引用本文： 金力波, 吳昊, 馮衛中, 徐鵬, 曾涌, 周軍慶. 不同路徑行經導管主動脈瓣置換術安全性的系統評價與 Meta 分析. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2021, 28(7): 765-776. doi: 10.7507/1007-4848.202010068 復制
主動脈瓣疾病，尤其是主動脈瓣狹窄（aortic stenosis，AS），是一種常見的成人心臟瓣膜病。隨著人口老齡化的加快，AS 的發病率逐年升高，65 歲以上人群的發病率約為 7%[1]。AS 患者早期可無明顯不適，一旦出現心功能不全、胸痛、暈厥等癥狀，僅通過內科保守治療的患者 2 年病死率高達 50%[2]。傳統的外科開胸主動脈瓣置換術（surgical aortic valve replacement，SAVR）一直是癥狀性 AS 的首選治療，但約 1/3 的患者因高齡、基礎情況差、合并癥復雜等因素，不適合進行 SAVR[1]。
2002 年，法國 Cribier 等[3]首次完成了經導管主動脈瓣置換術（transcatheter aortic valve replacement，TAVR）。該手術創傷小、恢復快，逐漸成為了外科手術禁忌或高危患者的替代治療。迄今為止，全球已有 1 萬余家 TAVR 中心完成逾 40 萬例手術。
TAVR 手術路徑通常根據患者血管情況選擇，可經由股動脈、心尖、鎖骨下動脈、頸動脈或直接經主動脈植入執行[4]，目前臨床上以經股動脈（transfemoral，TF）、經心尖（transapical，TAp）及經鎖骨下動脈（transsubclavian，TSc）3 種路徑應用廣泛。由于 TAVR 手術本身比較復雜，故在取得良好療效的同時，也伴隨著諸多并發癥。常見的有心臟傳導阻滯、卒中、急性腎損傷、出血以及血管損傷等，這些并發癥的存在將一定程度上影響 TAVR 進一步發展。本研究通過 Meta 分析的方法評價 TF、TAp 及 TSc 3 種路徑 TAVR 的早、中期安全性，旨在為臨床上合理選擇手術路徑提供進一步的循證醫學證據。
1 資料與方法
1.1 文獻檢索
計算機檢索 PubMed、Web of Science、The Cochrane Library 及 EMbase 等數據庫，收集 2019 年 6 月前公開發表的通過 TF、TAp 及 TSc 3 種不同路徑 TAVR 安全性的臨床對照研究（包括隨機對照研究、前瞻性對照研究及回顧性對照研究）。搜索的英文關鍵詞為 transcatheter aortic valve replacement、transcatheter aortic valve implantation、TAVR、TAVI、transfemoral、transapical、transsubclavian 等。分別進行醫學主題詞檢索和關鍵詞檢索。為避免遺漏，對檢出文獻中可能與本研究相關的參考文獻行進一步的檢索。
1.2 納入與排除標準
1.2.1 納入標準
① 研究對象：接受 TAVR 手術的 AS 患者；② 干預措施/暴露因素：接受股動脈路徑的患者為 TF 組，接受心尖路徑的患者為 TAp 組，接受鎖骨下動脈路徑的患者為 TSc 組；③ 文獻類型：公開發表的隨機對照研究及觀察性研究，語種限定為英文，發表日期截至 2019 年 6 月 30 日；④ 主要結局指標：TAVR 術后 30 d、1 年、2 年全因死亡率；次要結局指標：術后 30 d 并發癥發生率（包括起搏器依賴型傳導阻滯、主要血管并發癥、嚴重出血事件、急性腎損傷及卒中等）滿足一種或多種，以上研究終點參考瓣膜學術研究聯盟標準。
1.2.2 排除標準
① 只有會議摘要的文獻、綜述、個案報道、重復報道；② 未考察終點指標的研究；③ 原始文獻缺少對照組；④ 重復數據的文獻或重復發表的文獻。
1.3 資料提取
由兩名研究者各自檢索并篩除不符合納入標準的文獻。對于可能符合的文獻，仔細閱讀全文，判斷是否真正合乎要求。若納入過程中存在分歧，則需通過討論判定。提取的資料包括研究特征（文獻作者、雜志名稱、發表時間、研究類型和樣本大小）、患者術后 30 d、1 年及 2 年死亡率、術后 30 d 并發癥發生率（包括起搏器依賴型傳導阻滯、大血管并發癥、嚴重出血事件、急性腎損傷及卒中等）。
1.4 質量評價
納入文獻根據 Newcastle-Ottawa Scale（NOS）量表進行質量評價。其中組間可比性的評價得分可為 2 分，其余項目均不可超過 1 分，6 分及以上的文獻可予采用。根據 NOS 質量評價標準，所有文獻評分均≥6 分，表明納入的文獻質量均較高；見表 1。
表1
納入文獻質量評價結果
1.5 統計學分析
使用 RevMan 5.3 軟件對 3 種不同路徑術后的結局指標進行統計分析，計數資料的比較采用比值比（odds ratio，OR）及其 95% 可信區間（confidence interval，CI）表示。在納入的研究中，若各對照試驗之間的異質性很低（I2<50%），選擇固定效應模型進行分析；若異質性較高（50≤I2<70%），選擇隨機效應模型進行分析；若異質性非常顯著（I2>70%），則不進行 Meta 分析。對于異質性顯著的對比分析，通過逐項剔除單篇研究的方法進行敏感性分析，確定異質性來源，分析造成異質性的可能原因。P≤0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
按照檢索策略共檢索到 5 714 篇英文文獻，通過閱讀題目、摘要、全文等進行逐級篩選后，最終入選 11 篇文獻[5-15]，共 7 833 例患者。其中通過 TF 路徑行 TAVR 的患者 5 348 例，TAp 路徑 1 796 例，TSc 路徑 689 例。具體篩選流程見圖 1，納入文獻信息見表 2、表 3。
圖1
文獻檢索流程
表2
納入文獻的基本信息
表3
納入文獻的并發癥發生情況（例）
2.2 早期并發癥
2.2.1 術后 30 d 死亡情況
所納入的 11 篇文獻[5-15]中，均報告了 TAVR 術后 30 d 全因死亡情況，其中在比較 TAp 與 TSc 路徑 TAVR 術后 30 d 全因死亡情況時，異質性很低（I2=0），故采用固定效應模型進行 Meta 分析，結果顯示：TAp 路徑術后 30 d 全因死亡率高于 TSc 路徑，差異有統計學意義（OR=4.12，95%CI 1.93～8.79，P=0.000 3）。在比較 TF 與 TAp 路徑時，異質性比較明顯（I2=52%），采用隨機效應模型進行分析，結果顯示：TF 路徑 TAVR 術后 30 d 死亡率明顯低于 TAp 路徑，差異有統計學意義（OR=0.57，95%CI 0.39～0.84，P=0.004）。比較 TF 與 TSc 路徑異質性明顯（I2=69%），隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：TAVR 術后 30 d 死亡率對比差異無統計學意義（OR=0.98，95%CI 0.38～2.51，P=0.97）；見圖 2。
圖2
術后 30 d 死亡情況比較
a：TAp 與 TSc 術后 30 d 死亡情況比較；b: TF 與 TAp 術后 30 d 死亡情況比較；c：TF 與 TSc 術后 30 d 死亡情況比較
2.2.2 術后 30 d 急性腎損傷
共有 9 篇文獻[5, 6, 9-15]報告了術后急性腎損傷情況。比較 TF 與 TSc、TF 與 TAp、 TSc 與 TAp 路徑時異質性均較低（分別為 49%、0%、0%），因此分析中選擇固定效應模型，結果顯示：TF 較 TAp 路徑術后急性腎損傷發生率更低，差異有統計學意義（OR=0.30，95%CI 0.22～0.41，P<0.000 01）。TSc 路徑 TAVR 術后急性腎損傷發生率與 TF、TAp 路徑相比差異無統計學意義（TF vs. TSc：OR=0.97，95%CI 0.64～1.46，P=0.87；TSc vs. TAp：OR=0.63，95%CI 0.39～1.02，P=0.06）；見圖 3。
圖3
術后 30 d 急性腎損傷發生情況比較
a：TF 與 TSc 術后 30 d 急性腎損傷情況比較；b：TF 與 TAp 術后 30 d 急性腎損傷情況比較；c：TSc 與 TAp 術后 30 d 急性腎損傷情況比較
2.2.3 術后 30 d 卒中
所納入的 11 篇文獻[5-15]中，均報告了 TAVR 術后卒中發生情況。比較 TF 與 TSc、TF 與 TAp 、 TSc 與 TAp 路徑時異質性均不高（分別為 2%、0%、0%），固定效應模型行 Meta 分析顯示 3 種不同路徑 TAVR 術后卒中發生情況差異均無統計學意義（TF vs. TSc：OR=0.64，95%CI 0.38～1.06，P=0.08；TF vs. TAp：OR=0.83，95%CI 0.57～1.22，P=0.35；TSc vs. TAp：OR=0.74，95%CI 0.35～1.54，P=0.41）；見圖 4。
圖4
術后 30 d 腦卒中發生情況比較
a：TF 與 TSc 術后 30 d 腦卒中情況比較；b：TF 與 TAp 術后30 d 腦卒中情況比較；c：TSc 與 TAp 術后 30 d 腦卒中情況比較
2.2.4 術后 30 d 起搏器依賴型傳導阻滯
共有 9 篇文獻[6, 8-15]報告了 TAVR 術后起搏器植入情況，比較 TF 與 TAp、TF 與 TSc、TSc 與 TAp 路徑時發現異質性均非常顯著（I2 分別為 81%、82%、79%），逐一剔除單項研究以進行敏感性分析，發現異質性來源均為文獻[6]，剔除后再次進行 Meta 分析，異質性明顯下降（I2 分別為 33%、18%、52%）。采用固定效應模型分析 TF 與 TAp、TF 與 TSc，結果提示差異無統計學意義（TF vs. TAp：OR=1.01，95%CI：0.69～1.49，P=0.94；TF vs. TSc：OR=1.38，95%CI：0.94～2.05，P=0.10）；用隨機效應模型分析 TSc 與 TAp，差異也無統計學意義（OR=0.04，95%CI ?0.12～0.21，P=0.60）；見圖 5。
圖5
術后 30 d 起搏器依賴型傳導阻滯發生情況比較
a：TF 與TAp 術后 30 d 起搏器依賴型傳導阻滯情況比較；b：TF 與 TSc 術后 30 d 起搏器依賴型傳導阻滯情況比較；c：TSc 與 TAp 術后 30 d 起搏器依賴型傳導阻滯情況比較
2.2.5 術后 30 d 嚴重出血事件
共有 3 篇文獻[5, 9-10]比較了 TF 與 TSc 路徑 TAVR 術后出血情況，異質性顯著（I2=88%），逐一剔除單項研究以進行敏感性分析，發現異質性來源為文獻[5]，剔除后異質性明顯下降（I2=0%），再采用固定效應模型進行 Meta 分析，結果顯示差異無統計學意義（OR=0.97，95%CI 0.53～1.76，P=0.92）。TF 與 TAp 路徑、TSc 與 TAp 路徑的比較由于文獻數據不足，未能進行 Meta 分析；見圖 6。
圖6
術后 30 d 嚴重出血事件發生情況比較
2.2.6 術后 30 d 主要血管并發癥
共有 10 篇文獻[5-13, 15]報告了 TAVR 術后主要血管并發癥發生情況，比較 TF 與 TSc 路徑時，異質性較明顯（I2=59%），故選擇隨機效應模型，Meta 分析結果顯示兩者差異無統計學意義（OR=0.75，95%CI 0.38～1.49，P=0.41）。比較 TSc 與 TAp 路徑時，由于異質性較低（I2=49%），分析中選擇固定效應模型，結果提示差異無統計學意義（OR=1.37，95%CI 0.56～3.32，P=0.49）。比較 TF 與 TAp 路徑時由于異質性過大，無法進行效應量合并，未進行 Meta 分析；見圖 7。
圖7
術后 30 d 主要血管并發癥發生情況
a：TF 與 TSc 術后 30 d 主要血管并發癥情況比較；b：TAp 與 TSc 術后 30 d 主要血管并發癥情況比較
2.3 中期并發癥
2.3.1 術后 1 年死亡情況
共有 6 篇文獻[6, 8-10, 13, 15]報告了 TAVR 術后 1 年的死亡情況，在比較 TF 與 TAp 路徑 TAVR 術后 1 年全因死亡情況時，其異質性顯著（I2=85%），隨機效應模型分析提示 TF 較 TAp 路徑 TAVR 術后 1 年死亡率低（OR=0.58，95%CI 0.48～0.69，P<0.000 01），當排除文獻[6]后，異質性從 85% 降到了 0%，表明異質性來源于該研究，排除后選擇固定效應模型重新分析，結果顯示差異無統計學意義（OR=1.22，95%CI 0.78～1.90，P=0.39）。TSc 路徑 TAVR 術后 1 年死亡率與 TF、TAp 路徑相比差異均無統計學意義（TF vs. TSc：OR=0.82，95%CI 0.62～1.08，P=0.16；TSc vs. TAp：OR=0.70，95%CI 0.49～1.01，P=0.06）；見圖 8。
圖8
術后 1 年死亡情況比較
a：TF 與 TAp 術后 1 年死亡情況比較；b：TF 與 TSc 術后 1 年死亡情況比較；c：TSc 與 TAp 術后 1 年死亡情況比較
2.3.2 術后 2 年死亡情況
共有 3 篇文獻[5-6, 15]報告了 TAVR 術后 2 年的死亡情況，比較 TF 與 TSc、TSc 與 TAp 路徑時異質性均較低（I2 分別為 21%、45%），故采用固定效應模型進行 Meta 分析，結果顯示：TSc 路徑 TAVR 術后 2 年死亡率與 TF、TAp 路徑相比差異均無統計學意義（TF vs. TSc：OR=1.21，95%CI 0.95～1.54，P=0.13；TSc vs. TAp：OR=1.02，95%CI 0.76～1.36，P=0.91）。比較 TF 與 TAp 路徑時由于數據不足，未能進行 Meta 分析；見圖 9。
圖9
術后 2 年死亡情況比較
a：TF 與 TSc 術后 2 年死亡情況比較；b：TSc 與 TAp 術后 2 年死亡情況比較
2.3.3 發表偏倚分析
采用漏斗圖對納入的文獻進行發表偏倚評估，未見明顯不對稱性，即無顯著發表偏倚；見圖 10。
圖10
發表偏移漏斗圖
2.3.4 敏感性分析
在對 3 種不同路徑 TAVR 術后起搏器依賴型傳導阻滯的發生率及 TF 與 TAp 術后 1 年死亡率進行敏感性分析時，發現異質性均來源于文獻[6]，排除該研究后對結果產生影響。但由于文獻數量較少，無法進行亞組分析，該項數據結果不夠穩健，需謹慎對待。在對術后嚴重出血事件發生率進行敏感性分析時，發現異質性來源于文獻[5]，排除后對結果并無影響。在對其它結果進行敏感性分析時，均提示穩定性好。
3 討論
TAVR 是一種相對復雜的介入手術，在取得良好療效的同時，也伴隨著諸多并發癥，不同路徑的并發癥存在著差異。本研究結果顯示，與 TF、TSc 相比，TAp 路徑具有更高的術后早期死亡率及急性腎損傷發生率；盡管近年來 TAVR 瓣膜輸送系統得到了優化，但 TF 路徑的血管并發癥發生率仍相對較高。本研究在對 3 種路徑早期起搏器依賴型房室傳導阻滯的結果進行敏感性分析時，發現 Fr?hlich 等[6]的研究對結果的異質性有較大影響，這可能和 Fr?hlich 等在 TAVR 中使用的 CoreValve 瓣膜有關。目前國內外最常用的瓣膜系統有 Edwards 公司的 SAPIEN 瓣膜及 Medtronic 公司的 CoreValve 瓣膜兩種，與 SAPIEN 瓣膜相比，CoreValve 瓣膜支架上下長度較長，進入左室流出道位置較深，植入后容易壓迫傳導系統，增加術后傳導阻滯風險[16]。Fr?hlich 等[6]的研究中 TSc TAVR 使用 CoreValve 瓣膜占比高達 99%，而在 TF 與 TAp TAVR 中僅為 58% 與 0.4%。
基于冠狀動脈造影等介入基礎，加上股動脈直徑理想，TF 路徑最先被應用于臨床。TF 路徑 TAVR 無需全身麻醉，具有創傷小、恢復快的特點。但由于 TF 路徑最長，受血管條件影響最大，與其它路徑相比，更易出現血管損傷等并發癥[17-18]。此外，當患者存在外周血管問題（如髂、股動脈直徑過小、扭曲或合并動脈粥樣硬化等）時，TF 路徑便不易實現。因此，術前需要仔細評估患者血管條件。
在早期，當 TF 路徑存在禁忌無法行 TAVR 時，TAp 路徑是第一個被描述的替代途徑[19]。TAp 的優勢在于路程短，不受外周血管條件限制，能輸送更大的手術器械及更好地控制瓣膜的釋放。Murarka 等{20}的研究發現，TAp 路徑在降低外周血管并發癥的發生率方面具有顯著優勢。但 TAp TAVR 仍然是一種標準外科手術，需要左胸小切口、全身麻醉及機械通氣，在非體外循環下通過左心室植入人工主動脈瓣膜。此路徑手術創傷相對較大，術中涉及左心室及冠狀動脈等多處重要結構，圍術期更容易出現大出血、心肌損傷、動脈瘤等危及生命的嚴重并發癥。隨著手術器械、操作流程及患者管理等方面逐漸改善后，TAp TAVR 并發癥有所下降，在一些經驗豐富的 TAVR 中心，TAp 與 TF TAVR 的效果相似[21]。
對于不適合全身麻醉而又不能行 TF TAVR 的患者，經 TSc 路徑已有研究顯示為安全有效的替代途徑[22]。在過去的幾年里，隨著新一代經導管瓣膜系統的出現，TSc TAVR 得到越來越多的應用。TSc TAVR 首選左鎖骨下動脈作為手術路徑，這是因為左鎖骨下動脈至主動脈瓣環的路徑角度小，輸送器能順利到達主動脈瓣環處，且路徑入口距離目標位置近，術中更容易定位。但由于鎖骨下動脈位置深，并且靠近臂叢，術中出血不易通過外部壓迫止血，故手術往往需要在左鎖骨中部平行處或胸三角肌間溝作一個小切口，并采取血管預縫合以防出血。TSc 路徑作為 TF 及 TAp 兩種路徑的補充，其入路血管大小與路程均介于上述兩者之間。隨著瓣膜系統的發展，對于髂股動脈條件不佳而又不適合全身麻醉的主動脈瓣疾病患者，TSc 路徑可能因同時具有 TF 及 TAp 的優勢而成為首選。
本研究的局限性：① 本研究納入的文獻中隨機對照研究較少，且均為英文文獻，這可能造成分析結果存在一定程度的偏倚；② TAVR 是項復雜的介入手術，不同 TAVR 中心操作器械、手術經驗存在差異，因此所觀察的結局指標會受到一定影響；③ 與 TF、TAp 路徑 TAVR 相比，TSc 路徑應用較少，納入的文獻中樣本量仍偏小，需要進一步納入高質量的隨機對照研究進行 Meta 分析。
綜上所述，TAp 及 TSc 路徑 TAVR 是安全、有效的。不僅可作為 TF 路徑的替代方案，在某些髂股動脈條件不佳的患者甚至可作為首選。但由于受納入研究類型、數量及質量限制，本研究結論尚需更大樣本、更長隨訪時間的隨機對照試驗進一步驗證。
利益沖突：無。
作者貢獻：金力波負責論文設計、數據整理與分析、論文撰寫；吳昊負責論文審閱與修改；馮衛中、徐鵬負責論文篩選及收集數據；曾涌、周軍慶負責數據資料分析。
主動脈瓣疾病，尤其是主動脈瓣狹窄（aortic stenosis，AS），是一種常見的成人心臟瓣膜病。隨著人口老齡化的加快，AS 的發病率逐年升高，65 歲以上人群的發病率約為 7%[1]。AS 患者早期可無明顯不適，一旦出現心功能不全、胸痛、暈厥等癥狀，僅通過內科保守治療的患者 2 年病死率高達 50%[2]。傳統的外科開胸主動脈瓣置換術（surgical aortic valve replacement，SAVR）一直是癥狀性 AS 的首選治療，但約 1/3 的患者因高齡、基礎情況差、合并癥復雜等因素，不適合進行 SAVR[1]。
2002 年，法國 Cribier 等[3]首次完成了經導管主動脈瓣置換術（transcatheter aortic valve replacement，TAVR）。該手術創傷小、恢復快，逐漸成為了外科手術禁忌或高危患者的替代治療。迄今為止，全球已有 1 萬余家 TAVR 中心完成逾 40 萬例手術。
TAVR 手術路徑通常根據患者血管情況選擇，可經由股動脈、心尖、鎖骨下動脈、頸動脈或直接經主動脈植入執行[4]，目前臨床上以經股動脈（transfemoral，TF）、經心尖（transapical，TAp）及經鎖骨下動脈（transsubclavian，TSc）3 種路徑應用廣泛。由于 TAVR 手術本身比較復雜，故在取得良好療效的同時，也伴隨著諸多并發癥。常見的有心臟傳導阻滯、卒中、急性腎損傷、出血以及血管損傷等，這些并發癥的存在將一定程度上影響 TAVR 進一步發展。本研究通過 Meta 分析的方法評價 TF、TAp 及 TSc 3 種路徑 TAVR 的早、中期安全性，旨在為臨床上合理選擇手術路徑提供進一步的循證醫學證據。
1 資料與方法
1.1 文獻檢索
計算機檢索 PubMed、Web of Science、The Cochrane Library 及 EMbase 等數據庫，收集 2019 年 6 月前公開發表的通過 TF、TAp 及 TSc 3 種不同路徑 TAVR 安全性的臨床對照研究（包括隨機對照研究、前瞻性對照研究及回顧性對照研究）。搜索的英文關鍵詞為 transcatheter aortic valve replacement、transcatheter aortic valve implantation、TAVR、TAVI、transfemoral、transapical、transsubclavian 等。分別進行醫學主題詞檢索和關鍵詞檢索。為避免遺漏，對檢出文獻中可能與本研究相關的參考文獻行進一步的檢索。
1.2 納入與排除標準
1.2.1 納入標準
① 研究對象：接受 TAVR 手術的 AS 患者；② 干預措施/暴露因素：接受股動脈路徑的患者為 TF 組，接受心尖路徑的患者為 TAp 組，接受鎖骨下動脈路徑的患者為 TSc 組；③ 文獻類型：公開發表的隨機對照研究及觀察性研究，語種限定為英文，發表日期截至 2019 年 6 月 30 日；④ 主要結局指標：TAVR 術后 30 d、1 年、2 年全因死亡率；次要結局指標：術后 30 d 并發癥發生率（包括起搏器依賴型傳導阻滯、主要血管并發癥、嚴重出血事件、急性腎損傷及卒中等）滿足一種或多種，以上研究終點參考瓣膜學術研究聯盟標準。
1.2.2 排除標準
① 只有會議摘要的文獻、綜述、個案報道、重復報道；② 未考察終點指標的研究；③ 原始文獻缺少對照組；④ 重復數據的文獻或重復發表的文獻。
1.3 資料提取
由兩名研究者各自檢索并篩除不符合納入標準的文獻。對于可能符合的文獻，仔細閱讀全文，判斷是否真正合乎要求。若納入過程中存在分歧，則需通過討論判定。提取的資料包括研究特征（文獻作者、雜志名稱、發表時間、研究類型和樣本大小）、患者術后 30 d、1 年及 2 年死亡率、術后 30 d 并發癥發生率（包括起搏器依賴型傳導阻滯、大血管并發癥、嚴重出血事件、急性腎損傷及卒中等）。
1.4 質量評價
納入文獻根據 Newcastle-Ottawa Scale（NOS）量表進行質量評價。其中組間可比性的評價得分可為 2 分，其余項目均不可超過 1 分，6 分及以上的文獻可予采用。根據 NOS 質量評價標準，所有文獻評分均≥6 分，表明納入的文獻質量均較高；見表 1。
表1
納入文獻質量評價結果
1.5 統計學分析
使用 RevMan 5.3 軟件對 3 種不同路徑術后的結局指標進行統計分析，計數資料的比較采用比值比（odds ratio，OR）及其 95% 可信區間（confidence interval，CI）表示。在納入的研究中，若各對照試驗之間的異質性很低（I2<50%），選擇固定效應模型進行分析；若異質性較高（50≤I2<70%），選擇隨機效應模型進行分析；若異質性非常顯著（I2>70%），則不進行 Meta 分析。對于異質性顯著的對比分析，通過逐項剔除單篇研究的方法進行敏感性分析，確定異質性來源，分析造成異質性的可能原因。P≤0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
按照檢索策略共檢索到 5 714 篇英文文獻，通過閱讀題目、摘要、全文等進行逐級篩選后，最終入選 11 篇文獻[5-15]，共 7 833 例患者。其中通過 TF 路徑行 TAVR 的患者 5 348 例，TAp 路徑 1 796 例，TSc 路徑 689 例。具體篩選流程見圖 1，納入文獻信息見表 2、表 3。
圖1
文獻檢索流程
表2
納入文獻的基本信息
表3
納入文獻的并發癥發生情況（例）
2.2 早期并發癥
2.2.1 術后 30 d 死亡情況
所納入的 11 篇文獻[5-15]中，均報告了 TAVR 術后 30 d 全因死亡情況，其中在比較 TAp 與 TSc 路徑 TAVR 術后 30 d 全因死亡情況時，異質性很低（I2=0），故采用固定效應模型進行 Meta 分析，結果顯示：TAp 路徑術后 30 d 全因死亡率高于 TSc 路徑，差異有統計學意義（OR=4.12，95%CI 1.93～8.79，P=0.000 3）。在比較 TF 與 TAp 路徑時，異質性比較明顯（I2=52%），采用隨機效應模型進行分析，結果顯示：TF 路徑 TAVR 術后 30 d 死亡率明顯低于 TAp 路徑，差異有統計學意義（OR=0.57，95%CI 0.39～0.84，P=0.004）。比較 TF 與 TSc 路徑異質性明顯（I2=69%），隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：TAVR 術后 30 d 死亡率對比差異無統計學意義（OR=0.98，95%CI 0.38～2.51，P=0.97）；見圖 2。
圖2
術后 30 d 死亡情況比較
a：TAp 與 TSc 術后 30 d 死亡情況比較；b: TF 與 TAp 術后 30 d 死亡情況比較；c：TF 與 TSc 術后 30 d 死亡情況比較
2.2.2 術后 30 d 急性腎損傷
共有 9 篇文獻[5, 6, 9-15]報告了術后急性腎損傷情況。比較 TF 與 TSc、TF 與 TAp、 TSc 與 TAp 路徑時異質性均較低（分別為 49%、0%、0%），因此分析中選擇固定效應模型，結果顯示：TF 較 TAp 路徑術后急性腎損傷發生率更低，差異有統計學意義（OR=0.30，95%CI 0.22～0.41，P<0.000 01）。TSc 路徑 TAVR 術后急性腎損傷發生率與 TF、TAp 路徑相比差異無統計學意義（TF vs. TSc：OR=0.97，95%CI 0.64～1.46，P=0.87；TSc vs. TAp：OR=0.63，95%CI 0.39～1.02，P=0.06）；見圖 3。
圖3
術后 30 d 急性腎損傷發生情況比較
a：TF 與 TSc 術后 30 d 急性腎損傷情況比較；b：TF 與 TAp 術后 30 d 急性腎損傷情況比較；c：TSc 與 TAp 術后 30 d 急性腎損傷情況比較
2.2.3 術后 30 d 卒中
所納入的 11 篇文獻[5-15]中，均報告了 TAVR 術后卒中發生情況。比較 TF 與 TSc、TF 與 TAp 、 TSc 與 TAp 路徑時異質性均不高（分別為 2%、0%、0%），固定效應模型行 Meta 分析顯示 3 種不同路徑 TAVR 術后卒中發生情況差異均無統計學意義（TF vs. TSc：OR=0.64，95%CI 0.38～1.06，P=0.08；TF vs. TAp：OR=0.83，95%CI 0.57～1.22，P=0.35；TSc vs. TAp：OR=0.74，95%CI 0.35～1.54，P=0.41）；見圖 4。
圖4
術后 30 d 腦卒中發生情況比較
a：TF 與 TSc 術后 30 d 腦卒中情況比較；b：TF 與 TAp 術后30 d 腦卒中情況比較；c：TSc 與 TAp 術后 30 d 腦卒中情況比較
2.2.4 術后 30 d 起搏器依賴型傳導阻滯
共有 9 篇文獻[6, 8-15]報告了 TAVR 術后起搏器植入情況，比較 TF 與 TAp、TF 與 TSc、TSc 與 TAp 路徑時發現異質性均非常顯著（I2 分別為 81%、82%、79%），逐一剔除單項研究以進行敏感性分析，發現異質性來源均為文獻[6]，剔除后再次進行 Meta 分析，異質性明顯下降（I2 分別為 33%、18%、52%）。采用固定效應模型分析 TF 與 TAp、TF 與 TSc，結果提示差異無統計學意義（TF vs. TAp：OR=1.01，95%CI：0.69～1.49，P=0.94；TF vs. TSc：OR=1.38，95%CI：0.94～2.05，P=0.10）；用隨機效應模型分析 TSc 與 TAp，差異也無統計學意義（OR=0.04，95%CI ?0.12～0.21，P=0.60）；見圖 5。
圖5
術后 30 d 起搏器依賴型傳導阻滯發生情況比較
a：TF 與TAp 術后 30 d 起搏器依賴型傳導阻滯情況比較；b：TF 與 TSc 術后 30 d 起搏器依賴型傳導阻滯情況比較；c：TSc 與 TAp 術后 30 d 起搏器依賴型傳導阻滯情況比較
2.2.5 術后 30 d 嚴重出血事件
共有 3 篇文獻[5, 9-10]比較了 TF 與 TSc 路徑 TAVR 術后出血情況，異質性顯著（I2=88%），逐一剔除單項研究以進行敏感性分析，發現異質性來源為文獻[5]，剔除后異質性明顯下降（I2=0%），再采用固定效應模型進行 Meta 分析，結果顯示差異無統計學意義（OR=0.97，95%CI 0.53～1.76，P=0.92）。TF 與 TAp 路徑、TSc 與 TAp 路徑的比較由于文獻數據不足，未能進行 Meta 分析；見圖 6。
圖6
術后 30 d 嚴重出血事件發生情況比較
2.2.6 術后 30 d 主要血管并發癥
共有 10 篇文獻[5-13, 15]報告了 TAVR 術后主要血管并發癥發生情況，比較 TF 與 TSc 路徑時，異質性較明顯（I2=59%），故選擇隨機效應模型，Meta 分析結果顯示兩者差異無統計學意義（OR=0.75，95%CI 0.38～1.49，P=0.41）。比較 TSc 與 TAp 路徑時，由于異質性較低（I2=49%），分析中選擇固定效應模型，結果提示差異無統計學意義（OR=1.37，95%CI 0.56～3.32，P=0.49）。比較 TF 與 TAp 路徑時由于異質性過大，無法進行效應量合并，未進行 Meta 分析；見圖 7。
圖7
術后 30 d 主要血管并發癥發生情況
a：TF 與 TSc 術后 30 d 主要血管并發癥情況比較；b：TAp 與 TSc 術后 30 d 主要血管并發癥情況比較
2.3 中期并發癥
2.3.1 術后 1 年死亡情況
共有 6 篇文獻[6, 8-10, 13, 15]報告了 TAVR 術后 1 年的死亡情況，在比較 TF 與 TAp 路徑 TAVR 術后 1 年全因死亡情況時，其異質性顯著（I2=85%），隨機效應模型分析提示 TF 較 TAp 路徑 TAVR 術后 1 年死亡率低（OR=0.58，95%CI 0.48～0.69，P<0.000 01），當排除文獻[6]后，異質性從 85% 降到了 0%，表明異質性來源于該研究，排除后選擇固定效應模型重新分析，結果顯示差異無統計學意義（OR=1.22，95%CI 0.78～1.90，P=0.39）。TSc 路徑 TAVR 術后 1 年死亡率與 TF、TAp 路徑相比差異均無統計學意義（TF vs. TSc：OR=0.82，95%CI 0.62～1.08，P=0.16；TSc vs. TAp：OR=0.70，95%CI 0.49～1.01，P=0.06）；見圖 8。
圖8
術后 1 年死亡情況比較
a：TF 與 TAp 術后 1 年死亡情況比較；b：TF 與 TSc 術后 1 年死亡情況比較；c：TSc 與 TAp 術后 1 年死亡情況比較
2.3.2 術后 2 年死亡情況
共有 3 篇文獻[5-6, 15]報告了 TAVR 術后 2 年的死亡情況，比較 TF 與 TSc、TSc 與 TAp 路徑時異質性均較低（I2 分別為 21%、45%），故采用固定效應模型進行 Meta 分析，結果顯示：TSc 路徑 TAVR 術后 2 年死亡率與 TF、TAp 路徑相比差異均無統計學意義（TF vs. TSc：OR=1.21，95%CI 0.95～1.54，P=0.13；TSc vs. TAp：OR=1.02，95%CI 0.76～1.36，P=0.91）。比較 TF 與 TAp 路徑時由于數據不足，未能進行 Meta 分析；見圖 9。
圖9
術后 2 年死亡情況比較
a：TF 與 TSc 術后 2 年死亡情況比較；b：TSc 與 TAp 術后 2 年死亡情況比較
2.3.3 發表偏倚分析
采用漏斗圖對納入的文獻進行發表偏倚評估，未見明顯不對稱性，即無顯著發表偏倚；見圖 10。
圖10
發表偏移漏斗圖
2.3.4 敏感性分析
在對 3 種不同路徑 TAVR 術后起搏器依賴型傳導阻滯的發生率及 TF 與 TAp 術后 1 年死亡率進行敏感性分析時，發現異質性均來源于文獻[6]，排除該研究后對結果產生影響。但由于文獻數量較少，無法進行亞組分析，該項數據結果不夠穩健，需謹慎對待。在對術后嚴重出血事件發生率進行敏感性分析時，發現異質性來源于文獻[5]，排除后對結果并無影響。在對其它結果進行敏感性分析時，均提示穩定性好。
3 討論
TAVR 是一種相對復雜的介入手術，在取得良好療效的同時，也伴隨著諸多并發癥，不同路徑的并發癥存在著差異。本研究結果顯示，與 TF、TSc 相比，TAp 路徑具有更高的術后早期死亡率及急性腎損傷發生率；盡管近年來 TAVR 瓣膜輸送系統得到了優化，但 TF 路徑的血管并發癥發生率仍相對較高。本研究在對 3 種路徑早期起搏器依賴型房室傳導阻滯的結果進行敏感性分析時，發現 Fr?hlich 等[6]的研究對結果的異質性有較大影響，這可能和 Fr?hlich 等在 TAVR 中使用的 CoreValve 瓣膜有關。目前國內外最常用的瓣膜系統有 Edwards 公司的 SAPIEN 瓣膜及 Medtronic 公司的 CoreValve 瓣膜兩種，與 SAPIEN 瓣膜相比，CoreValve 瓣膜支架上下長度較長，進入左室流出道位置較深，植入后容易壓迫傳導系統，增加術后傳導阻滯風險[16]。Fr?hlich 等[6]的研究中 TSc TAVR 使用 CoreValve 瓣膜占比高達 99%，而在 TF 與 TAp TAVR 中僅為 58% 與 0.4%。
基于冠狀動脈造影等介入基礎，加上股動脈直徑理想，TF 路徑最先被應用于臨床。TF 路徑 TAVR 無需全身麻醉，具有創傷小、恢復快的特點。但由于 TF 路徑最長，受血管條件影響最大，與其它路徑相比，更易出現血管損傷等并發癥[17-18]。此外，當患者存在外周血管問題（如髂、股動脈直徑過小、扭曲或合并動脈粥樣硬化等）時，TF 路徑便不易實現。因此，術前需要仔細評估患者血管條件。
在早期，當 TF 路徑存在禁忌無法行 TAVR 時，TAp 路徑是第一個被描述的替代途徑[19]。TAp 的優勢在于路程短，不受外周血管條件限制，能輸送更大的手術器械及更好地控制瓣膜的釋放。Murarka 等{20}的研究發現，TAp 路徑在降低外周血管并發癥的發生率方面具有顯著優勢。但 TAp TAVR 仍然是一種標準外科手術，需要左胸小切口、全身麻醉及機械通氣，在非體外循環下通過左心室植入人工主動脈瓣膜。此路徑手術創傷相對較大，術中涉及左心室及冠狀動脈等多處重要結構，圍術期更容易出現大出血、心肌損傷、動脈瘤等危及生命的嚴重并發癥。隨著手術器械、操作流程及患者管理等方面逐漸改善后，TAp TAVR 并發癥有所下降，在一些經驗豐富的 TAVR 中心，TAp 與 TF TAVR 的效果相似[21]。
對于不適合全身麻醉而又不能行 TF TAVR 的患者，經 TSc 路徑已有研究顯示為安全有效的替代途徑[22]。在過去的幾年里，隨著新一代經導管瓣膜系統的出現，TSc TAVR 得到越來越多的應用。TSc TAVR 首選左鎖骨下動脈作為手術路徑，這是因為左鎖骨下動脈至主動脈瓣環的路徑角度小，輸送器能順利到達主動脈瓣環處，且路徑入口距離目標位置近，術中更容易定位。但由于鎖骨下動脈位置深，并且靠近臂叢，術中出血不易通過外部壓迫止血，故手術往往需要在左鎖骨中部平行處或胸三角肌間溝作一個小切口，并采取血管預縫合以防出血。TSc 路徑作為 TF 及 TAp 兩種路徑的補充，其入路血管大小與路程均介于上述兩者之間。隨著瓣膜系統的發展，對于髂股動脈條件不佳而又不適合全身麻醉的主動脈瓣疾病患者，TSc 路徑可能因同時具有 TF 及 TAp 的優勢而成為首選。
本研究的局限性：① 本研究納入的文獻中隨機對照研究較少，且均為英文文獻，這可能造成分析結果存在一定程度的偏倚；② TAVR 是項復雜的介入手術，不同 TAVR 中心操作器械、手術經驗存在差異，因此所觀察的結局指標會受到一定影響；③ 與 TF、TAp 路徑 TAVR 相比，TSc 路徑應用較少，納入的文獻中樣本量仍偏小，需要進一步納入高質量的隨機對照研究進行 Meta 分析。
綜上所述，TAp 及 TSc 路徑 TAVR 是安全、有效的。不僅可作為 TF 路徑的替代方案，在某些髂股動脈條件不佳的患者甚至可作為首選。但由于受納入研究類型、數量及質量限制，本研究結論尚需更大樣本、更長隨訪時間的隨機對照試驗進一步驗證。
利益沖突：無。
作者貢獻：金力波負責論文設計、數據整理與分析、論文撰寫；吳昊負責論文審閱與修改；馮衛中、徐鵬負責論文篩選及收集數據；曾涌、周軍慶負責數據資料分析。
