引用本文： 顏維劍, 趙曄, 馮海明, 王成, 李斌. 基于 SEER 數據庫分析原發性氣管惡性腫瘤的預后影響因素及 Nomogram預測模型的構建. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2021, 28(5): 545-554. doi: 10.7507/1007-4848.202010075 復制
原發性氣管腫瘤是罕見的上呼吸道惡性腫瘤之一，約占呼吸道惡性腫瘤的 2% 和所有惡性腫瘤的 0.03%，年發病率約為 1/1 000 000[1-2]。氣管惡性腫瘤最常見的組織學亞型是鱗狀細胞癌，占所有原發性氣管惡性腫瘤的 50%～60%，其次為腺樣囊性癌，占 10%～15%[3]。原發性氣管惡性腫瘤缺乏典型的臨床癥狀，其臨床癥狀和體征與腫瘤發生部位相關，最常見的臨床表現是勞累型呼吸困難（71%）、咳嗽（40%）、咯血（34%）和喘息（19.5%），胸部氣管惡性腫瘤還可以有胸痛的表現，其經常被誤診為哮喘發作、慢性阻塞性肺疾病或肺炎[1, 4-5]。由于其發病率低、缺乏典型臨床表現，約有超過 10% 的患者在確診時已處于腫瘤晚期，錯失最佳治療時間導致預后不良[6]。目前為止，國內尚缺乏針對原發性氣管惡性腫瘤臨床病理特征及預后不良因素的相關研究和報道，本研究通過回顧性分析 1975～2016 年美國國立癌癥研究所的監測、流行病學和結果數據庫（Surveillance，Epidemiology，and End Results，SEER）中確診為原發性氣管惡性腫瘤患者的數據，分析其臨床特征，并研究其預后的相關因素，基于生存分析結果繪制原發性氣管惡性腫瘤患者的預后列線圖（Nomogram），以期幫助臨床醫師根據患者臨床特征的不同制定個體化治療方案，并為患者的預后監測提供參考價值。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
本研究選自 SEER 數據庫中診斷為原發性氣管惡性腫瘤的患者數據。該數據庫由美國國立癌癥研究所建立，覆蓋美國 28% 的人口，記錄美國部分州縣近 40 年的腫瘤患者信息，為臨床研究提供數據，并為臨床醫生提供相關的診療建議[7]。通過 SEER*Stat 軟件檢索 SEER 數據庫中 1975～2016 年病理診斷為原發性氣管惡性腫瘤的患者。
共納入 12 個臨床相關因素：確診時患者年齡、性別、種族、腫瘤分級、組織學類型、手術方式、術中淋巴結清掃情況、腫瘤大小、腫瘤浸潤深度、是否化學治療、是否放射治療及淋巴結轉移情況。記錄患者因患原發性氣管惡性腫瘤死亡的時間。
1.2 納入和排除標準
納入標準：（1）SEER 數據庫中病理確診為氣管惡性腫瘤患者；（2）所有患者均為腫瘤特異性死亡；（3）隨訪信息完整無缺失。排除標準：（1）死亡證明或尸檢證明死亡原因為氣管惡性腫瘤之外原因的患者；（2）氣管惡性腫瘤不是第一原發腫瘤的患者；（3）隨訪信息不完整。
1.3 SEER 數據庫中數據定義
SEER 數據庫中數據由 EOD4、EOD10 和 CS 編碼系統定義[7]。本研究通過腫瘤浸潤深度對納入研究的患者進行重新分組，根據每個編碼系統的描述和定義，將 Extension x（Ex）定義為原發腫瘤浸潤深度未知或無法評估；Extension 1（E1）定義為原發腫瘤局限在氣管內；Extension 2（E2）定義為原發腫瘤累及氣管全層并侵犯周圍結締組織，包括主動脈弓、奇靜脈、無名靜脈、頸動脈鞘、頸總動脈、頸靜脈弓、膈神經、氣管前筋膜、喉返神經、鎖骨下動脈和迷走神經的腫瘤；Extension 3（E3）定義為原發腫瘤累及氣管全層并侵犯鄰近器官或其它結構，包括環狀軟骨、食管、臟層胸膜、壁層胸膜、左和/右側主支氣管、胸骨、胸腺、甲狀腺和脊柱；見表1。
表1
原發性氣管惡性腫瘤的腫瘤浸潤深度和區域淋巴結受累的定義
區域淋巴結受累分為以下幾類：Nx 定義為區域淋巴結受累未知或無法評估；N0 定義為區域淋巴結未受累；N1 定義為區域淋巴結受累，包括縱隔淋巴結、氣管前淋巴結、氣管旁淋巴結和食管旁淋巴結；見表1。
1.4 統計學分析
本研究采用 SPSS 22.0 和 R 3.6.2 軟件進行分析。計數資料用百分數（%）表示，采用 Kaplan-Meier 法計算生存率和中位生存時間并繪制生存曲線。采用 SPSS 22.0軟件對變量進行單因素和多因素 Cox 回歸分析。基于多因素回歸結果，使用 R 3.6.2軟件中的 rms 軟件包繪制 Nomogram，并計算一致性指數（C-index）。繪制校準圖和受試者工作特征曲線（ROC 曲線）評價模型預測能力。C-index 范圍為 0.50～1.00，數值越高表明該模型區分度越好。ROC 曲線下面積（AUC）范圍為 0.50～1.00，AUC 數值越高表明該模型預測能力越好。P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 腫瘤特異性生存率情況
557 例原發性氣管惡性腫瘤患者的中位生存期為 21 個月（95%CI 14.666～27.334），1 年、3 年和 5 年的腫瘤總生存率分別為 59.1%±2.1%、42.5%±2.1% 和 35.4%±2.2%；見圖1。
圖1
原發性氣管惡性腫瘤患者的腫瘤特異性生存率
2.2 一般資料
本次研究共納入 557 例患者。其中年齡≤50 歲的患者 89 例（16.0%），>50～70 歲的患者 267 例（47.9%），>70 歲的患者共 201（36.1%）例。男 330 例（59.2%）、女 227 例（40.8%）。白種人共 438 例（78.6%），黑種人 73 例（13.1%），其他種族患者 46 例（8.3%）。557 例患者中大部分診斷為鱗狀細胞癌，共 328 例（58.9%）；其次是腺樣囊性癌，共 134 例（24.1%），其它病理類型包括小細胞癌 24 例、大細胞癌 14 例、粘液樣骨軟骨瘤 14 例、腺癌 13 例、粘液樣表皮癌 12 例、類癌 5 例、血管肉瘤 4 例、腺鱗癌 3 例、上皮肌癌 3 例、滑膜肉瘤 2 例、血管肉瘤 1 例。腫瘤分化程度、浸潤深度及治療方式見表2。
表2
原發性氣管惡性腫瘤患者的一般特征
2.3 單因素和多因素 Cox 回歸結果分析
單因素 Cox 回歸分析結果顯示，影響原發性氣管惡性腫瘤患者預后的危險因素為年齡、組織學類型、分化程度、手術方式、淋巴結清掃范圍、放射治療、化學治療、腫瘤大小、浸潤深度和區域淋巴結受累。將以上 10 個危險因素再次納入并行多因素 Cox 回歸分析結果顯示年齡、組織學類型、手術方式、放射治療、腫瘤大小、浸潤深度和區域淋巴結受累是影響原發性氣管惡性腫瘤患者預后的危險因素；見表3。
表3
影響原發性氣管惡性腫瘤預后的單因素和多因素 Cox 回歸結果分析
2.4 Nomogram 預測模型建立
通過對原發性氣管惡性腫瘤預后影響因素的可視化分析，基于多因素 Cox 回歸分析的結果，納入年齡、組織學類型、手術方式、放射治療、浸潤深度、腫瘤大小和區域淋巴結受累 7 個影響預后的因素，每種因素亞組中原發性氣管惡性腫瘤患者的總生存率見圖2。基于以上 7 個危險因素構建 Nomogram 預測模型，C-index 為 0.775，95%CI 為 0.751～0.799；見圖3。對該 Nomogram 進行驗證，預測值同實際值基本一致，表明本預后模型的 1 年、3 年和 5 年校準曲線的預測生存率和實際生存率之間具有良好一致性；見圖4。應用 ROC 曲線分析評估 Nomogram 模型預測原發性氣管惡性腫瘤患者預后的效率，1 年、3 年和 5 年預測模型的曲線下面積分別為 0.837、0.827 和 0.836，說明該 Nomogram模型預測準確性較好；見圖5。
圖2
不同危險因素亞組間原發性氣管惡性腫瘤患者的總生存率
a：年齡；b：浸潤深度；c：組織學類型；d：手術；e：放療；f：區域淋巴結受累；g：腫瘤大小
圖3
原發性氣管惡性腫瘤患者生存預測列線圖
圖4
Nomogram 預測模型的 1、3、5 年的校準曲線
a：1年；b：3年；c：5年
圖5
ROC 曲線評價原發性氣管惡性腫瘤患者 Nomogram 模型的預測價值
a：1年；b：3年；c：5年；TP：真陽性率；FP：假陽性率
3 討論
原發性氣管惡性腫瘤是上呼吸道罕見的惡性腫瘤之一，由于其發生率低、臨床癥狀不典型且難以通過胸部 X 線片這種普遍篩查胸部疾病的方式發現，因此氣管腫瘤患者在就診時往往已經錯失最佳治療時間而導致預后不良[8]。目前對于原發性氣管惡性腫瘤最常用的輔助診斷方式是支氣管鏡檢查和胸部增強 CT，氣管鏡檢查不僅可以在內鏡下清晰看到氣管病變的位置、形態，對于早期的氣管惡性腫瘤還可以在內鏡下治療。盡管已有少數關于氣管惡性腫瘤的個案報道、綜述和相關手術技巧的研究，但是缺乏針對其臨床特征和預后不良因素的大型回顧性研究。本研究通過對 1975～2016 年 SEER 數據庫中診斷為原發性氣管惡性腫瘤的 557 例患者的臨床特征及預后因素的分析，發現年齡、組織學類型、是否放射治療、手術方式、腫瘤浸潤深度、是否有局部淋巴結受累和腫瘤大小 7 個因素是影響患者預后的因素，并基于以上因素構建預測原發性氣管惡性腫瘤患者 1 年、3 年和 5 年生存率的 Nomogram 模型。
3.1 組織類型
組織學類型對原發性氣管惡性腫瘤患者的預后影響顯著，常見的病理類型以鱗狀細胞癌和腺樣囊腺癌多見，約占所有類型的 60%[9]。本研究中納入的 557 例原發性氣管惡性腫瘤患者中鱗狀細胞癌共 328 例（58.9%），腺樣囊性癌 134 例（24.1%），其它類型的腫瘤 95 例，與既往研究結果大概一致。研究發現鱗狀細胞癌的預后遠不及腺樣囊性癌患者，Urdaneta 等[3]的研究表明鱗狀細胞癌患者的 5 年總生存率為 13%，而腺樣囊性癌患者的 5 年生存率可以達到 74%，并且鱗狀細胞癌是原發性氣管惡性腫瘤患者術后預后不良的獨立危險因素。本研究也得到了相同的結果，與腺樣囊性癌患者相比，鱗狀細胞癌和其它組織學類型的患者在 Nomogram 中評分更高，且其和原發性氣管惡性腫瘤患者的預后不良獨立相關。這與兩種組織學類型的生長方式有很大的聯系，鱗狀細胞癌多見于中老年男性患者，大多有吸煙史，腫瘤進展較快，氣管鏡檢查時常發現腫瘤組織呈不規則的氣管內病變，質脆易出血。鱗狀細胞癌患者在就診時大多處于疾病晚期，病變廣泛且遠處轉移較多見，多數患者已無手術治療的機會，這是鱗狀細胞癌患者預后較差的主要原因；而腺樣囊性癌患者的年齡分布較廣，生長速度較其它惡性腫瘤緩慢，氣管內病變較光滑，手術切除率高，預后相對較好[10]。但是腺樣囊性癌通常會沿氣管環周縱向浸潤，局部切除時很難保證切緣陰性，Honings 等[11]的研究發現，在接受手術治療的 108 例腺樣囊性癌患者中，腫瘤局限在氣管內的只占 15%，侵犯氣管全層的占 85%，20% 的腫瘤侵犯鄰近器官，術后病理顯示氣管切除殘端陽性率可高達 55%，因此對于可手術切除的腺樣囊性癌患者，在術中保證切緣陰性是提高術后患者生存率和降低復發率的關鍵。
3.2 放射治療
本研究中接受放射治療的患者 1 年、3 年和 5 年總生存率均高于未接受放射治療的患者，這表明無論手術與否，放射治療均是原發性氣管惡性腫瘤患者最佳的輔助治療方式。術后放射治療可通過減少局部腫瘤復發的概率提高患者總生存率，Xie 等[12]的研究發現對于接受手術治療的氣管惡性腫瘤患者即使在切緣陰性的情況下，術后放射治療也會提高鱗狀細胞癌患者的生存率。雖然鱗狀細胞癌相比較其它組織學類型的腫瘤對放射治療更加敏感，但是研究發現術后輔助放射治療也會降低囊腺樣癌患者腫瘤的復發率。盡管晚期和無法手術切除的腫瘤患者總體預后不佳，但是放射治療仍是其一線治療方式，可以有效緩解晚期患者的氣道梗阻癥狀。據報道放射治療可緩解約 75% 的患者咯血和氣道阻塞癥狀，超過一半的患者呼吸困難和咳嗽癥狀可以得到有效改善[13]。研究[14]發現適當劑量的放射治療可提高非手術患者 25%～30% 的 5 年生存率。因此對于一般狀況良好的不可手術切除的晚期患者和可切除但尚不適合手術的患者，應將放射治療作為首選治療選擇。腔內近距離放射治療是繼體外放射治療之后的一種附加療法，可以更好地控制局部腫瘤，近距離放射治療時導管在氣管腔內的中心位置使劑量可以均勻分布，并可防止高接觸劑量進入氣管黏膜[15]。
3.3 手術治療
本研究發現未接受手術治療是原發性氣管惡性腫瘤預后不良的危險因素。原發性氣管惡性腫瘤大多進展緩慢，轉移多發生在疾病的晚期，因此對于無手術禁忌證和存在急性氣道梗阻癥狀的患者均應積極行外科手術治療。對于早期病變，最佳選擇應為完整腫瘤切除并一期氣道重建，對于存在氣道梗阻的晚期患者則可行局部腫瘤切除、經內鏡氣管內微波、二氧化碳激光、電灼、氬氣刀以及氣管支架植入等治療手段，達到解除氣道梗阻癥狀和姑息治療延長患者生存期的目的[16-17]。
外科手術方式根據腫瘤位置、長度、浸潤深度的不同可選擇局部腫瘤切除、窗型切除、氣管袖狀切除端-端吻合等不同術式[18]。本研究中發現行根治性手術治療的患者預后較局部切除和未手術治療的患者較好，這與 Wang 等[19]的研究結果一致。大多數研究[20]表明，手術治療是原發性氣管鱗狀細胞癌患者的首選治療，并且在術后輔助放射治療會大幅度提高 R1 切除患者的遠期生存率。Gaissert 等[21]的研究發現，接受手術治療的氣管惡性腫瘤患者 5 年生存率>50%，而未行手術治療的患者 5 年生存率僅為 10%。
此外，我們的研究還發現，與接受局部切除手術的患者相比較，行根治性手術患者的生存率更高，這與行局部切除手術的患者腫瘤較晚有一定的關系。根治性手術要求完整切除病變的氣管并行端-端吻合并清掃局部淋巴結，手術難度較大，且對于可切除氣管的長度長久以來沒有定論。最初的研究[22]認為對于累及氣管全長的 50% 以上的腫瘤，氣管切除重建后由于吻合口張力過高，術后死亡率較高。隨著外科技術的進展現可通過游離肺門、松解下肺韌帶、游離頸部氣管前后間隙和切開心包松解肺動靜脈等方式使可切除氣管的最長長度達到 6.8 cm[23]。雖然現階段沒有對氣管惡性腫瘤患者診療的相關指南，但是從本次研究和既往研究得出的結論來看，對于初次診斷原發性氣管惡性腫瘤的患者，在無相對手術禁忌證的情況下應首選根治性手術治療，在術中保證切緣陰性是提高術后生存率和降低復發率的關鍵；若無法行根治手術，局部切除腫瘤也會使患者受益；并且研究表明無論是否手術均應對患者輔以放射治療。
綜上所述，原發性氣管惡性腫瘤由于其發病率低，缺少相應指南和預后相關的大型研究和報道，對于其治療方式的選擇和預后的監測一直是胸外科醫生的一項難題。本研究基于 SEER 數據庫的臨床數據和 Cox 回歸結果并應用 R 軟件構建其可視化預后的預測模型，具有較高的準確性和預測價值，可為臨床醫生對原發性氣管惡性腫瘤患者的治療方案選擇提供輔助指導價值，對高危患者的篩選和后續個體化診療方案的指導及預后隨訪監測具有重要臨床意義。
利益沖突：無。
作者貢獻：顏維劍負責論文設計、數據整理、論文撰寫與修改；馮海明和趙曄負責數據整合與分析；李斌和王成負責論文審閱與修改。
原發性氣管腫瘤是罕見的上呼吸道惡性腫瘤之一，約占呼吸道惡性腫瘤的 2% 和所有惡性腫瘤的 0.03%，年發病率約為 1/1 000 000[1-2]。氣管惡性腫瘤最常見的組織學亞型是鱗狀細胞癌，占所有原發性氣管惡性腫瘤的 50%～60%，其次為腺樣囊性癌，占 10%～15%[3]。原發性氣管惡性腫瘤缺乏典型的臨床癥狀，其臨床癥狀和體征與腫瘤發生部位相關，最常見的臨床表現是勞累型呼吸困難（71%）、咳嗽（40%）、咯血（34%）和喘息（19.5%），胸部氣管惡性腫瘤還可以有胸痛的表現，其經常被誤診為哮喘發作、慢性阻塞性肺疾病或肺炎[1, 4-5]。由于其發病率低、缺乏典型臨床表現，約有超過 10% 的患者在確診時已處于腫瘤晚期，錯失最佳治療時間導致預后不良[6]。目前為止，國內尚缺乏針對原發性氣管惡性腫瘤臨床病理特征及預后不良因素的相關研究和報道，本研究通過回顧性分析 1975～2016 年美國國立癌癥研究所的監測、流行病學和結果數據庫（Surveillance，Epidemiology，and End Results，SEER）中確診為原發性氣管惡性腫瘤患者的數據，分析其臨床特征，并研究其預后的相關因素，基于生存分析結果繪制原發性氣管惡性腫瘤患者的預后列線圖（Nomogram），以期幫助臨床醫師根據患者臨床特征的不同制定個體化治療方案，并為患者的預后監測提供參考價值。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
本研究選自 SEER 數據庫中診斷為原發性氣管惡性腫瘤的患者數據。該數據庫由美國國立癌癥研究所建立，覆蓋美國 28% 的人口，記錄美國部分州縣近 40 年的腫瘤患者信息，為臨床研究提供數據，并為臨床醫生提供相關的診療建議[7]。通過 SEER*Stat 軟件檢索 SEER 數據庫中 1975～2016 年病理診斷為原發性氣管惡性腫瘤的患者。
共納入 12 個臨床相關因素：確診時患者年齡、性別、種族、腫瘤分級、組織學類型、手術方式、術中淋巴結清掃情況、腫瘤大小、腫瘤浸潤深度、是否化學治療、是否放射治療及淋巴結轉移情況。記錄患者因患原發性氣管惡性腫瘤死亡的時間。
1.2 納入和排除標準
納入標準：（1）SEER 數據庫中病理確診為氣管惡性腫瘤患者；（2）所有患者均為腫瘤特異性死亡；（3）隨訪信息完整無缺失。排除標準：（1）死亡證明或尸檢證明死亡原因為氣管惡性腫瘤之外原因的患者；（2）氣管惡性腫瘤不是第一原發腫瘤的患者；（3）隨訪信息不完整。
1.3 SEER 數據庫中數據定義
SEER 數據庫中數據由 EOD4、EOD10 和 CS 編碼系統定義[7]。本研究通過腫瘤浸潤深度對納入研究的患者進行重新分組，根據每個編碼系統的描述和定義，將 Extension x（Ex）定義為原發腫瘤浸潤深度未知或無法評估；Extension 1（E1）定義為原發腫瘤局限在氣管內；Extension 2（E2）定義為原發腫瘤累及氣管全層并侵犯周圍結締組織，包括主動脈弓、奇靜脈、無名靜脈、頸動脈鞘、頸總動脈、頸靜脈弓、膈神經、氣管前筋膜、喉返神經、鎖骨下動脈和迷走神經的腫瘤；Extension 3（E3）定義為原發腫瘤累及氣管全層并侵犯鄰近器官或其它結構，包括環狀軟骨、食管、臟層胸膜、壁層胸膜、左和/右側主支氣管、胸骨、胸腺、甲狀腺和脊柱；見表1。
表1
原發性氣管惡性腫瘤的腫瘤浸潤深度和區域淋巴結受累的定義
區域淋巴結受累分為以下幾類：Nx 定義為區域淋巴結受累未知或無法評估；N0 定義為區域淋巴結未受累；N1 定義為區域淋巴結受累，包括縱隔淋巴結、氣管前淋巴結、氣管旁淋巴結和食管旁淋巴結；見表1。
1.4 統計學分析
本研究采用 SPSS 22.0 和 R 3.6.2 軟件進行分析。計數資料用百分數（%）表示，采用 Kaplan-Meier 法計算生存率和中位生存時間并繪制生存曲線。采用 SPSS 22.0軟件對變量進行單因素和多因素 Cox 回歸分析。基于多因素回歸結果，使用 R 3.6.2軟件中的 rms 軟件包繪制 Nomogram，并計算一致性指數（C-index）。繪制校準圖和受試者工作特征曲線（ROC 曲線）評價模型預測能力。C-index 范圍為 0.50～1.00，數值越高表明該模型區分度越好。ROC 曲線下面積（AUC）范圍為 0.50～1.00，AUC 數值越高表明該模型預測能力越好。P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 腫瘤特異性生存率情況
557 例原發性氣管惡性腫瘤患者的中位生存期為 21 個月（95%CI 14.666～27.334），1 年、3 年和 5 年的腫瘤總生存率分別為 59.1%±2.1%、42.5%±2.1% 和 35.4%±2.2%；見圖1。
圖1
原發性氣管惡性腫瘤患者的腫瘤特異性生存率
2.2 一般資料
本次研究共納入 557 例患者。其中年齡≤50 歲的患者 89 例（16.0%），>50～70 歲的患者 267 例（47.9%），>70 歲的患者共 201（36.1%）例。男 330 例（59.2%）、女 227 例（40.8%）。白種人共 438 例（78.6%），黑種人 73 例（13.1%），其他種族患者 46 例（8.3%）。557 例患者中大部分診斷為鱗狀細胞癌，共 328 例（58.9%）；其次是腺樣囊性癌，共 134 例（24.1%），其它病理類型包括小細胞癌 24 例、大細胞癌 14 例、粘液樣骨軟骨瘤 14 例、腺癌 13 例、粘液樣表皮癌 12 例、類癌 5 例、血管肉瘤 4 例、腺鱗癌 3 例、上皮肌癌 3 例、滑膜肉瘤 2 例、血管肉瘤 1 例。腫瘤分化程度、浸潤深度及治療方式見表2。
表2
原發性氣管惡性腫瘤患者的一般特征
2.3 單因素和多因素 Cox 回歸結果分析
單因素 Cox 回歸分析結果顯示，影響原發性氣管惡性腫瘤患者預后的危險因素為年齡、組織學類型、分化程度、手術方式、淋巴結清掃范圍、放射治療、化學治療、腫瘤大小、浸潤深度和區域淋巴結受累。將以上 10 個危險因素再次納入并行多因素 Cox 回歸分析結果顯示年齡、組織學類型、手術方式、放射治療、腫瘤大小、浸潤深度和區域淋巴結受累是影響原發性氣管惡性腫瘤患者預后的危險因素；見表3。
表3
影響原發性氣管惡性腫瘤預后的單因素和多因素 Cox 回歸結果分析
2.4 Nomogram 預測模型建立
通過對原發性氣管惡性腫瘤預后影響因素的可視化分析，基于多因素 Cox 回歸分析的結果，納入年齡、組織學類型、手術方式、放射治療、浸潤深度、腫瘤大小和區域淋巴結受累 7 個影響預后的因素，每種因素亞組中原發性氣管惡性腫瘤患者的總生存率見圖2。基于以上 7 個危險因素構建 Nomogram 預測模型，C-index 為 0.775，95%CI 為 0.751～0.799；見圖3。對該 Nomogram 進行驗證，預測值同實際值基本一致，表明本預后模型的 1 年、3 年和 5 年校準曲線的預測生存率和實際生存率之間具有良好一致性；見圖4。應用 ROC 曲線分析評估 Nomogram 模型預測原發性氣管惡性腫瘤患者預后的效率，1 年、3 年和 5 年預測模型的曲線下面積分別為 0.837、0.827 和 0.836，說明該 Nomogram模型預測準確性較好；見圖5。
圖2
不同危險因素亞組間原發性氣管惡性腫瘤患者的總生存率
a：年齡；b：浸潤深度；c：組織學類型；d：手術；e：放療；f：區域淋巴結受累；g：腫瘤大小
圖3
原發性氣管惡性腫瘤患者生存預測列線圖
圖4
Nomogram 預測模型的 1、3、5 年的校準曲線
a：1年；b：3年；c：5年
圖5
ROC 曲線評價原發性氣管惡性腫瘤患者 Nomogram 模型的預測價值
a：1年；b：3年；c：5年；TP：真陽性率；FP：假陽性率
3 討論
原發性氣管惡性腫瘤是上呼吸道罕見的惡性腫瘤之一，由于其發生率低、臨床癥狀不典型且難以通過胸部 X 線片這種普遍篩查胸部疾病的方式發現，因此氣管腫瘤患者在就診時往往已經錯失最佳治療時間而導致預后不良[8]。目前對于原發性氣管惡性腫瘤最常用的輔助診斷方式是支氣管鏡檢查和胸部增強 CT，氣管鏡檢查不僅可以在內鏡下清晰看到氣管病變的位置、形態，對于早期的氣管惡性腫瘤還可以在內鏡下治療。盡管已有少數關于氣管惡性腫瘤的個案報道、綜述和相關手術技巧的研究，但是缺乏針對其臨床特征和預后不良因素的大型回顧性研究。本研究通過對 1975～2016 年 SEER 數據庫中診斷為原發性氣管惡性腫瘤的 557 例患者的臨床特征及預后因素的分析，發現年齡、組織學類型、是否放射治療、手術方式、腫瘤浸潤深度、是否有局部淋巴結受累和腫瘤大小 7 個因素是影響患者預后的因素，并基于以上因素構建預測原發性氣管惡性腫瘤患者 1 年、3 年和 5 年生存率的 Nomogram 模型。
3.1 組織類型
組織學類型對原發性氣管惡性腫瘤患者的預后影響顯著，常見的病理類型以鱗狀細胞癌和腺樣囊腺癌多見，約占所有類型的 60%[9]。本研究中納入的 557 例原發性氣管惡性腫瘤患者中鱗狀細胞癌共 328 例（58.9%），腺樣囊性癌 134 例（24.1%），其它類型的腫瘤 95 例，與既往研究結果大概一致。研究發現鱗狀細胞癌的預后遠不及腺樣囊性癌患者，Urdaneta 等[3]的研究表明鱗狀細胞癌患者的 5 年總生存率為 13%，而腺樣囊性癌患者的 5 年生存率可以達到 74%，并且鱗狀細胞癌是原發性氣管惡性腫瘤患者術后預后不良的獨立危險因素。本研究也得到了相同的結果，與腺樣囊性癌患者相比，鱗狀細胞癌和其它組織學類型的患者在 Nomogram 中評分更高，且其和原發性氣管惡性腫瘤患者的預后不良獨立相關。這與兩種組織學類型的生長方式有很大的聯系，鱗狀細胞癌多見于中老年男性患者，大多有吸煙史，腫瘤進展較快，氣管鏡檢查時常發現腫瘤組織呈不規則的氣管內病變，質脆易出血。鱗狀細胞癌患者在就診時大多處于疾病晚期，病變廣泛且遠處轉移較多見，多數患者已無手術治療的機會，這是鱗狀細胞癌患者預后較差的主要原因；而腺樣囊性癌患者的年齡分布較廣，生長速度較其它惡性腫瘤緩慢，氣管內病變較光滑，手術切除率高，預后相對較好[10]。但是腺樣囊性癌通常會沿氣管環周縱向浸潤，局部切除時很難保證切緣陰性，Honings 等[11]的研究發現，在接受手術治療的 108 例腺樣囊性癌患者中，腫瘤局限在氣管內的只占 15%，侵犯氣管全層的占 85%，20% 的腫瘤侵犯鄰近器官，術后病理顯示氣管切除殘端陽性率可高達 55%，因此對于可手術切除的腺樣囊性癌患者，在術中保證切緣陰性是提高術后患者生存率和降低復發率的關鍵。
3.2 放射治療
本研究中接受放射治療的患者 1 年、3 年和 5 年總生存率均高于未接受放射治療的患者，這表明無論手術與否，放射治療均是原發性氣管惡性腫瘤患者最佳的輔助治療方式。術后放射治療可通過減少局部腫瘤復發的概率提高患者總生存率，Xie 等[12]的研究發現對于接受手術治療的氣管惡性腫瘤患者即使在切緣陰性的情況下，術后放射治療也會提高鱗狀細胞癌患者的生存率。雖然鱗狀細胞癌相比較其它組織學類型的腫瘤對放射治療更加敏感，但是研究發現術后輔助放射治療也會降低囊腺樣癌患者腫瘤的復發率。盡管晚期和無法手術切除的腫瘤患者總體預后不佳，但是放射治療仍是其一線治療方式，可以有效緩解晚期患者的氣道梗阻癥狀。據報道放射治療可緩解約 75% 的患者咯血和氣道阻塞癥狀，超過一半的患者呼吸困難和咳嗽癥狀可以得到有效改善[13]。研究[14]發現適當劑量的放射治療可提高非手術患者 25%～30% 的 5 年生存率。因此對于一般狀況良好的不可手術切除的晚期患者和可切除但尚不適合手術的患者，應將放射治療作為首選治療選擇。腔內近距離放射治療是繼體外放射治療之后的一種附加療法，可以更好地控制局部腫瘤，近距離放射治療時導管在氣管腔內的中心位置使劑量可以均勻分布，并可防止高接觸劑量進入氣管黏膜[15]。
3.3 手術治療
本研究發現未接受手術治療是原發性氣管惡性腫瘤預后不良的危險因素。原發性氣管惡性腫瘤大多進展緩慢，轉移多發生在疾病的晚期，因此對于無手術禁忌證和存在急性氣道梗阻癥狀的患者均應積極行外科手術治療。對于早期病變，最佳選擇應為完整腫瘤切除并一期氣道重建，對于存在氣道梗阻的晚期患者則可行局部腫瘤切除、經內鏡氣管內微波、二氧化碳激光、電灼、氬氣刀以及氣管支架植入等治療手段，達到解除氣道梗阻癥狀和姑息治療延長患者生存期的目的[16-17]。
外科手術方式根據腫瘤位置、長度、浸潤深度的不同可選擇局部腫瘤切除、窗型切除、氣管袖狀切除端-端吻合等不同術式[18]。本研究中發現行根治性手術治療的患者預后較局部切除和未手術治療的患者較好，這與 Wang 等[19]的研究結果一致。大多數研究[20]表明，手術治療是原發性氣管鱗狀細胞癌患者的首選治療，并且在術后輔助放射治療會大幅度提高 R1 切除患者的遠期生存率。Gaissert 等[21]的研究發現，接受手術治療的氣管惡性腫瘤患者 5 年生存率>50%，而未行手術治療的患者 5 年生存率僅為 10%。
此外，我們的研究還發現，與接受局部切除手術的患者相比較，行根治性手術患者的生存率更高，這與行局部切除手術的患者腫瘤較晚有一定的關系。根治性手術要求完整切除病變的氣管并行端-端吻合并清掃局部淋巴結，手術難度較大，且對于可切除氣管的長度長久以來沒有定論。最初的研究[22]認為對于累及氣管全長的 50% 以上的腫瘤，氣管切除重建后由于吻合口張力過高，術后死亡率較高。隨著外科技術的進展現可通過游離肺門、松解下肺韌帶、游離頸部氣管前后間隙和切開心包松解肺動靜脈等方式使可切除氣管的最長長度達到 6.8 cm[23]。雖然現階段沒有對氣管惡性腫瘤患者診療的相關指南，但是從本次研究和既往研究得出的結論來看，對于初次診斷原發性氣管惡性腫瘤的患者，在無相對手術禁忌證的情況下應首選根治性手術治療，在術中保證切緣陰性是提高術后生存率和降低復發率的關鍵；若無法行根治手術，局部切除腫瘤也會使患者受益；并且研究表明無論是否手術均應對患者輔以放射治療。
綜上所述，原發性氣管惡性腫瘤由于其發病率低，缺少相應指南和預后相關的大型研究和報道，對于其治療方式的選擇和預后的監測一直是胸外科醫生的一項難題。本研究基于 SEER 數據庫的臨床數據和 Cox 回歸結果并應用 R 軟件構建其可視化預后的預測模型，具有較高的準確性和預測價值，可為臨床醫生對原發性氣管惡性腫瘤患者的治療方案選擇提供輔助指導價值，對高危患者的篩選和后續個體化診療方案的指導及預后隨訪監測具有重要臨床意義。
利益沖突：無。
作者貢獻：顏維劍負責論文設計、數據整理、論文撰寫與修改；馮海明和趙曄負責數據整合與分析；李斌和王成負責論文審閱與修改。
