白介素-1（interleukin-1，IL-1）、IL-6 和白介素-8（interleukin-8，IL-8）在內的 4 種細胞因子依次釋放，并產生炎癥級聯反應，其中 IL-6 是由單核巨噬細胞、T 淋巴細胞、成纖維細胞和內皮細胞經 TNF 和 IL-1 刺激后產生的，IL-6 在細胞因子級聯反應的第二級釋放，是炎癥級聯反應激活的良好指標[5-6]，此外，IL-6 的升高早于其它細胞因子，也早于 CRP[7]。在本研究中也發現，兩組 CRP 在術后 1 h 未見明顯升高，而 IL-6 在術后 1 h 內即迅速達到高峰；本結果提示，患者在經受手術應激后，IL-6 比 CRP 能更快地反映出機體的炎癥情況；但是由于抽血檢驗流程限制，只能在術后 1 h 時抽血化驗，如果能在手術結束時抽血檢驗，IL-6 的峰值可能會更高。
適量的促炎細胞因子釋放對患者術后的免疫反應至關重要，但術后促炎細胞因子的過量釋放可能通過產生大量自由氧而導致組織損傷，誘發 SIRS，導致急性肺損傷和多器官功能障礙綜合征[8]。在本研究中，術前使用外源性的糖皮質激素（glucocorticoid，GC）可以和糖皮質激素受體（glucocorticoid receptor，GR）結合形成（glucocorticoid-glucocorticoid receptor，GC-GR）復合物，介導基因水平的調控和非基因水平的調控，其中基因水平的調控包括 GC-GR 復合物進入細胞核與 DNA 序列結合直接影響轉錄調控和 GC-GR 復合物作用于轉錄因子間接影響炎癥基因的轉錄，非基因水平調控包括 GC 通過結合細胞膜或細胞漿的 GR 介導的非基因水平的調控；糖皮質激素通過多途徑多位點的特點，影響白細胞的分布與功能，減少循環中的單核-巨噬細胞的數量，從而抑制 IL-6 在內的多種炎癥介質的產生與釋放，緩解組織的疼痛與腫脹，限制了過度的全身炎癥反應[9-11]。
在本研究中，我們對比了術后 3 個炎癥指標，包括 IL-6、CRP、白細胞計數，其中發現干預組在術后 1 h、 1 d 時的 IL-6 水平明顯低于觀察組（P均<0.05）；對比兩組 CRP 水平發現在術后 2 d 時兩組出現較大差異，觀察組明顯高于干預組（P=0.044）；在術后 1 d 和 3 d 時干預組有更低的白細胞水平（P均<0.05）；以上炎癥指標的差異表明糖皮質激素可以明顯降低食管癌根治術后炎癥因子水平，減輕圍手術期全身炎癥反應。同時，我們可以發現在術后 2 d 時兩組 IL-6 水平快速達到無差異水平，可能是由于甲潑尼龍的生物半衰期約為 12～36 h[12]，隨著時間的推移導致甲潑尼龍抗炎作用迅速下降，兩組 IL-6 水平趨近于相同，這也表明了單次使用甲潑尼龍對于炎癥因子的抑制是短暫的；對于中性粒細胞和淋巴細胞計數而言，在本研究中并沒有發現其由于使用甲潑尼龍而產生顯著變化。
食管癌根治術后約有 10%～20% 的患者會發生肺部并發癥[13]，為了減少術后肺部并發癥的發生，Nakamura 等[14]回顧性分析 184 例食管癌根治術患者的臨床資料發現，皮質類固醇藥物的使用是減少肺部并發癥最重要的因素。在本研究中對比兩組 UPSS 肺炎評分（UPSS 肺炎評分是根據患者術后體溫、白細胞計數和肺部 CT 進行評分，來評估食管癌術后患者肺部炎癥情況），干預組相較于觀察組得分更低，由于術后在短期內不常規頻繁復查胸部 CT，故只能得出術后 1 d 時 UPSS 肺炎評分的分值，該結果表明在術后 1 d 時干預組相較于觀察組具有更輕的肺部炎癥情況，可能是因為糖皮質激素強大的抗炎作用，對參與炎癥過程的體液因子的產生和作用進行抑制，減輕全身和肺部的炎癥反應；同時糖皮質激素也可以降低內皮細胞粘附分子的表達和成纖維細胞的增殖[15]，降低血管的通透性，減少肺部滲出，在胸部 CT 影像表現出更少的斑片狀影。
糖皮質激素可以抑制巨噬細胞釋放炎癥因子，具有良好的抗炎作用，然而，糖皮質激素有許多公認的副作用，如免疫抑制、骨質疏松和水鹽代謝紊亂等，但我們也需要清楚其中大部分副作用的產生依賴于使用劑量和持續治療的時間，而單次給藥的副作用常常會被夸大（類固醇恐懼癥）[16]，Sauerland 等[17]認為，對于接受外科手術的患者，圍手術期單用大劑量（15～30 mg/kg）甲基強的松龍并不會顯著增加術后不良反應的發生率；在本研究中，分別統計了兩組患者術后切口的非甲類愈合率、吻合口瘺發生率，結果顯示干預組患者的切口非甲類愈合率與吻合口瘺的發生率并未顯著增加，在一定程度上驗證了單次大劑量使用糖皮質激素對于食管癌根治術的安全性。
此外，需要注意的是，由于糖皮質激素主要通過抑制轉錄或促炎因子的釋放達到抗炎作用，對已經產生的炎癥因子無清除作用，因此需要在麻醉誘導時或手術前即給予糖皮質激素，提前達到血藥濃度來抑制機體應激反應[18]。
綜上所述，在食管癌根治術前使用糖皮質激素可以減少術后全身炎癥反應，改善術后短期內肺部炎癥情況，保障患者更加平穩地度過圍手術期，同時也未發現使用糖皮質激素對于吻合口瘺的發生率和手術切口愈合產生負面影響。
利益沖突：無。
作者貢獻：曹孟昆負責論文設計、論文初稿撰寫；鄧城慶負責數據整理與分析；朱曉雷、耿國軍負責論文審閱與修改。
