引用本文： 楊亮, 楊燕晨, 顏倩, 鄭海云, 周勘, 劉菁, 黃煥雷. 608例三尖瓣置換術患者長期隨訪結果的傾向性評分匹配分析. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2021, 28(7): 777-787. doi: 10.7507/1007-4848.202006047 復制
相對于二尖瓣和主動脈瓣置換，三尖瓣置換（tricuspid valve replacement，TVR）是臨床上比較少見的瓣膜手術，但 TVR 圍術期死亡率卻遠高于前者[1]。因此，對于三尖瓣病變，外科醫生更傾向于行三尖瓣成形。在三尖瓣不適合成形或成形失敗時，TVR 是最后的選擇[2]。由于右心血流動力學的特殊性，TVR 存在很多問題，在選擇機械瓣還是生物瓣仍存在很大爭議。本研究總結1998～2018 年在廣東省人民醫院心外科接受 TVR 患者的臨床資料，分析近 20 年外科策略的轉變并比較置換機械瓣和生物瓣患者的圍術期及遠期臨床結果。
1 資料與方法
1.1 納入和排除標準
納入標準：（1）年齡≥14 歲；（2）首次 TVR 患者，不論同期是否合并其它心臟手術。排除標準：（1）既往接受過 TVR，此次因為生物瓣衰敗或機械瓣梗阻再次 TVR 患者；（2）單心室及復雜先天性心臟病患者；（3）心臟移植術后重度三尖瓣反流患者；（4）肥厚性心肌病患者；（5）掃描病例丟失患者。
1.2 臨床資料
根據手術 ICD 編碼 35.14（三尖瓣成形）、及35.27、35.28（TVR）進行搜索結合納入及排除標準，共有 608 例 TVR 患者納入本研究，其中男 201 例、女 407 例，中位年齡 47.0（36.0，57.0）歲。同期有 15 600 例患者單獨或合并行三尖瓣成形，TVR 占三尖瓣手術總量的 3.8%。427 例使用生物瓣（生物瓣組），181 例使用機械瓣（機械瓣組）。三尖瓣病變最主要的病因是風濕性，共 383 例（63%），其它原因包括先天性 96 例（15.8%）、功能性改變 70 例（11.5%）、感染性 51 例（8.4%）、單純瓣下腱索斷裂 5 例（0.8%）、創傷性 2 例（0.3%）、腫瘤累及 1 例（0.2%）。既往接受心臟開胸手術患者（心臟手術史）共 236 例（38.8%），其中孤立性三尖瓣成形或其它心臟手術同期合并三尖瓣成形（三尖瓣成形史）共 64 例（10.5%），生物瓣組再次心臟手術比例更高（P=0.001）。三尖瓣生物瓣組與機械瓣組的術前基本資料見表 1。術前兩組患者基線資料差異明顯，生物瓣組患者術前心功能Ⅲ級及以上患者比例較高，且術前彩色超聲提示生物瓣組右心房內徑較機械瓣更大，提示術前生物瓣組右心功能不全患者比例較高。進行傾向性評分匹配后（propensity score matching，PSM），共有 125 組病例納入統計，匹配后數據顯示機械瓣組女性患者比例更高（P=0.046），其它術前危險因素差異無統計學意義。
表1
三尖瓣置換患者術前臨床資料［M（P25，P75）/例（%）］
1.3 手術策略及瓣膜選擇
三尖瓣狹窄或反流患者經完善術前檢查評估及進一步術中探查后，由術者綜合考慮決定治療方案。首選手術為三尖瓣成形，當三尖瓣出現損毀或重度鈣化不適合成形或術中成形失敗者行 TVR。術前詳細告知患者生物瓣及機械瓣的利弊后，術者結合患者的選擇及術者經驗選擇瓣膜種類。同時參考患者的年齡和既往植入瓣膜的種類，對于年齡>60 歲的患者，建議采用生物瓣；對于既往有瓣膜置換手術史的患者，可根據一致性原則，采用同類瓣膜。早期均采用傳統正中開胸手術，后期部分患者采用微創手術，正中開胸 554 例（91.1%），微創手術 54 例（8.9%）。有 402 例（66.1%）患者同期接受其它心臟手術，包括雙瓣手術 170 例（28.0%），二尖瓣手術 171 例（28.1%），主動脈瓣手術 34 例（5.6%），心臟搭橋術 5 例（0.8%），其它手術有房間隔或室間隔缺損修補、右心室流出道疏通、腫瘤切除等。患者的具體手術資料見表 2，匹配之前兩組患者術前資料差異明顯，匹配后生物瓣組腔鏡手術占比更高（P=0.011），其它手術資料無明顯差別。
表2
三尖瓣置換手術情況對比［M（P25，P75）/例（%）］
1.4 隨訪
隨訪主要通過電話、門診、郵寄信封、微信聯系等形式以及請求當地居民委員會、村民委員會或政府部門工作人員協助隨訪。具體來說，我們首先通過醫院住院及門診系統查詢患者及家屬手機及固話信息來聯系，若能聯系則通過網絡溝通獲取復查彩色超聲圖片；其次若手機或固話未能接通則通過發掛號信來聯系，一般需要發兩次及以上，因為一次投遞成功率較低；最后則請當地工作人員包括居民委員會、村民委員會或政府工作人員等協助隨訪，若再次重復以上方法不能實現，則判定為完全失訪患者。
1.5 統計學分析
利用 SPSS 25.0 進行統計學分析。連續性變量通過 Shapiro-Wilk 檢驗是否符合正態分布，如符合正態分布，采用均數±標準差（
±s）表示，兩組間比較采用 Student's t檢驗；若不符合正態分布，采用中位數（上下四分位數）［M（P25，P75）］，兩組間比較采用非參數檢驗。計數資料采用比率表示，采用χ2檢驗、Fisher 確切概率法、Exact 檢驗比較組間差異。為減小兩組間基線數據的差異，通過 1∶1 進行 PSM，納入表 1 兩組術前臨床資料有差異的變量（P≤0.05）進行匹配，納入的變量包括年齡、平車或輪椅入院、心臟手術史、白蛋白水平、心房顫動、心功能分級≥Ⅲ級、右心房內徑、中重度肺動脈高壓、三尖瓣反流束面積。通過單因素 logistic 分析住院死亡相關因素，選擇P≤0.05 的變量納入多因素 logistic 回歸分析住院死亡危險因素。利用Kaplan-Meier 方法計算生存率，組間比較采用log-rank檢驗。P≤0.05 為差異有統計學意義。
1.6 倫理審查
本次研究獲得廣東省人民醫院倫理委員會的批準，批準號：2020-177H-2。
2 結果
2.1 手術策略轉變
在瓣膜種類的選擇上，1998～2007 年，在進行 TVR 時更多選擇機械瓣。而 2008～2018 年，生物瓣的數量明顯多于機械瓣；見圖 1。在生物瓣種類的選擇上，Medtronic Hancock Ⅱ豬瓣應用比例最高（n=256，60.0%），其次是 Edwards SAV 豬瓣（n=98，23%），其它包括 Medtronic Mosaic 豬瓣（n=28，6.6%），Edwards Perimount 牛心包瓣（n=26，6.1%），Edwards Magna 牛心包瓣（n=15，3.5%），BalMedic 牛心包生物瓣（n=4，0.9%）。對于機械瓣，St. Jude 機械瓣使用數量最多（n=126，69%），其次是 Sorin 機械瓣（n=34，18.8%），其它包括 Medtronic ATS 機械瓣（n=10，5.6%）、ON-X 機械瓣（n=4，2.2%）、Carbomedics 機械瓣（n=1，0.6%）及國產 CL 機械瓣（n=6，3.3%）。
圖1
1998～2018 年三尖瓣置換術
1998 年至 2012 年 10 月，所有 TVR 患者均是正中開胸完成，對于孤立性三尖瓣病變，根據術者經驗選擇心臟停跳或不停跳下手術。2012 年 11 月開始應用微創腔鏡技術，股動靜脈插管建立外周體外循環，右側胸腔打孔，經右心房切口入路置換三尖瓣。2014 年則開始應用腔鏡微創心臟不停跳技術處理孤立性的三尖瓣疾病。
2.2 早期臨床結果
TVR 術后住院死亡患者 79 例（13.0%），其中術中死亡 3 例（0.5%）。生物瓣組住院死亡患者 65 例（15.2%）：低心排血量綜合征及多器官功能衰竭 48 例、心臟驟停 6 例、感染性心內膜炎 2 例、心臟破裂 2 例、腦卒中 3 例、肺部感染 4 例。機械瓣組住院死亡 14 例（7.7%）：低心排血量綜合征及多器官功能衰竭 9 例、心臟驟停 1 例、感染性心內膜炎 1 例、腦卒中 1 例、肺部感染 2 例。生物瓣組術后死亡率明顯高于機械瓣組（P=0.012），但匹配后差異無統計學意義（P=0.372）。匹配前，相較于機械瓣，生物瓣組患者術后呼吸機支持時間更長（P=0.003）；匹配后數據顯示機械瓣組患者術后重癥監護時間更長（P=0.009）；見表 3。
表3
三尖瓣置換術后早期結果［M（P25，P75）/例（%）］
在次要結局上，匹配前生物瓣組因腎功能衰竭接受透析及因胸腔出血再次手術探查的患者比例更高（P=0.007、0.027），匹配后數據顯示機械瓣組患者術后出現肺部并發癥比例更高（P=0.030）。
基于 PSM 數據，兩組患者單因素 logistic 回歸分析提示術前心功能分級≥Ⅲ級與術后死亡相關（OR=9.304，P=0.009）。進一步進行多因素回歸分析，結果顯示左心室射血分數降低、同期二尖瓣手術與術后死亡相關；見表 4、表 5。
表4
基于傾向性評分匹配三尖瓣置換住院死亡單因素 logistic 回歸分析
表5
基于傾向性評分匹配三尖瓣置換住院死亡多因素 logistic 回歸分析
2.3 隨訪結果
529例（生物瓣 362例、機械瓣 167例）生存出院患者全部納入隨訪，隨訪截至2021年3月25日，隨訪工作量較大，隨訪時間跨度較大，另外也是由于疫情影響導致隨訪延遲。一共失訪94例，其中14例完全失訪，另外80例患者通過當地居民委員會、村民委員會或政府工作人員確認患者生存狀態（電話未取得聯系），因此總體失訪率為17.8%，而生存狀態失訪率為2.6%。出院患者中位隨訪時間為101.0（65.0，147.0）個月，時間范圍為1～265個月。隨訪期間101例（19.1%）患者死亡：生物瓣組68例、機械瓣組33例。死亡原因包括：62例心源性（包括3例感染性心內膜炎），6例腦卒中（5例腦出血、1例腦梗死），7例惡性腫瘤（2例肝癌、2例肺癌、1例結腸癌、1例婦科惡性腫瘤、1例胰腺癌），3例外傷死亡，3例消化道出血休克，2例吸毒致死，18例不詳（政府工作人員協助確認患者死亡，原因不詳）。36例患者接受再次三尖瓣手術（13例因生物瓣衰敗、19例因機械瓣梗阻、3例因人工瓣膜心內膜炎、1例因嚴重瓣周漏）；其中16例來自生物瓣組，20例來自機械瓣組，另外1例患者因為右心衰竭接受心臟移植手術。部分隨訪數據見表6。
表6
529例患者的隨訪結果［例（%）/M（P25，P75）/例］
362例生物瓣置換患者成功出院，遠期死亡患者68例（死亡患者中3例患者因感染性心內膜炎接受過再次三尖瓣生物瓣置換），剩余294例存活。除去電話失訪的患者，在取得電話或微信聯系的239例患者中，196例（82.0%）有較完整的彩色超聲資料，因此僅有196例患者納入生物瓣衰敗分析。其中，36例（18.4%）患者出現生物瓣衰敗，衰敗的中位時間為84.0（54.0，111.0）個月。
608例患者排除14例完全失訪患者，594納入生存曲線分析。總體來說，全部患者1年、5年、10年、15年以及20年的生存率分別為85.0%（95%CI 82.2～87.9）、78.9%（95%CI 75.7～82.4）、71.1%（95%CI 67.3～75.3）、59.7%（95%CI 54.2～65.6）及51.7%（95%CI 43.3～60.7）。生物瓣組患者1年，5年、10年、15年以及20年的生存率分別為83.2%（95%CI 79.7～86.7）、76.1%（95%CI 72.1～80.4）、65.7%（95%CI 60.5～71.3）、48.7%（95%CI 38.2～62.9）及43.2%（95%CI 31.0～60.4）。機械瓣組患者1年，5年、10年以及15年、20年的生存率分別為89.4%（95%CI 84.9～94.2）、85.8%（95%CI 80.7～91.2）、81.4%（95%CI 75.7～87.5）、71.3%（95%CI 64.2～79.2）、61.3%（95%CI 51.0～73.7）。三尖瓣置換術全部患者生存曲線圖及不同組間比較，匹配前在遠期生存率上機械瓣組患者優于生物瓣組（P<0.001），匹配后無明顯差異（P=0.46）；見圖 2、圖 3。
圖2
傾向性評分匹配前三尖瓣置換術全部患者生存曲線圖（a）及不同組間比較（b）
MTV：機械瓣；BTV：生物瓣；*： BTV組 424 例患者因 1 例患者手術當日死亡，因此生存圖片只顯示 423 例
圖3
傾向性評分匹配后三尖瓣置換術全部患者生存曲線（a）及不同組間比較（b）
MTV：機械瓣；BTV：生物瓣；有 4 例患者失訪而不能獲得生存情況，未能納入生存分析
3 討論
三尖瓣疾病包括功能性及器質性病變，后者主要包括風濕性病變、先天性、感染性心內膜炎、創傷性、腫瘤累及等[3]。與部分發達國家不同[4-6]，本研究患者以風濕性病變為主。三尖瓣風濕性改變常表現為瓣葉增厚、腱索增粗攣縮、交界融合，這些改變導致三尖瓣瓣口面積較小以及瓣葉對合面積明顯減少，成形成功率低，TVR 是最后的選擇。
我們中心 TVR 僅占三尖瓣總手術量的 3.8%，住院死亡率高達 13.0%，死亡率與既往同類臨床報道類似[7-8]。本研究匹配前生物瓣患者住院死亡率明顯高于機械瓣患者，可能源于兩組患者基線數據差異較大，機械瓣組患者年齡較小，生物瓣組患者有心臟手術史的比例較高且病程更長，匹配后兩組死亡率差異無統計學意義。結合數據我們分析本組三尖瓣置換術患者死亡率可能有以下幾個原因：（1）患者術前心功能較差，本組所有患者均是因為重度三尖瓣關閉不全［中位三尖瓣反流束面積：20.4（13.8，27.6）cm2］接受手術，所有的患者伴有右心擴大，尤其是右心房［中位右心房內徑：77.0（65.0，93.0） mm］，術前接近70%的患者就診時心功能分級（NYHA）≥Ⅲ級，1/3的患者術前合并有中重度肺動脈高壓，2/3的患者術前合并有心房顫動；（2）較高比例的再次手術，38.8%的患者既往有心臟手術史，10.5%的患者接受過三尖瓣成形，距離上一次心臟手術的中位時間為14年，患者病程很長，再次手術的患者手術死亡及術后并發癥風險均高；（3）同期合并有多種手術，2/3的患者同期合并有二尖瓣和或主動脈瓣成形或置換、心臟冠狀動脈旁路移植術、腫瘤切除、房室間隔缺損先天性心臟病矯治等，總體體外循環以及主動脈阻斷時間較長，另外33.9%的患者為孤立性三尖瓣置換手術，后者已被證明是死亡風險最高的心臟瓣膜手術之一。正是因為三尖瓣置換術患者術前一般情況較差，而且不少患者是因為成形失敗需要進一步置換瓣膜，因此也有學者認為相較于三尖瓣成形術，不是瓣膜置換術本身而是術前一般情況差及風險因素多造成術后死亡率及并發癥居高不下[9-11]。
三尖瓣置換手術風險較高，因此識別患者手術風險因素尤為重要。在本次研究中，由于樣本量較大，而且生物瓣與機械瓣患者基線資料較大，我們通過 PSM 以期減小兩組間基線資料差異，在此基礎上，通過回歸分析以期尋找圍術期死亡風險因素。既往文獻[12-15]提示術前腹水、高劑量速尿片依賴、重度三尖瓣反流、心功能Ⅳ級等提示預后不良。在本組數據中，我們認為瓣膜的材料并不影響患者住院死亡率及術后不良事件，而患者的既往心臟手術史、術前左心室射血分數降低、心功能分級≥Ⅲ級、低白蛋白水平、右心房大小、術中體外循環時間、同期二尖瓣或心臟搭橋術、術后機械通氣、ICU 停留時間可能與術后死亡相關。這提示我們對于三尖瓣患者術前應重視營養支持并積極調整改善患者心功能，術后應早期拔除氣管插管。
目前我們中心三尖瓣置換手術的策略正在轉變。轉變一：生物瓣的使用量明顯大于機械瓣使用，生物瓣比例在逐漸提升，而且總體而言生物瓣的比例大于機械瓣，這與國外的許多研究相一致[16-18]。Zack等[16]通過美國國家住院患者數據庫檢索納入2004～2013年接受孤立性三尖瓣手術的成年患者，三尖瓣置換術比例超過成形術（59.2% vs. 40.8%），置換的患者中生物瓣的比例為60.7%，相對來說，機械瓣的患者更為年輕。我們認為造成三尖瓣人工瓣膜使用比例差異可能有以下幾種原因：（1）三尖瓣關閉不全發病率隨著年齡的上升逐漸升高，目前發達國家因重度三尖瓣關閉不全接受置換的患者群體相對年齡較大，生物瓣可能更適用[19]；中國華南地區心臟瓣膜疾病發病率高，但是三尖瓣的疾病譜目前正在變化，風濕性三尖瓣疾病的比例正在降低，而且患者的平均年齡也在上升。本組數據中，近幾年手術患者年齡較大，而且不少患者有心臟手術史且術前心功能較差，年齡大的患者其預期壽命短，因此生物瓣更為合適；（2）由于右心系統血流速度較慢，跨瓣膜壓差較小，這種情況下置換機械瓣膜血栓形成風險高，一般來說，國外患者需要更大劑量的華法林以使國際標準化比值（INR）達到3.0～3.5，我們的患者一般建議控制在2.5～3.0，機械瓣膜血栓形成、出血以及再次手術風險相對較高[20]，而且我們的數據也證明了機械瓣膜再次手術率明顯升高；（3）三尖瓣手術容易損傷毗鄰結構竇房結而造成Ⅲ度房室傳導阻滯，機械瓣患者植入永久性起搏器難度巨大；（4）目前第三代生物瓣膜的耐久度可能相對延長；（5）介入三尖瓣置換術目前已在全世界多個國家開展，正趨于成熟，我們中心目前也是作為國內主要參與機構參與國產Lux介入三尖瓣置換臨床試驗，盡管目前開展介入三尖瓣瓣中瓣置換術較少，但是未來可能解決各種難點而廣泛開展，而接受機械瓣的患者沒有機會接受介入瓣中瓣手術。轉變二：微創三尖瓣置換手術比例正逐漸上升。一方面是由于心臟術后遠期三尖瓣重度反流的患者逐漸增多加上對其認識的深入，臨床決策的進步。這一類手術比例正在提升，本組提示2009～2018年孤立性三尖瓣置換已占總體三尖瓣置換術38.8%。另一方面則是因為手術技術的進步以及手術機械的更新換代，本組數據中右側胸腔入路、腔鏡下三尖瓣置換術最早始于2012年，目前微創手術已經逐漸成熟且技術簡化[21-23]，孤立性三尖瓣置換或者同期合并二尖瓣手術均可通過全腔鏡進行。而且我們團隊開展了全國首例全腔鏡雙瓣置換及三尖瓣成形術，因此從手術入路來看，心臟瓣膜手術目前均能夠通過全腔鏡進行。同時，微創三尖瓣介入手術已經在本中心開展，值得注意的是，我們近期已為本組研究隨訪的1例生物瓣衰敗的患者開展了全腔鏡下X線輔助攝影經右房三尖瓣瓣中瓣置換。
本次研究隨訪中位時間超過8年，全部患者5年、10年、15年以及20年的生存率分別為78.9%（95%CI 75.7～82.4）、71.1%（95%CI 67.3～75.3）、59.7%（95%CI 54.2～65.6）及51.7%（95%CI 43.3～60.7）。這組數據類似或略優于早前發表的部分結果，后者報道的10年生存率為59.9%～76.0%[1,4,24]，因此這一個生存結果我們認為是較為滿意的。盡管我們既往發表的文章[25]提示機械瓣在遠期生存率上可能優于生物瓣，但是此次我們的結果提示機械瓣組與生物瓣的遠期生存率無明顯差異，我們認為這次數據更為可信。再次手術率方面本組數據顯示獲得具體隨訪數據的435例患者中，再次瓣膜置換手術患者36例，再次手術率較高（8.3%），其中生物瓣組再次手術率為5.2%，機械瓣組再次手術率為15.5%，機械瓣組再次手術率明顯高于生物瓣。但是納入的196例較完整的隨訪彩色超聲資料提示三尖瓣生物瓣中位衰敗時間為7年，明顯早于二尖瓣和主動脈瓣。這種手術率差異可能臨床意義不夠顯著，一方面源于部分生物瓣置換高齡患者衰敗后拒絕手術，另外一方面由于本數據生物瓣置換數量集中在后10年而總體中位觀察時間尚不足。因此，結合既往文獻及我們的數據我們仍然認為：生物瓣和機械瓣孰優孰劣仍存爭議，行三尖瓣置換術時，應根據患者的年齡、身體狀態和醫生的經驗選擇人工瓣膜的種類。
本研究屬于回顧性研究，盡管TVR病例數較大，數據的完整性及分組數據的同質性無法保證，包括由于瓣膜材料本身適用性的問題，兩組的年齡必然有差距，另外由于納入了科室所有外科醫生，外科醫生對于患者的選擇以及手術策略都有所不同，這些可能會導致數據偏移。但是我們還是利用統計學方法進行 PSM，盡可能減少除分組變量以外其它危險因素的差異，因此結果分析具有較大的可信度。另外，雖然本組患者隨訪率達到82.2%，中位隨訪時間超過8年，最長的隨訪時間為265個月，研究存在數據不完整、不精確等缺陷。盡管如此，我們已經采取了多種策略進行網絡式隨訪方法，除了主要的電話及門診隨訪外，我們通過郵件、微信以及深入患者所在地等方式盡可能地收集數據，但是由于隨訪時間跨度大、患者分布區域較廣（主要來自粵、湘、桂地區）以及過去信息化不全歷史遺留問題等，導致了許多患者已更換信息而不能夠取得聯系。
綜上所述，TVR患者圍術期風險高，瓣膜種類的選擇并不影響術后早期死亡率，術前心功能分級在Ⅲ 級以上的患者死亡率高，因而三尖瓣病變經評估需要接受手術的患者宜盡早施行，以避免不可逆的右心衰竭及多器官功能不全。
三尖瓣置換是高風險心臟瓣膜手術，手術死亡率高。置換生物瓣和機械瓣的患者，其手術死亡率和遠期生存率差異均無統計學意義，但再次手術率機械瓣患者高于生物瓣。因此，在行三尖瓣置換術時，可根據患者的年齡、身體狀態和醫生的經驗選擇人工瓣膜的種類。
利益沖突：無。
作者貢獻：楊亮負責數據收集及分析、撰寫論文；楊燕晨負責輔助數據收集；顏倩負責數據庫建立；鄭海云負責輔助數據分析；周勘負責指導數據統計及分析；劉菁負責監督研究的進度與安排；黃煥雷負責選題與設計、論文修改。
致謝：特別感謝廣東省人民醫院陳進軍老師參與數據錄入與隨后的隨訪工作。
相對于二尖瓣和主動脈瓣置換，三尖瓣置換（tricuspid valve replacement，TVR）是臨床上比較少見的瓣膜手術，但 TVR 圍術期死亡率卻遠高于前者[1]。因此，對于三尖瓣病變，外科醫生更傾向于行三尖瓣成形。在三尖瓣不適合成形或成形失敗時，TVR 是最后的選擇[2]。由于右心血流動力學的特殊性，TVR 存在很多問題，在選擇機械瓣還是生物瓣仍存在很大爭議。本研究總結1998～2018 年在廣東省人民醫院心外科接受 TVR 患者的臨床資料，分析近 20 年外科策略的轉變并比較置換機械瓣和生物瓣患者的圍術期及遠期臨床結果。
1 資料與方法
1.1 納入和排除標準
納入標準：（1）年齡≥14 歲；（2）首次 TVR 患者，不論同期是否合并其它心臟手術。排除標準：（1）既往接受過 TVR，此次因為生物瓣衰敗或機械瓣梗阻再次 TVR 患者；（2）單心室及復雜先天性心臟病患者；（3）心臟移植術后重度三尖瓣反流患者；（4）肥厚性心肌病患者；（5）掃描病例丟失患者。
1.2 臨床資料
根據手術 ICD 編碼 35.14（三尖瓣成形）、及35.27、35.28（TVR）進行搜索結合納入及排除標準，共有 608 例 TVR 患者納入本研究，其中男 201 例、女 407 例，中位年齡 47.0（36.0，57.0）歲。同期有 15 600 例患者單獨或合并行三尖瓣成形，TVR 占三尖瓣手術總量的 3.8%。427 例使用生物瓣（生物瓣組），181 例使用機械瓣（機械瓣組）。三尖瓣病變最主要的病因是風濕性，共 383 例（63%），其它原因包括先天性 96 例（15.8%）、功能性改變 70 例（11.5%）、感染性 51 例（8.4%）、單純瓣下腱索斷裂 5 例（0.8%）、創傷性 2 例（0.3%）、腫瘤累及 1 例（0.2%）。既往接受心臟開胸手術患者（心臟手術史）共 236 例（38.8%），其中孤立性三尖瓣成形或其它心臟手術同期合并三尖瓣成形（三尖瓣成形史）共 64 例（10.5%），生物瓣組再次心臟手術比例更高（P=0.001）。三尖瓣生物瓣組與機械瓣組的術前基本資料見表 1。術前兩組患者基線資料差異明顯，生物瓣組患者術前心功能Ⅲ級及以上患者比例較高，且術前彩色超聲提示生物瓣組右心房內徑較機械瓣更大，提示術前生物瓣組右心功能不全患者比例較高。進行傾向性評分匹配后（propensity score matching，PSM），共有 125 組病例納入統計，匹配后數據顯示機械瓣組女性患者比例更高（P=0.046），其它術前危險因素差異無統計學意義。
表1
三尖瓣置換患者術前臨床資料［M（P25，P75）/例（%）］
1.3 手術策略及瓣膜選擇
三尖瓣狹窄或反流患者經完善術前檢查評估及進一步術中探查后，由術者綜合考慮決定治療方案。首選手術為三尖瓣成形，當三尖瓣出現損毀或重度鈣化不適合成形或術中成形失敗者行 TVR。術前詳細告知患者生物瓣及機械瓣的利弊后，術者結合患者的選擇及術者經驗選擇瓣膜種類。同時參考患者的年齡和既往植入瓣膜的種類，對于年齡>60 歲的患者，建議采用生物瓣；對于既往有瓣膜置換手術史的患者，可根據一致性原則，采用同類瓣膜。早期均采用傳統正中開胸手術，后期部分患者采用微創手術，正中開胸 554 例（91.1%），微創手術 54 例（8.9%）。有 402 例（66.1%）患者同期接受其它心臟手術，包括雙瓣手術 170 例（28.0%），二尖瓣手術 171 例（28.1%），主動脈瓣手術 34 例（5.6%），心臟搭橋術 5 例（0.8%），其它手術有房間隔或室間隔缺損修補、右心室流出道疏通、腫瘤切除等。患者的具體手術資料見表 2，匹配之前兩組患者術前資料差異明顯，匹配后生物瓣組腔鏡手術占比更高（P=0.011），其它手術資料無明顯差別。
表2
三尖瓣置換手術情況對比［M（P25，P75）/例（%）］
1.4 隨訪
隨訪主要通過電話、門診、郵寄信封、微信聯系等形式以及請求當地居民委員會、村民委員會或政府部門工作人員協助隨訪。具體來說，我們首先通過醫院住院及門診系統查詢患者及家屬手機及固話信息來聯系，若能聯系則通過網絡溝通獲取復查彩色超聲圖片；其次若手機或固話未能接通則通過發掛號信來聯系，一般需要發兩次及以上，因為一次投遞成功率較低；最后則請當地工作人員包括居民委員會、村民委員會或政府工作人員等協助隨訪，若再次重復以上方法不能實現，則判定為完全失訪患者。
1.5 統計學分析
利用 SPSS 25.0 進行統計學分析。連續性變量通過 Shapiro-Wilk 檢驗是否符合正態分布，如符合正態分布，采用均數±標準差（±s）表示，兩組間比較采用 Student's t檢驗；若不符合正態分布，采用中位數（上下四分位數）［M（P25，P75）］，兩組間比較采用非參數檢驗。計數資料采用比率表示，采用χ2檢驗、Fisher 確切概率法、Exact 檢驗比較組間差異。為減小兩組間基線數據的差異，通過 1∶1 進行 PSM，納入表 1 兩組術前臨床資料有差異的變量（P≤0.05）進行匹配，納入的變量包括年齡、平車或輪椅入院、心臟手術史、白蛋白水平、心房顫動、心功能分級≥Ⅲ級、右心房內徑、中重度肺動脈高壓、三尖瓣反流束面積。通過單因素 logistic 分析住院死亡相關因素，選擇P≤0.05 的變量納入多因素 logistic 回歸分析住院死亡危險因素。利用Kaplan-Meier 方法計算生存率，組間比較采用log-rank檢驗。P≤0.05 為差異有統計學意義。
1.6 倫理審查
本次研究獲得廣東省人民醫院倫理委員會的批準，批準號：2020-177H-2。
2 結果
2.1 手術策略轉變
在瓣膜種類的選擇上，1998～2007 年，在進行 TVR 時更多選擇機械瓣。而 2008～2018 年，生物瓣的數量明顯多于機械瓣；見圖 1。在生物瓣種類的選擇上，Medtronic Hancock Ⅱ豬瓣應用比例最高（n=256，60.0%），其次是 Edwards SAV 豬瓣（n=98，23%），其它包括 Medtronic Mosaic 豬瓣（n=28，6.6%），Edwards Perimount 牛心包瓣（n=26，6.1%），Edwards Magna 牛心包瓣（n=15，3.5%），BalMedic 牛心包生物瓣（n=4，0.9%）。對于機械瓣，St. Jude 機械瓣使用數量最多（n=126，69%），其次是 Sorin 機械瓣（n=34，18.8%），其它包括 Medtronic ATS 機械瓣（n=10，5.6%）、ON-X 機械瓣（n=4，2.2%）、Carbomedics 機械瓣（n=1，0.6%）及國產 CL 機械瓣（n=6，3.3%）。
圖1
1998～2018 年三尖瓣置換術
1998 年至 2012 年 10 月，所有 TVR 患者均是正中開胸完成，對于孤立性三尖瓣病變，根據術者經驗選擇心臟停跳或不停跳下手術。2012 年 11 月開始應用微創腔鏡技術，股動靜脈插管建立外周體外循環，右側胸腔打孔，經右心房切口入路置換三尖瓣。2014 年則開始應用腔鏡微創心臟不停跳技術處理孤立性的三尖瓣疾病。
2.2 早期臨床結果
TVR 術后住院死亡患者 79 例（13.0%），其中術中死亡 3 例（0.5%）。生物瓣組住院死亡患者 65 例（15.2%）：低心排血量綜合征及多器官功能衰竭 48 例、心臟驟停 6 例、感染性心內膜炎 2 例、心臟破裂 2 例、腦卒中 3 例、肺部感染 4 例。機械瓣組住院死亡 14 例（7.7%）：低心排血量綜合征及多器官功能衰竭 9 例、心臟驟停 1 例、感染性心內膜炎 1 例、腦卒中 1 例、肺部感染 2 例。生物瓣組術后死亡率明顯高于機械瓣組（P=0.012），但匹配后差異無統計學意義（P=0.372）。匹配前，相較于機械瓣，生物瓣組患者術后呼吸機支持時間更長（P=0.003）；匹配后數據顯示機械瓣組患者術后重癥監護時間更長（P=0.009）；見表 3。
表3
三尖瓣置換術后早期結果［M（P25，P75）/例（%）］
在次要結局上，匹配前生物瓣組因腎功能衰竭接受透析及因胸腔出血再次手術探查的患者比例更高（P=0.007、0.027），匹配后數據顯示機械瓣組患者術后出現肺部并發癥比例更高（P=0.030）。
基于 PSM 數據，兩組患者單因素 logistic 回歸分析提示術前心功能分級≥Ⅲ級與術后死亡相關（OR=9.304，P=0.009）。進一步進行多因素回歸分析，結果顯示左心室射血分數降低、同期二尖瓣手術與術后死亡相關；見表 4、表 5。
表4
基于傾向性評分匹配三尖瓣置換住院死亡單因素 logistic 回歸分析
表5
基于傾向性評分匹配三尖瓣置換住院死亡多因素 logistic 回歸分析
2.3 隨訪結果
529例（生物瓣 362例、機械瓣 167例）生存出院患者全部納入隨訪，隨訪截至2021年3月25日，隨訪工作量較大，隨訪時間跨度較大，另外也是由于疫情影響導致隨訪延遲。一共失訪94例，其中14例完全失訪，另外80例患者通過當地居民委員會、村民委員會或政府工作人員確認患者生存狀態（電話未取得聯系），因此總體失訪率為17.8%，而生存狀態失訪率為2.6%。出院患者中位隨訪時間為101.0（65.0，147.0）個月，時間范圍為1～265個月。隨訪期間101例（19.1%）患者死亡：生物瓣組68例、機械瓣組33例。死亡原因包括：62例心源性（包括3例感染性心內膜炎），6例腦卒中（5例腦出血、1例腦梗死），7例惡性腫瘤（2例肝癌、2例肺癌、1例結腸癌、1例婦科惡性腫瘤、1例胰腺癌），3例外傷死亡，3例消化道出血休克，2例吸毒致死，18例不詳（政府工作人員協助確認患者死亡，原因不詳）。36例患者接受再次三尖瓣手術（13例因生物瓣衰敗、19例因機械瓣梗阻、3例因人工瓣膜心內膜炎、1例因嚴重瓣周漏）；其中16例來自生物瓣組，20例來自機械瓣組，另外1例患者因為右心衰竭接受心臟移植手術。部分隨訪數據見表6。
表6
529例患者的隨訪結果［例（%）/M（P25，P75）/例］
362例生物瓣置換患者成功出院，遠期死亡患者68例（死亡患者中3例患者因感染性心內膜炎接受過再次三尖瓣生物瓣置換），剩余294例存活。除去電話失訪的患者，在取得電話或微信聯系的239例患者中，196例（82.0%）有較完整的彩色超聲資料，因此僅有196例患者納入生物瓣衰敗分析。其中，36例（18.4%）患者出現生物瓣衰敗，衰敗的中位時間為84.0（54.0，111.0）個月。
608例患者排除14例完全失訪患者，594納入生存曲線分析。總體來說，全部患者1年、5年、10年、15年以及20年的生存率分別為85.0%（95%CI 82.2～87.9）、78.9%（95%CI 75.7～82.4）、71.1%（95%CI 67.3～75.3）、59.7%（95%CI 54.2～65.6）及51.7%（95%CI 43.3～60.7）。生物瓣組患者1年，5年、10年、15年以及20年的生存率分別為83.2%（95%CI 79.7～86.7）、76.1%（95%CI 72.1～80.4）、65.7%（95%CI 60.5～71.3）、48.7%（95%CI 38.2～62.9）及43.2%（95%CI 31.0～60.4）。機械瓣組患者1年，5年、10年以及15年、20年的生存率分別為89.4%（95%CI 84.9～94.2）、85.8%（95%CI 80.7～91.2）、81.4%（95%CI 75.7～87.5）、71.3%（95%CI 64.2～79.2）、61.3%（95%CI 51.0～73.7）。三尖瓣置換術全部患者生存曲線圖及不同組間比較，匹配前在遠期生存率上機械瓣組患者優于生物瓣組（P<0.001），匹配后無明顯差異（P=0.46）；見圖 2、圖 3。
圖2
傾向性評分匹配前三尖瓣置換術全部患者生存曲線圖（a）及不同組間比較（b）
MTV：機械瓣；BTV：生物瓣；*： BTV組 424 例患者因 1 例患者手術當日死亡，因此生存圖片只顯示 423 例
圖3
傾向性評分匹配后三尖瓣置換術全部患者生存曲線（a）及不同組間比較（b）
MTV：機械瓣；BTV：生物瓣；有 4 例患者失訪而不能獲得生存情況，未能納入生存分析
3 討論
三尖瓣疾病包括功能性及器質性病變，后者主要包括風濕性病變、先天性、感染性心內膜炎、創傷性、腫瘤累及等[3]。與部分發達國家不同[4-6]，本研究患者以風濕性病變為主。三尖瓣風濕性改變常表現為瓣葉增厚、腱索增粗攣縮、交界融合，這些改變導致三尖瓣瓣口面積較小以及瓣葉對合面積明顯減少，成形成功率低，TVR 是最后的選擇。
我們中心 TVR 僅占三尖瓣總手術量的 3.8%，住院死亡率高達 13.0%，死亡率與既往同類臨床報道類似[7-8]。本研究匹配前生物瓣患者住院死亡率明顯高于機械瓣患者，可能源于兩組患者基線數據差異較大，機械瓣組患者年齡較小，生物瓣組患者有心臟手術史的比例較高且病程更長，匹配后兩組死亡率差異無統計學意義。結合數據我們分析本組三尖瓣置換術患者死亡率可能有以下幾個原因：（1）患者術前心功能較差，本組所有患者均是因為重度三尖瓣關閉不全［中位三尖瓣反流束面積：20.4（13.8，27.6）cm2］接受手術，所有的患者伴有右心擴大，尤其是右心房［中位右心房內徑：77.0（65.0，93.0） mm］，術前接近70%的患者就診時心功能分級（NYHA）≥Ⅲ級，1/3的患者術前合并有中重度肺動脈高壓，2/3的患者術前合并有心房顫動；（2）較高比例的再次手術，38.8%的患者既往有心臟手術史，10.5%的患者接受過三尖瓣成形，距離上一次心臟手術的中位時間為14年，患者病程很長，再次手術的患者手術死亡及術后并發癥風險均高；（3）同期合并有多種手術，2/3的患者同期合并有二尖瓣和或主動脈瓣成形或置換、心臟冠狀動脈旁路移植術、腫瘤切除、房室間隔缺損先天性心臟病矯治等，總體體外循環以及主動脈阻斷時間較長，另外33.9%的患者為孤立性三尖瓣置換手術，后者已被證明是死亡風險最高的心臟瓣膜手術之一。正是因為三尖瓣置換術患者術前一般情況較差，而且不少患者是因為成形失敗需要進一步置換瓣膜，因此也有學者認為相較于三尖瓣成形術，不是瓣膜置換術本身而是術前一般情況差及風險因素多造成術后死亡率及并發癥居高不下[9-11]。
三尖瓣置換手術風險較高，因此識別患者手術風險因素尤為重要。在本次研究中，由于樣本量較大，而且生物瓣與機械瓣患者基線資料較大，我們通過 PSM 以期減小兩組間基線資料差異，在此基礎上，通過回歸分析以期尋找圍術期死亡風險因素。既往文獻[12-15]提示術前腹水、高劑量速尿片依賴、重度三尖瓣反流、心功能Ⅳ級等提示預后不良。在本組數據中，我們認為瓣膜的材料并不影響患者住院死亡率及術后不良事件，而患者的既往心臟手術史、術前左心室射血分數降低、心功能分級≥Ⅲ級、低白蛋白水平、右心房大小、術中體外循環時間、同期二尖瓣或心臟搭橋術、術后機械通氣、ICU 停留時間可能與術后死亡相關。這提示我們對于三尖瓣患者術前應重視營養支持并積極調整改善患者心功能，術后應早期拔除氣管插管。
目前我們中心三尖瓣置換手術的策略正在轉變。轉變一：生物瓣的使用量明顯大于機械瓣使用，生物瓣比例在逐漸提升，而且總體而言生物瓣的比例大于機械瓣，這與國外的許多研究相一致[16-18]。Zack等[16]通過美國國家住院患者數據庫檢索納入2004～2013年接受孤立性三尖瓣手術的成年患者，三尖瓣置換術比例超過成形術（59.2% vs. 40.8%），置換的患者中生物瓣的比例為60.7%，相對來說，機械瓣的患者更為年輕。我們認為造成三尖瓣人工瓣膜使用比例差異可能有以下幾種原因：（1）三尖瓣關閉不全發病率隨著年齡的上升逐漸升高，目前發達國家因重度三尖瓣關閉不全接受置換的患者群體相對年齡較大，生物瓣可能更適用[19]；中國華南地區心臟瓣膜疾病發病率高，但是三尖瓣的疾病譜目前正在變化，風濕性三尖瓣疾病的比例正在降低，而且患者的平均年齡也在上升。本組數據中，近幾年手術患者年齡較大，而且不少患者有心臟手術史且術前心功能較差，年齡大的患者其預期壽命短，因此生物瓣更為合適；（2）由于右心系統血流速度較慢，跨瓣膜壓差較小，這種情況下置換機械瓣膜血栓形成風險高，一般來說，國外患者需要更大劑量的華法林以使國際標準化比值（INR）達到3.0～3.5，我們的患者一般建議控制在2.5～3.0，機械瓣膜血栓形成、出血以及再次手術風險相對較高[20]，而且我們的數據也證明了機械瓣膜再次手術率明顯升高；（3）三尖瓣手術容易損傷毗鄰結構竇房結而造成Ⅲ度房室傳導阻滯，機械瓣患者植入永久性起搏器難度巨大；（4）目前第三代生物瓣膜的耐久度可能相對延長；（5）介入三尖瓣置換術目前已在全世界多個國家開展，正趨于成熟，我們中心目前也是作為國內主要參與機構參與國產Lux介入三尖瓣置換臨床試驗，盡管目前開展介入三尖瓣瓣中瓣置換術較少，但是未來可能解決各種難點而廣泛開展，而接受機械瓣的患者沒有機會接受介入瓣中瓣手術。轉變二：微創三尖瓣置換手術比例正逐漸上升。一方面是由于心臟術后遠期三尖瓣重度反流的患者逐漸增多加上對其認識的深入，臨床決策的進步。這一類手術比例正在提升，本組提示2009～2018年孤立性三尖瓣置換已占總體三尖瓣置換術38.8%。另一方面則是因為手術技術的進步以及手術機械的更新換代，本組數據中右側胸腔入路、腔鏡下三尖瓣置換術最早始于2012年，目前微創手術已經逐漸成熟且技術簡化[21-23]，孤立性三尖瓣置換或者同期合并二尖瓣手術均可通過全腔鏡進行。而且我們團隊開展了全國首例全腔鏡雙瓣置換及三尖瓣成形術，因此從手術入路來看，心臟瓣膜手術目前均能夠通過全腔鏡進行。同時，微創三尖瓣介入手術已經在本中心開展，值得注意的是，我們近期已為本組研究隨訪的1例生物瓣衰敗的患者開展了全腔鏡下X線輔助攝影經右房三尖瓣瓣中瓣置換。
本次研究隨訪中位時間超過8年，全部患者5年、10年、15年以及20年的生存率分別為78.9%（95%CI 75.7～82.4）、71.1%（95%CI 67.3～75.3）、59.7%（95%CI 54.2～65.6）及51.7%（95%CI 43.3～60.7）。這組數據類似或略優于早前發表的部分結果，后者報道的10年生存率為59.9%～76.0%[1,4,24]，因此這一個生存結果我們認為是較為滿意的。盡管我們既往發表的文章[25]提示機械瓣在遠期生存率上可能優于生物瓣，但是此次我們的結果提示機械瓣組與生物瓣的遠期生存率無明顯差異，我們認為這次數據更為可信。再次手術率方面本組數據顯示獲得具體隨訪數據的435例患者中，再次瓣膜置換手術患者36例，再次手術率較高（8.3%），其中生物瓣組再次手術率為5.2%，機械瓣組再次手術率為15.5%，機械瓣組再次手術率明顯高于生物瓣。但是納入的196例較完整的隨訪彩色超聲資料提示三尖瓣生物瓣中位衰敗時間為7年，明顯早于二尖瓣和主動脈瓣。這種手術率差異可能臨床意義不夠顯著，一方面源于部分生物瓣置換高齡患者衰敗后拒絕手術，另外一方面由于本數據生物瓣置換數量集中在后10年而總體中位觀察時間尚不足。因此，結合既往文獻及我們的數據我們仍然認為：生物瓣和機械瓣孰優孰劣仍存爭議，行三尖瓣置換術時，應根據患者的年齡、身體狀態和醫生的經驗選擇人工瓣膜的種類。
本研究屬于回顧性研究，盡管TVR病例數較大，數據的完整性及分組數據的同質性無法保證，包括由于瓣膜材料本身適用性的問題，兩組的年齡必然有差距，另外由于納入了科室所有外科醫生，外科醫生對于患者的選擇以及手術策略都有所不同，這些可能會導致數據偏移。但是我們還是利用統計學方法進行 PSM，盡可能減少除分組變量以外其它危險因素的差異，因此結果分析具有較大的可信度。另外，雖然本組患者隨訪率達到82.2%，中位隨訪時間超過8年，最長的隨訪時間為265個月，研究存在數據不完整、不精確等缺陷。盡管如此，我們已經采取了多種策略進行網絡式隨訪方法，除了主要的電話及門診隨訪外，我們通過郵件、微信以及深入患者所在地等方式盡可能地收集數據，但是由于隨訪時間跨度大、患者分布區域較廣（主要來自粵、湘、桂地區）以及過去信息化不全歷史遺留問題等，導致了許多患者已更換信息而不能夠取得聯系。
綜上所述，TVR患者圍術期風險高，瓣膜種類的選擇并不影響術后早期死亡率，術前心功能分級在Ⅲ 級以上的患者死亡率高，因而三尖瓣病變經評估需要接受手術的患者宜盡早施行，以避免不可逆的右心衰竭及多器官功能不全。
三尖瓣置換是高風險心臟瓣膜手術，手術死亡率高。置換生物瓣和機械瓣的患者，其手術死亡率和遠期生存率差異均無統計學意義，但再次手術率機械瓣患者高于生物瓣。因此，在行三尖瓣置換術時，可根據患者的年齡、身體狀態和醫生的經驗選擇人工瓣膜的種類。
利益沖突：無。
作者貢獻：楊亮負責數據收集及分析、撰寫論文；楊燕晨負責輔助數據收集；顏倩負責數據庫建立；鄭海云負責輔助數據分析；周勘負責指導數據統計及分析；劉菁負責監督研究的進度與安排；黃煥雷負責選題與設計、論文修改。
致謝：特別感謝廣東省人民醫院陳進軍老師參與數據錄入與隨后的隨訪工作。
