引用本文： 吳薇, 張霓, 劉常宇. 單孔電視胸腔鏡亞肺葉與肺葉切除治療結直腸癌肺轉移瘤的效果分析. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2021, 28(5): 540-544. doi: 10.7507/1007-4848.202008003 復制
肺是惡性腫瘤轉移中第二常見部位，肺轉移瘤切除術自 1970 年代至今已得到了廣泛的應用，在許多轉移性惡性腫瘤的治療中也被證明安全有效[1-2]。近年來，肺轉移占所有轉移性結直腸癌（metastatic colorectal cancer，mCRC）的比例逐年升高，不同單位報道的發生率為 6.3%～32.9%[3-4]。mCRC 肺轉移瘤的治療方法中，手術 R0 切除開展較早、應用廣泛[5]，近年來隨著單孔電視胸腔鏡（uniportal video-assisted thoracoscopic surgery，U-VATS）的進步，mCRC 肺轉移瘤手術切除也邁入了微創化、精細化的時代。目前手術方式從范圍上主要分為肺葉切除和亞肺葉切除（包含楔形和肺段切除）兩種，但是，臨床外科醫師對于 mCRC 肺轉移瘤行 U-VATS 亞肺葉切除與肺葉切除在安全性和有效性的比較尚未形成共識。
本研究比較 mCRC 肺轉移瘤行 U-VATS 亞肺葉和肺葉切除的安全性和有效性，以指導臨床實踐。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
回顧性分析華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院胸外科 2016 年 4 月至 2019 年 5 月完成的 U-VATS 亞肺葉切除或肺葉切除、術后病理證實為結直腸癌肺轉移瘤患者的臨床資料。納入標準：按《結直腸癌肺轉移多學科綜合治療專家共識（2018 版）》[6]選擇接受基線檢查后診斷考慮“異時初發肺轉移”患者，經正電子發射計算機斷層顯像（PET-CT）確認未發現肺外轉移灶，肺轉移瘤可通過 U-VATS 解剖性肺葉或亞肺葉（楔形或肺段）切除術完整切除，患者的心肺儲備足以耐受手術。
共納入患者 42 例，其中男 24 例、女 18 例，年齡（58.0±9.9）歲。接受亞肺葉切除 17 例（其中楔形 3 例、肺段 4 例、聯合肺段 10 例），接受肺葉切除 25 例。統計臨床特征包括年齡、性別、吸煙指數、轉移瘤數量、手術時間、術中出血量、術后肺部感染、引流管留置時間、術后第 1 d 引流量、術后住院時間。
1.2 手術方法
納入患者均行雙腔氣管內插管、靜脈吸入復合麻醉，采取健側折刀位，術中手術醫師及麻醉師密切關注患者呼吸情況。手術入路以腋中線第 5 肋間 3 cm 的“小單孔”為主，但需結合患者胸壁形態和肋間寬度選擇。亞肺葉切除組楔形/肺段手術方式根據病灶位于肺外 1/3 肺野帶或優勢肺段選擇，保證切緣距離腫瘤的位置>2 cm 且至少與腫瘤的直徑相同或更大。肺葉切除組手術方式根據《單孔胸腔鏡手術治療肺癌中國專家共識》[7]。為保證一致性，納入患者均采用系統性淋巴結清掃方式。
1.3 隨訪
通過電話、網絡問卷、門診和住院復查等形式進行隨訪。無進展生存期（PFS）按月計算，以手術日期為觀察起始點，終點事件為腫瘤進展或者發生因為任何原因的死亡之間。OS 指自觀察起始點至死亡或末次隨訪的時間（月）。
1.4 統計學分析
統計學分析采用 SPSS 20.0 軟件進行。計量資料用均數±標準差（
±s）或中位數表示，兩獨立樣本均數比較采用 t 檢驗。計數資料用頻數和百分比表示，組間比較采用卡方檢驗。Kaplan-Meier 法（Log-rank 檢驗）繪制生存曲線并比較統計學差異。Cox 回歸模型進行單因素分析。P<0.05 為差異有統計學意義。
1.5 倫理審查
本研究已通過華中科技大學同濟醫學院倫理委員會審批，批準號：2019S110。
2 結果
2.1 手術結果
手術時間（126.7±25.5）min，術中出血量（53.8±30.4）mL，引流管留置時間（4.6±1.4）d，術后第 1 d 引流量（187.1±74.5）mL，術后住院時間（7.9±1.2）d。U-VATS 亞肺葉切除組男性患者多于肺葉切除組（P=0.018），U-VATS 亞肺葉切除組單個轉移瘤的數量多于肺葉切除組（P=0.043），U-VATS 亞肺葉切除組手術時間短于肺葉切除組（P=0.023），以上資料兩組之間差異有統計學意義。兩組患者吸煙指數、術中出血量、術后肺部感染、引流管留置時間、術后第 1 d 引流量、術后住院時間的差異無統計學意義；見表 1。
表1
單孔電視胸腔鏡下亞肺葉、肺葉切除結直腸癌肺轉移瘤患者的臨床特征（例/
）
2.2 預后分析
無失訪患者，中位隨訪時間為 21.50 （5～36）個月。截至 2019 年 9 月 31 日，隨訪內出現復發患者 18 例（42.86%），12 例（28.57%）死亡。U-VATS 亞肺葉切除組和肺葉切除組術后 PFS 分別為 25.19 個月和 23.63 個月（P=0.721），術后 OS 分別為 29.09 個月和 30.64 個月（P=0.554），兩者差異均無統計學意義；見圖 1。單因素分析結果表明年齡、性別、吸煙指數、轉移瘤數量、手術方式對術后 PFS 均無顯著影響，吸煙指數對術后 OS 有顯著影響（P=0.022），年齡、性別、轉移瘤數量、手術方式對術后 OS 無顯著影響；見表 2。
圖1
單孔電視胸腔鏡下亞肺葉、肺葉切除結直腸癌肺轉移瘤患者的無進展生存曲線和總生存曲線
a：無進展生存曲線；b：總生存曲線
表2
單孔電視胸腔鏡切除結直腸癌肺轉移瘤患者的單因素分析
3 討論
mCRC 肺轉移瘤切除是諸多惡性肺轉移瘤切除中最常見的一類[8]，原發惡性腫瘤肺轉移目前唯一的隨機對照試驗 PulMiCC 正在招募中，其主要觀察目標是比較 mCRC 肺轉移瘤切除與觀察的區別[9]。《結直腸癌肺轉移多學科綜合治療專家共識》（2018 版）[6]提到，與 mCRC 其它部位遠處轉移不同，肺轉移病變生長相對較慢、總體預后較好[10]，目前包括 R0 手術切除、消融、立體定向放射治療、全身系統藥物治療等多種治療方式均在積極開展，需結合患者臨床特點和醫療資源可及性制訂合理有序的綜合治療策略，并推薦對可切除的肺轉移患者應積極采取手術，但手術切除作為開展較早的治療方式仍有許多問題值得商榷。本研究通過比較分析 U-VATS 亞肺葉切除和肺葉切除 mCRC 肺轉移瘤兩組患者，發現相比 U-VATS 肺葉切除，亞肺葉切除主要針對較少的病灶、手術時間更短，在術中出血量、術后肺部感染、引流管留置時間、術后第 1 d 引流量以及術后住院時間 U-VATS 亞肺葉切除和肺葉切除無顯著差異，U-VATS 亞肺葉切除 mCRC 肺轉移瘤的近期效果不亞于肺葉切除。
mCRC 肺轉移瘤手術指征的把握十分重要，應結合患者臨床特點和醫療資源可及性，確定治療目的，從而制訂合理有序的多學科綜合治療策略。本研究手術病例納入標準為：基線檢查后診斷考慮“異時初發肺轉移”，經 PET-CT 確認未發現肺外轉移灶，肺轉移瘤可通過 U-VATS 解剖性肺葉或亞肺葉（楔形或肺段）切除術完整切除，患者的心肺儲備足以耐受手術。Erhunmwunsee 等[11]認為，不論原發腫瘤類型，肺轉移瘤切除術的適應條件為：原發腫瘤病灶已得到控，不存在肺外轉移灶，術前影像學檢查結果顯示肺轉移灶可完全切除，并無其它有效的替代治療方式。對于不符合這些標準的患者，立體定向放療和射頻消融/冷凍消融術可以替代切除術作為局部治療方法，以對腫瘤進行局部控制。治療過程中需要密切關注腫瘤的生物學行為變化，本研究中即出現 1 例術后 4 個月、2 例術后 5 個月出現疾病進展的患者，因此應根據治療的反應及肺外轉移病灶情況，及時調整治療預期和方案。
現有的大多數回顧性研究結論支持 mCRC 肺轉移瘤手術治療優于單純化療，切除肺內病灶后，患者 5 年生存率為 35%～70%，10 年生存率為 20%～30%[12-13]。本研究中 U-VATS 亞肺葉切除組和肺葉切除組術后 PFS 分別為 25.19 個月和 23.63 個月，術后 OS 分別為 29.09 個月和 30.64 個月，中位隨訪時間為 21.50 個月。不論 U-VATS 亞肺葉還是肺葉切除，均有較好的近期效果，也從側面反映了手術治療 mCRC 肺轉移瘤的有效性，雖然缺乏高級別的臨床證據[14]，根治性肺轉移灶切除仍可作為 mCRC 的首選治療。關于 mCRC 肺轉移瘤患者預后的有利因素，Simms 等[15]認為包括單個或較少的轉移灶、較長的無病間隔、正常的癌胚抗原水平，而不利因素包括原發灶進展、肺外的轉移、無法接受手術、縱隔淋巴結轉移。Embun 等[16]認為，患者的無病間隔時間、癌胚抗原水平、轉移灶的分布和胸部淋巴結轉移情況，可作為 mCRC 肺轉移瘤切除術患者的術前評判指標。本研究 Cox 單因素分析顯示年齡、性別、吸煙指數、轉移瘤數量、手術方式均不是術后 PFS 和術后 OS 的獨立預后風險因素，但轉移瘤數量較少時亞肺葉切除的可能性更高，這意味著擁有適宜位置病灶的患者亞肺葉切除術后更多的肺功能也可能得到保留。
亞肺葉切除對比肺葉切除在肺原發腫瘤的治療效果也得到廣泛研究，目前多數結論認為，對經過篩選的肺癌患者進行手術治療時，非解剖性楔形切除或解剖性肺段切除術替代肺葉切除被認為是一個可靠的選擇。Nakamura 等[17]的 Meta 分析共納入 14 項研究，包括亞肺葉切除 903 例、肺葉切除 1 887 例Ⅰ期非小細胞肺癌患者，兩組的 1 年、3 年、5 年生存率差異無統計學意義。Zhang 等[18]2015 年報道的 Meta 分析結果顯示，肺段切除比肺葉切除更適合治療Ⅰa 期非小細胞肺癌且可獲得同等療效。同樣，我們發現 U-VATS 亞肺葉切除 mCRC 肺轉移瘤相較肺葉切除同樣是一個安全、可行的治療選擇，亞肺葉切除創傷相對較小，在肺功能保護存在一定優勢，但需充分考慮轉移灶數量和位置選擇病例。有研究[15]認為 mCRC 肺轉移瘤個數>1 個時手術切除預后較差，同時也有研究者[19]提出相反觀點，認為肺葉切除較楔形或肺段切除肺功能損失更多、預后差。這說明 U-VATS 亞肺葉切除 mCRC 肺轉移瘤對預后的影響還需要大樣本及長期前瞻性研究進一步論證，除隨訪時間較短外，本研究還存在以下局限：未將淋巴結清掃方式、楔形或肺段切除的差異、術后輔助治療對圍手術期安全性和預后的影響納入研究。
總之，本回顧性研究提示，U-VATS 亞肺葉切除在 mCRC 肺轉移瘤患者提供了一個安全、可行的治療選擇，適宜位置的孤立病灶可以選擇亞肺葉切除，而對于多個病灶的 mCRC 肺轉移瘤患者、心肺功能允許的情況下肺葉切除仍為可行的方式。該結論的可靠性尚需要長期預后數據和大樣本及前瞻性的臨床研究進一步評價完善。
利益沖突：無。
作者貢獻：劉常宇負責論文設計、數據整理與分析；吳薇負責數據整理與分析、論文初稿撰寫；張霓負責論文審閱與修改。
肺是惡性腫瘤轉移中第二常見部位，肺轉移瘤切除術自 1970 年代至今已得到了廣泛的應用，在許多轉移性惡性腫瘤的治療中也被證明安全有效[1-2]。近年來，肺轉移占所有轉移性結直腸癌（metastatic colorectal cancer，mCRC）的比例逐年升高，不同單位報道的發生率為 6.3%～32.9%[3-4]。mCRC 肺轉移瘤的治療方法中，手術 R0 切除開展較早、應用廣泛[5]，近年來隨著單孔電視胸腔鏡（uniportal video-assisted thoracoscopic surgery，U-VATS）的進步，mCRC 肺轉移瘤手術切除也邁入了微創化、精細化的時代。目前手術方式從范圍上主要分為肺葉切除和亞肺葉切除（包含楔形和肺段切除）兩種，但是，臨床外科醫師對于 mCRC 肺轉移瘤行 U-VATS 亞肺葉切除與肺葉切除在安全性和有效性的比較尚未形成共識。
本研究比較 mCRC 肺轉移瘤行 U-VATS 亞肺葉和肺葉切除的安全性和有效性，以指導臨床實踐。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
回顧性分析華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院胸外科 2016 年 4 月至 2019 年 5 月完成的 U-VATS 亞肺葉切除或肺葉切除、術后病理證實為結直腸癌肺轉移瘤患者的臨床資料。納入標準：按《結直腸癌肺轉移多學科綜合治療專家共識（2018 版）》[6]選擇接受基線檢查后診斷考慮“異時初發肺轉移”患者，經正電子發射計算機斷層顯像（PET-CT）確認未發現肺外轉移灶，肺轉移瘤可通過 U-VATS 解剖性肺葉或亞肺葉（楔形或肺段）切除術完整切除，患者的心肺儲備足以耐受手術。
共納入患者 42 例，其中男 24 例、女 18 例，年齡（58.0±9.9）歲。接受亞肺葉切除 17 例（其中楔形 3 例、肺段 4 例、聯合肺段 10 例），接受肺葉切除 25 例。統計臨床特征包括年齡、性別、吸煙指數、轉移瘤數量、手術時間、術中出血量、術后肺部感染、引流管留置時間、術后第 1 d 引流量、術后住院時間。
1.2 手術方法
納入患者均行雙腔氣管內插管、靜脈吸入復合麻醉，采取健側折刀位，術中手術醫師及麻醉師密切關注患者呼吸情況。手術入路以腋中線第 5 肋間 3 cm 的“小單孔”為主，但需結合患者胸壁形態和肋間寬度選擇。亞肺葉切除組楔形/肺段手術方式根據病灶位于肺外 1/3 肺野帶或優勢肺段選擇，保證切緣距離腫瘤的位置>2 cm 且至少與腫瘤的直徑相同或更大。肺葉切除組手術方式根據《單孔胸腔鏡手術治療肺癌中國專家共識》[7]。為保證一致性，納入患者均采用系統性淋巴結清掃方式。
1.3 隨訪
通過電話、網絡問卷、門診和住院復查等形式進行隨訪。無進展生存期（PFS）按月計算，以手術日期為觀察起始點，終點事件為腫瘤進展或者發生因為任何原因的死亡之間。OS 指自觀察起始點至死亡或末次隨訪的時間（月）。
1.4 統計學分析
統計學分析采用 SPSS 20.0 軟件進行。計量資料用均數±標準差（±s）或中位數表示，兩獨立樣本均數比較采用 t 檢驗。計數資料用頻數和百分比表示，組間比較采用卡方檢驗。Kaplan-Meier 法（Log-rank 檢驗）繪制生存曲線并比較統計學差異。Cox 回歸模型進行單因素分析。P<0.05 為差異有統計學意義。
1.5 倫理審查
本研究已通過華中科技大學同濟醫學院倫理委員會審批，批準號：2019S110。
2 結果
2.1 手術結果
手術時間（126.7±25.5）min，術中出血量（53.8±30.4）mL，引流管留置時間（4.6±1.4）d，術后第 1 d 引流量（187.1±74.5）mL，術后住院時間（7.9±1.2）d。U-VATS 亞肺葉切除組男性患者多于肺葉切除組（P=0.018），U-VATS 亞肺葉切除組單個轉移瘤的數量多于肺葉切除組（P=0.043），U-VATS 亞肺葉切除組手術時間短于肺葉切除組（P=0.023），以上資料兩組之間差異有統計學意義。兩組患者吸煙指數、術中出血量、術后肺部感染、引流管留置時間、術后第 1 d 引流量、術后住院時間的差異無統計學意義；見表 1。
表1
單孔電視胸腔鏡下亞肺葉、肺葉切除結直腸癌肺轉移瘤患者的臨床特征（例/）
2.2 預后分析
無失訪患者，中位隨訪時間為 21.50 （5～36）個月。截至 2019 年 9 月 31 日，隨訪內出現復發患者 18 例（42.86%），12 例（28.57%）死亡。U-VATS 亞肺葉切除組和肺葉切除組術后 PFS 分別為 25.19 個月和 23.63 個月（P=0.721），術后 OS 分別為 29.09 個月和 30.64 個月（P=0.554），兩者差異均無統計學意義；見圖 1。單因素分析結果表明年齡、性別、吸煙指數、轉移瘤數量、手術方式對術后 PFS 均無顯著影響，吸煙指數對術后 OS 有顯著影響（P=0.022），年齡、性別、轉移瘤數量、手術方式對術后 OS 無顯著影響；見表 2。
圖1
單孔電視胸腔鏡下亞肺葉、肺葉切除結直腸癌肺轉移瘤患者的無進展生存曲線和總生存曲線
a：無進展生存曲線；b：總生存曲線
表2
單孔電視胸腔鏡切除結直腸癌肺轉移瘤患者的單因素分析
3 討論
mCRC 肺轉移瘤切除是諸多惡性肺轉移瘤切除中最常見的一類[8]，原發惡性腫瘤肺轉移目前唯一的隨機對照試驗 PulMiCC 正在招募中，其主要觀察目標是比較 mCRC 肺轉移瘤切除與觀察的區別[9]。《結直腸癌肺轉移多學科綜合治療專家共識》（2018 版）[6]提到，與 mCRC 其它部位遠處轉移不同，肺轉移病變生長相對較慢、總體預后較好[10]，目前包括 R0 手術切除、消融、立體定向放射治療、全身系統藥物治療等多種治療方式均在積極開展，需結合患者臨床特點和醫療資源可及性制訂合理有序的綜合治療策略，并推薦對可切除的肺轉移患者應積極采取手術，但手術切除作為開展較早的治療方式仍有許多問題值得商榷。本研究通過比較分析 U-VATS 亞肺葉切除和肺葉切除 mCRC 肺轉移瘤兩組患者，發現相比 U-VATS 肺葉切除，亞肺葉切除主要針對較少的病灶、手術時間更短，在術中出血量、術后肺部感染、引流管留置時間、術后第 1 d 引流量以及術后住院時間 U-VATS 亞肺葉切除和肺葉切除無顯著差異，U-VATS 亞肺葉切除 mCRC 肺轉移瘤的近期效果不亞于肺葉切除。
mCRC 肺轉移瘤手術指征的把握十分重要，應結合患者臨床特點和醫療資源可及性，確定治療目的，從而制訂合理有序的多學科綜合治療策略。本研究手術病例納入標準為：基線檢查后診斷考慮“異時初發肺轉移”，經 PET-CT 確認未發現肺外轉移灶，肺轉移瘤可通過 U-VATS 解剖性肺葉或亞肺葉（楔形或肺段）切除術完整切除，患者的心肺儲備足以耐受手術。Erhunmwunsee 等[11]認為，不論原發腫瘤類型，肺轉移瘤切除術的適應條件為：原發腫瘤病灶已得到控，不存在肺外轉移灶，術前影像學檢查結果顯示肺轉移灶可完全切除，并無其它有效的替代治療方式。對于不符合這些標準的患者，立體定向放療和射頻消融/冷凍消融術可以替代切除術作為局部治療方法，以對腫瘤進行局部控制。治療過程中需要密切關注腫瘤的生物學行為變化，本研究中即出現 1 例術后 4 個月、2 例術后 5 個月出現疾病進展的患者，因此應根據治療的反應及肺外轉移病灶情況，及時調整治療預期和方案。
現有的大多數回顧性研究結論支持 mCRC 肺轉移瘤手術治療優于單純化療，切除肺內病灶后，患者 5 年生存率為 35%～70%，10 年生存率為 20%～30%[12-13]。本研究中 U-VATS 亞肺葉切除組和肺葉切除組術后 PFS 分別為 25.19 個月和 23.63 個月，術后 OS 分別為 29.09 個月和 30.64 個月，中位隨訪時間為 21.50 個月。不論 U-VATS 亞肺葉還是肺葉切除，均有較好的近期效果，也從側面反映了手術治療 mCRC 肺轉移瘤的有效性，雖然缺乏高級別的臨床證據[14]，根治性肺轉移灶切除仍可作為 mCRC 的首選治療。關于 mCRC 肺轉移瘤患者預后的有利因素，Simms 等[15]認為包括單個或較少的轉移灶、較長的無病間隔、正常的癌胚抗原水平，而不利因素包括原發灶進展、肺外的轉移、無法接受手術、縱隔淋巴結轉移。Embun 等[16]認為，患者的無病間隔時間、癌胚抗原水平、轉移灶的分布和胸部淋巴結轉移情況，可作為 mCRC 肺轉移瘤切除術患者的術前評判指標。本研究 Cox 單因素分析顯示年齡、性別、吸煙指數、轉移瘤數量、手術方式均不是術后 PFS 和術后 OS 的獨立預后風險因素，但轉移瘤數量較少時亞肺葉切除的可能性更高，這意味著擁有適宜位置病灶的患者亞肺葉切除術后更多的肺功能也可能得到保留。
亞肺葉切除對比肺葉切除在肺原發腫瘤的治療效果也得到廣泛研究，目前多數結論認為，對經過篩選的肺癌患者進行手術治療時，非解剖性楔形切除或解剖性肺段切除術替代肺葉切除被認為是一個可靠的選擇。Nakamura 等[17]的 Meta 分析共納入 14 項研究，包括亞肺葉切除 903 例、肺葉切除 1 887 例Ⅰ期非小細胞肺癌患者，兩組的 1 年、3 年、5 年生存率差異無統計學意義。Zhang 等[18]2015 年報道的 Meta 分析結果顯示，肺段切除比肺葉切除更適合治療Ⅰa 期非小細胞肺癌且可獲得同等療效。同樣，我們發現 U-VATS 亞肺葉切除 mCRC 肺轉移瘤相較肺葉切除同樣是一個安全、可行的治療選擇，亞肺葉切除創傷相對較小，在肺功能保護存在一定優勢，但需充分考慮轉移灶數量和位置選擇病例。有研究[15]認為 mCRC 肺轉移瘤個數>1 個時手術切除預后較差，同時也有研究者[19]提出相反觀點，認為肺葉切除較楔形或肺段切除肺功能損失更多、預后差。這說明 U-VATS 亞肺葉切除 mCRC 肺轉移瘤對預后的影響還需要大樣本及長期前瞻性研究進一步論證，除隨訪時間較短外，本研究還存在以下局限：未將淋巴結清掃方式、楔形或肺段切除的差異、術后輔助治療對圍手術期安全性和預后的影響納入研究。
總之，本回顧性研究提示，U-VATS 亞肺葉切除在 mCRC 肺轉移瘤患者提供了一個安全、可行的治療選擇，適宜位置的孤立病灶可以選擇亞肺葉切除，而對于多個病灶的 mCRC 肺轉移瘤患者、心肺功能允許的情況下肺葉切除仍為可行的方式。該結論的可靠性尚需要長期預后數據和大樣本及前瞻性的臨床研究進一步評價完善。
利益沖突：無。
作者貢獻：劉常宇負責論文設計、數據整理與分析；吳薇負責數據整理與分析、論文初稿撰寫；張霓負責論文審閱與修改。
