引用本文： 蔣加麗, 何蕾蕾, 代順慧, 余海. 麻醉藥物對心臟手術患者術后譫妄影響的研究. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2021, 28(5): 565-570. doi: 10.7507/1007-4848.202010045 復制
術后譫妄是心臟手術后常見并發癥之一，其發生率據報道約為 11.4%～55.0%[1-2]。發生譫妄可影響患者的臨床轉歸，導致機體功能下降、住院時間延長、醫療費用增加[3-4]，并可能增加術后認知功能障礙發生及死亡風險[5-6]。
近年來，關于麻醉藥物對心臟手術術后譫妄的研究逐漸增多。Royse 等[7]比較術中使用丙泊酚或地氟烷對冠狀動脈旁路移植術患者術后譫妄的影響，結果顯示譫妄發生率差異無統計學意義。然而，Goins 等[8]認為行經導管主動脈瓣置換術中使用靜脈麻醉藥物可明顯降低術后譫妄的發生率。另外，既往有 Meta 分析[9]顯示冠狀動脈旁路移植術中使用靜脈麻醉藥物或吸入麻醉藥物對譫妄發生率無明顯差異。由于受試患者接受藥物處理時間不同、研究對象不同、評估指標及評估時長不一致等因素，目前關于靜脈或吸入麻醉藥物對術后譫妄影響的結論尚存在爭議。因此，我們進行了一項回顧性研究，旨在評估丙泊酚或吸入麻醉藥物對心臟手術患者術后譫妄的影響。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
篩選 2018 年 10 月至 2019 年 3 月于四川大學華西醫院行擇期體外循環（cardiopulmonary bypass，CPB）下心臟手術患者。排除標準：年齡<18 歲；既往有癡呆或帕金森病史；麻醉維持期間采用靜脈吸入復合麻醉；從電子病歷中無法獲得主要結局指標的患者。
研究者通過查閱相關數據系統獲得研究資料。患者術前基線資料、住院時間、住院費用來自華西醫院信息管理系統。術中麻醉藥物劑量、手術類型、手術時間及 CPB 時間等數據來自麻醉手術臨床信息系統。術后譫妄評估、ICU 機械通氣時間、住院時間、是否再次手術、是否再次氣管插管等數據來自重癥監護信息系統。根據麻醉維持（包括 CPB 期間）藥物，將患者分為丙泊酚組（以丙泊酚為主靜脈麻醉）和吸入麻醉組（以七氟烷或地氟烷為主吸入麻醉）。
1.2 結局指標
主要結局指標為術后 3 d 內譫妄發生率。譫妄評估采用重癥監護病房譫妄評估方法（Confusion Assessment Method for the Intensive Care Unit，CAM-ICU）[10]。CAM-ICU 根據譫妄的 4 個特征進行診斷：（1）精神狀態的急性改變或波動；（2）注意力不集中；（3）思維紊亂；（4）意識水平改變，確診譫妄時患者必須同時符合特征（1）、（2）、（3）或（4）。次要結局指標包括：ICU 機械通氣時間、住ICU 時間、再次手術率、住院時間、住院期間總費用。
1.3 統計學分析
研究數據采用 IBM SPSS 22.0 軟件進行分析。連續變量采用 Shapiro-wilk 檢驗做正態分布檢驗，服從正態分布的以均數±標準差（
±s）表示，非正態分布則用中位數（四分位數間距）［M（P25，P75）］表示，組間比較采用獨立樣本 t 檢驗或 Mann-Whitney U檢驗。分類變量以頻數和百分比（%）表示，采用卡方檢驗或 Fisher 確切概率法進行比較。將術前及術中資料作為協變量納入單因素分析，將單因素分析中P<0.1 的變量納入多因素 logistic 回歸模型中，校正相關混雜因素。將采用 Box-Tidwell 方法檢驗連續自變量與因變量 logit 轉換值間是否存在線性關系，采用方差膨脹因子（variance inflation factor，VIF）診斷自變量之間的多重共線性，若 VIF>10 剔除對因變量影響較小的自變量。在校正以上混雜因素后，評估麻醉維持藥物與譫妄發生的關系。雙側檢驗水準α=0.05。
1.4 倫理審查
本研究遵循 STROBE 聲明[11]，已獲得四川大學華西醫院倫理委員會批準（批準號：2018 年審 561 號），并已申請受試患者知情同意豁免。
2 結果
本研究共篩選 752 例患者，排除 191 例年齡<18 歲的患者，58 例行非 CPB 下心臟手術的患者，289 例術中使用靜脈吸入復合麻醉的患者，2 例既往有帕金森或癡呆病史的患者，以及 15 例術后譫妄評估結果缺失的患者，共 197 例符合納入標準，平均年齡 53 歲，女性占 51.8%（102/197）。手術方式以瓣膜手術為主，占 74.1%（146/197），其中單純主動脈瓣置換術占 30.8%（45/146）、單純二尖瓣置換術占 38.4%（56/146）、單純三尖瓣置換術占 2.7%（4/146）、聯合瓣膜置換術占 23.3%（34/146）、主動脈瓣或二尖瓣成形術占 4.8%（7/146）。兩組術前基線資料及術中資料差異均無統計學意義；見表 1。
表1
兩組患者基線資料比較［M（P25，P75）/例（%）］
術后 3 d 內共有 42 例（21.3%）患者出現譫妄，丙泊酚組為 21.4%（21/98），吸入麻醉組為 21.2%（21/99），兩組譫妄發生率差異無統計學意義（RR=1.01，95%CI 0.51～2.00，P=0.970）。兩組次要結局指標差異均無統計學意義（P>0.05）；見表 2。將術前及術中資料作為協變量納入單因素分析，根據P<0.1 將變量年齡、教育水平、心功能（NYHA）分級、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、腦梗死史、舒芬太尼用量、CPB 時間、機械通氣時間納入多因素 logistic 回歸模型，校正混雜因素后，結果顯示心臟手術術中麻醉維持藥物（丙泊酚或吸入麻醉藥物）的選擇不增加術后譫妄的發生風險（OR=1.05，95%CI 0.48～2.32，P=0.900）；見表 3。
表2
Logistic 回歸分析結果
表3
兩組患者結局指標的比較［M（P25，P75）/例（%）］
3 討論
本研究共納入 197 例患者，整體譫妄發生率為 21.3%（42/197）。結果顯示心臟手術術中麻醉維持藥物的選擇不增加術后譫妄的發生風險，且兩組譫妄發生率差異無統計學意義。
譫妄的病理生理是復雜的，目前已證實譫妄與腦缺氧、栓塞、興奮性神經遞質過度釋放、全身炎癥反應、電解質代謝紊亂以及血流動力學改變有關[12-15]。因此，譫妄相關危險因素較多，包括年齡、教育水平、腦梗死史、術前認知功能障礙、手術類型、CPB 時間、術中血液制品輸注、機械通氣時間等[16-17]。本研究多因素 logistic 回歸分析顯示年齡、教育水平、心功能（NYHA）分級、腦梗死史、CPB 時間是譫妄的危險因素，而機械通氣時間等非譫妄的危險因素。
本研究心臟手術患者術后 3 d 內譫妄發病率為 21.3%，高于 J?rvel?等[18]、Jones 等[19]的研究報道（分別為11.5%、12.9%）。可能與以下因素有關：首先，本研究主要以瓣膜手術（74.1%）為主，而國外研究主要集中于冠狀動脈旁路移植術患者，Guenther 等[20]認為瓣膜手術與冠狀動脈旁路移植術相比譫妄風險更高，很可能跟瓣膜手術中微栓子的發生率較高有關。其次，研究中高中以下學歷患者占比為 71.6%，而在 Saczynski 等[21]研究中高中以下學歷患者僅占 4%，本研究受試者整體受教育程度偏低，既往有研究[17]認為較高的教育水平是譫妄的保護因素，但是該觀點與 Gosselt 等[16]的報道不同，他們認為較低的教育水平不是譫妄的危險因素。另外，既往 Meta 分析[16]提示機械通氣時間為譫妄危險因素，本中心機械通氣時間中位數為 17 h，明顯長于心臟手術圍手術期促進術后恢復的護理指南建議的術后 6 h 內拔管[22]，這可能與術中麻醉用藥、術后 ICU 護理均相關。
既往研究[23-24]表明，丙泊酚可降低腦代謝率、保持腦內的血流代謝偶聯，并保留了腦自動調節。七氟烷亦可降低腦代謝率，并通過抗炎作用對局部缺血性腦損傷的給予神經保護作用[25]。因此，丙泊酚或吸入麻醉藥物可能具有不同程度的腦保護作用有利于降低譫妄發生、改善患者的臨床結局。既往一項臨床試驗[8]認為術中使用靜脈麻醉可明顯降低經導管主動脈瓣置換患者術后 2 d 譫妄發生率；Royse 等[7]比較丙泊酚與地氟烷對冠狀動脈旁路移植術患者術后譫妄的影響，該研究顯示術后第 1 d 譫妄發生率無明顯差異。既往研究譫妄評估時間較短，且對瓣膜手術為主的譫妄相關研究較少。本研究結果顯示術中使用丙泊酚或吸入麻醉藥物不增加心臟手術患者術后 3 d 內譫妄發生風險，與丙泊酚組相比，吸入麻醉組的譫妄發生率并無明顯差異，可能存在以下原因：第一，本研究以瓣膜手術為主，機械通氣時間長等因素導致譫妄發生率偏高，主要危險因素的作用可能掩蓋了丙泊酚或吸入麻醉藥物對譫妄的影響。第二，目前譫妄評估方法較多，尚無統一標準，不同試驗因評估方法及對象不同，譫妄結果存在差異，本研究采用 CAM-ICU 評估譫妄，該方法易掌握、評估時間短，既往研究提示該方法敏感性 93% 及特異性 98%[11]。第三，本試驗均采用靜脈麻醉誘導，有研究[26-27]提示麻醉誘導期間聯合使用丙泊酚，這已被證明減弱了吸入麻醉藥物的潛在益處，可能影響試驗結果。然而，也有研究[28-29]顯示，即使與丙泊酚聯合使用，吸入麻醉藥物也具有良好的效果，采用靜脈誘導是否對結果有影響不得而知。
本研究存在以下局限：首先，與所有回顧性觀察研究一樣，由于未知或未測量的混雜因素，我們不知道這種聯系是否具有因果關系。我們的分析已經針對最重要的已知風險因素進行了調整。其次，樣本量較小，結果可能難以推廣到其它中心。另外，本研究采用 CAM-ICU 進行譫妄評估，CAM-ICU 數據主要來自重癥監護信息系統由 ICU 護士測得并記錄，然而普通病房并不要求護士常規使用 CAM-ICU 對患者進行譫妄評估，因此本研究可能會低估心臟手術術后譫妄的發生率。
綜上所述，擇期 CPB 下行心臟手術術中麻醉維持藥物（丙泊酚或吸入麻醉藥物）的選擇與術后譫妄的發生風險無關。
利益沖突：無。
作者貢獻：蔣加麗負責論文設計，數據收集、整理、分析，論文撰寫；何蕾蕾、代順慧負責數據收集、分析；余海負責立題和論文審校。
術后譫妄是心臟手術后常見并發癥之一，其發生率據報道約為 11.4%～55.0%[1-2]。發生譫妄可影響患者的臨床轉歸，導致機體功能下降、住院時間延長、醫療費用增加[3-4]，并可能增加術后認知功能障礙發生及死亡風險[5-6]。
近年來，關于麻醉藥物對心臟手術術后譫妄的研究逐漸增多。Royse 等[7]比較術中使用丙泊酚或地氟烷對冠狀動脈旁路移植術患者術后譫妄的影響，結果顯示譫妄發生率差異無統計學意義。然而，Goins 等[8]認為行經導管主動脈瓣置換術中使用靜脈麻醉藥物可明顯降低術后譫妄的發生率。另外，既往有 Meta 分析[9]顯示冠狀動脈旁路移植術中使用靜脈麻醉藥物或吸入麻醉藥物對譫妄發生率無明顯差異。由于受試患者接受藥物處理時間不同、研究對象不同、評估指標及評估時長不一致等因素，目前關于靜脈或吸入麻醉藥物對術后譫妄影響的結論尚存在爭議。因此，我們進行了一項回顧性研究，旨在評估丙泊酚或吸入麻醉藥物對心臟手術患者術后譫妄的影響。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
篩選 2018 年 10 月至 2019 年 3 月于四川大學華西醫院行擇期體外循環（cardiopulmonary bypass，CPB）下心臟手術患者。排除標準：年齡<18 歲；既往有癡呆或帕金森病史；麻醉維持期間采用靜脈吸入復合麻醉；從電子病歷中無法獲得主要結局指標的患者。
研究者通過查閱相關數據系統獲得研究資料。患者術前基線資料、住院時間、住院費用來自華西醫院信息管理系統。術中麻醉藥物劑量、手術類型、手術時間及 CPB 時間等數據來自麻醉手術臨床信息系統。術后譫妄評估、ICU 機械通氣時間、住院時間、是否再次手術、是否再次氣管插管等數據來自重癥監護信息系統。根據麻醉維持（包括 CPB 期間）藥物，將患者分為丙泊酚組（以丙泊酚為主靜脈麻醉）和吸入麻醉組（以七氟烷或地氟烷為主吸入麻醉）。
1.2 結局指標
主要結局指標為術后 3 d 內譫妄發生率。譫妄評估采用重癥監護病房譫妄評估方法（Confusion Assessment Method for the Intensive Care Unit，CAM-ICU）[10]。CAM-ICU 根據譫妄的 4 個特征進行診斷：（1）精神狀態的急性改變或波動；（2）注意力不集中；（3）思維紊亂；（4）意識水平改變，確診譫妄時患者必須同時符合特征（1）、（2）、（3）或（4）。次要結局指標包括：ICU 機械通氣時間、住ICU 時間、再次手術率、住院時間、住院期間總費用。
1.3 統計學分析
研究數據采用 IBM SPSS 22.0 軟件進行分析。連續變量采用 Shapiro-wilk 檢驗做正態分布檢驗，服從正態分布的以均數±標準差（±s）表示，非正態分布則用中位數（四分位數間距）［M（P25，P75）］表示，組間比較采用獨立樣本 t 檢驗或 Mann-Whitney U檢驗。分類變量以頻數和百分比（%）表示，采用卡方檢驗或 Fisher 確切概率法進行比較。將術前及術中資料作為協變量納入單因素分析，將單因素分析中P<0.1 的變量納入多因素 logistic 回歸模型中，校正相關混雜因素。將采用 Box-Tidwell 方法檢驗連續自變量與因變量 logit 轉換值間是否存在線性關系，采用方差膨脹因子（variance inflation factor，VIF）診斷自變量之間的多重共線性，若 VIF>10 剔除對因變量影響較小的自變量。在校正以上混雜因素后，評估麻醉維持藥物與譫妄發生的關系。雙側檢驗水準α=0.05。
1.4 倫理審查
本研究遵循 STROBE 聲明[11]，已獲得四川大學華西醫院倫理委員會批準（批準號：2018 年審 561 號），并已申請受試患者知情同意豁免。
2 結果
本研究共篩選 752 例患者，排除 191 例年齡<18 歲的患者，58 例行非 CPB 下心臟手術的患者，289 例術中使用靜脈吸入復合麻醉的患者，2 例既往有帕金森或癡呆病史的患者，以及 15 例術后譫妄評估結果缺失的患者，共 197 例符合納入標準，平均年齡 53 歲，女性占 51.8%（102/197）。手術方式以瓣膜手術為主，占 74.1%（146/197），其中單純主動脈瓣置換術占 30.8%（45/146）、單純二尖瓣置換術占 38.4%（56/146）、單純三尖瓣置換術占 2.7%（4/146）、聯合瓣膜置換術占 23.3%（34/146）、主動脈瓣或二尖瓣成形術占 4.8%（7/146）。兩組術前基線資料及術中資料差異均無統計學意義；見表 1。
表1
兩組患者基線資料比較［M（P25，P75）/例（%）］
術后 3 d 內共有 42 例（21.3%）患者出現譫妄，丙泊酚組為 21.4%（21/98），吸入麻醉組為 21.2%（21/99），兩組譫妄發生率差異無統計學意義（RR=1.01，95%CI 0.51～2.00，P=0.970）。兩組次要結局指標差異均無統計學意義（P>0.05）；見表 2。將術前及術中資料作為協變量納入單因素分析，根據P<0.1 將變量年齡、教育水平、心功能（NYHA）分級、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、腦梗死史、舒芬太尼用量、CPB 時間、機械通氣時間納入多因素 logistic 回歸模型，校正混雜因素后，結果顯示心臟手術術中麻醉維持藥物（丙泊酚或吸入麻醉藥物）的選擇不增加術后譫妄的發生風險（OR=1.05，95%CI 0.48～2.32，P=0.900）；見表 3。
表2
Logistic 回歸分析結果
表3
兩組患者結局指標的比較［M（P25，P75）/例（%）］
3 討論
本研究共納入 197 例患者，整體譫妄發生率為 21.3%（42/197）。結果顯示心臟手術術中麻醉維持藥物的選擇不增加術后譫妄的發生風險，且兩組譫妄發生率差異無統計學意義。
譫妄的病理生理是復雜的，目前已證實譫妄與腦缺氧、栓塞、興奮性神經遞質過度釋放、全身炎癥反應、電解質代謝紊亂以及血流動力學改變有關[12-15]。因此，譫妄相關危險因素較多，包括年齡、教育水平、腦梗死史、術前認知功能障礙、手術類型、CPB 時間、術中血液制品輸注、機械通氣時間等[16-17]。本研究多因素 logistic 回歸分析顯示年齡、教育水平、心功能（NYHA）分級、腦梗死史、CPB 時間是譫妄的危險因素，而機械通氣時間等非譫妄的危險因素。
本研究心臟手術患者術后 3 d 內譫妄發病率為 21.3%，高于 J?rvel?等[18]、Jones 等[19]的研究報道（分別為11.5%、12.9%）。可能與以下因素有關：首先，本研究主要以瓣膜手術（74.1%）為主，而國外研究主要集中于冠狀動脈旁路移植術患者，Guenther 等[20]認為瓣膜手術與冠狀動脈旁路移植術相比譫妄風險更高，很可能跟瓣膜手術中微栓子的發生率較高有關。其次，研究中高中以下學歷患者占比為 71.6%，而在 Saczynski 等[21]研究中高中以下學歷患者僅占 4%，本研究受試者整體受教育程度偏低，既往有研究[17]認為較高的教育水平是譫妄的保護因素，但是該觀點與 Gosselt 等[16]的報道不同，他們認為較低的教育水平不是譫妄的危險因素。另外，既往 Meta 分析[16]提示機械通氣時間為譫妄危險因素，本中心機械通氣時間中位數為 17 h，明顯長于心臟手術圍手術期促進術后恢復的護理指南建議的術后 6 h 內拔管[22]，這可能與術中麻醉用藥、術后 ICU 護理均相關。
既往研究[23-24]表明，丙泊酚可降低腦代謝率、保持腦內的血流代謝偶聯，并保留了腦自動調節。七氟烷亦可降低腦代謝率，并通過抗炎作用對局部缺血性腦損傷的給予神經保護作用[25]。因此，丙泊酚或吸入麻醉藥物可能具有不同程度的腦保護作用有利于降低譫妄發生、改善患者的臨床結局。既往一項臨床試驗[8]認為術中使用靜脈麻醉可明顯降低經導管主動脈瓣置換患者術后 2 d 譫妄發生率；Royse 等[7]比較丙泊酚與地氟烷對冠狀動脈旁路移植術患者術后譫妄的影響，該研究顯示術后第 1 d 譫妄發生率無明顯差異。既往研究譫妄評估時間較短，且對瓣膜手術為主的譫妄相關研究較少。本研究結果顯示術中使用丙泊酚或吸入麻醉藥物不增加心臟手術患者術后 3 d 內譫妄發生風險，與丙泊酚組相比，吸入麻醉組的譫妄發生率并無明顯差異，可能存在以下原因：第一，本研究以瓣膜手術為主，機械通氣時間長等因素導致譫妄發生率偏高，主要危險因素的作用可能掩蓋了丙泊酚或吸入麻醉藥物對譫妄的影響。第二，目前譫妄評估方法較多，尚無統一標準，不同試驗因評估方法及對象不同，譫妄結果存在差異，本研究采用 CAM-ICU 評估譫妄，該方法易掌握、評估時間短，既往研究提示該方法敏感性 93% 及特異性 98%[11]。第三，本試驗均采用靜脈麻醉誘導，有研究[26-27]提示麻醉誘導期間聯合使用丙泊酚，這已被證明減弱了吸入麻醉藥物的潛在益處，可能影響試驗結果。然而，也有研究[28-29]顯示，即使與丙泊酚聯合使用，吸入麻醉藥物也具有良好的效果，采用靜脈誘導是否對結果有影響不得而知。
本研究存在以下局限：首先，與所有回顧性觀察研究一樣，由于未知或未測量的混雜因素，我們不知道這種聯系是否具有因果關系。我們的分析已經針對最重要的已知風險因素進行了調整。其次，樣本量較小，結果可能難以推廣到其它中心。另外，本研究采用 CAM-ICU 進行譫妄評估，CAM-ICU 數據主要來自重癥監護信息系統由 ICU 護士測得并記錄，然而普通病房并不要求護士常規使用 CAM-ICU 對患者進行譫妄評估，因此本研究可能會低估心臟手術術后譫妄的發生率。
綜上所述，擇期 CPB 下行心臟手術術中麻醉維持藥物（丙泊酚或吸入麻醉藥物）的選擇與術后譫妄的發生風險無關。
利益沖突：無。
作者貢獻：蔣加麗負責論文設計，數據收集、整理、分析，論文撰寫；何蕾蕾、代順慧負責數據收集、分析；余海負責立題和論文審校。
