近年來，較多學者探究了多項外周血液學指標在腫瘤患者中的臨床應用價值，以中性粒細胞/淋巴細胞比值、血小板/淋巴細胞比值等為主的指標與多種腫瘤預后之間的顯著相關性也得到了證實。目前，越來越多的外周血液指標被逐漸應用到了惡性腫瘤患者預后的評估工作中。小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）惡性程度高，其大部分患者在診斷時即處于進展期，腫瘤分期對其預后的評估價值極其有限。因此，本文擬通過闡述各項外周血液學指標與 SCLC 患者預后關系，從而為評估其預后、制定適宜的治療策略提供參考，繼而改善其預后。
引用本文： 沈慶偉, 陳郁, 任弘旭, 張書豪, 李乃斌, 車國衛. 外周血液指標在小細胞肺癌預后中的研究進展. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2022, 29(6): 788-792. doi: 10.7507/1007-4848.202010025 復制
小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）惡性程度很高，占所有肺癌的 15%～20%[1]。和非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）相比，SCLC 侵襲性更高、更易轉移而且預后更差，且多數患者確診時就處于進展期。盡管近年來針對肺癌的診療技術不斷提高，SCLC 患者的預后依然不容樂觀，其中位總生存期（overall survival，OS）不足 6 個月[2]。因此，找到更多能夠預測 SCLC 預后的高價值生物指標對于改善遠期臨床結局具有極其重要的意義。雖然目前已有一些新穎的指標被證實與 SCLC 患者的預后明顯相關，如轉錄因子 Sox2、循環腫瘤細胞（circulating tumor cell，CTC）等[3-4]，但由于昂貴、費時等問題，大部分都未能在臨床上被廣泛應用。因此，尋找到簡單便宜且具有較高臨床價值的預后指標顯得尤為重要。
近年來，一些血液學的常規實驗室指標在腫瘤患者中的臨床價值被逐漸得到重視和探索，以中性粒細胞/淋巴細胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）[5]、血小板/淋巴細胞比值（platelet to lymphocyte ratio，PLR）[6]、淋巴細胞/單核細胞比值（lymphocyte to monocyte ratio，LMR）[7]、C-反應蛋白/白蛋白比值（C-reactive protein to albumin ratio，CAR）[8]、D-二聚體[9-10]等為代表的指標在 SCLC 患者中的臨床意義被深入探索。因此，本文就這些指標在 SCLC 中預后價值的研究進展進行綜述，以期為 SCLC 的臨床診治提供新的治療思路。
1 中性粒細胞/淋巴細胞比值與小細胞肺癌
1.1 中性粒細胞與腫瘤的關系
人外周血中中性粒細胞約占 50%～70%。當病原體入侵機體時，中性粒細胞會通過殺傷和免疫吞噬等參與固有免疫應答過程。而近年來針對中性粒細胞的研究表示，在腫瘤的發生發展過程中中性粒細胞扮演了重要角色。腫瘤分泌的趨化因子可誘導中性粒細胞進入腫瘤內部，這些浸潤的中性粒細胞被稱為腫瘤相關中性粒細胞（tumor-associated neutrophil，TAN）[11]。研究[12]發現 TAN 可以通過自由遷移的方式進入到腫瘤微環境中，進而被誘導分化成為抗腫瘤 N1 和促腫瘤 N2 兩種亞型。其中 N1 型 TAN 主要通過表達及分泌促炎癥因子，趨化 CD8+T 細胞到達腫瘤局部病灶，進而增強 N1 型 TAN 細胞毒性，并且促使抗腫瘤因子和活性氧的分泌增加，從而起到抑制腫瘤生長的作用[13]。N2 型 TAN 的作用相反，主要通過促進趨化因子、血管內皮生長因子、中性粒細胞彈性蛋白酶、成纖維細胞生長因子-2、基質金屬蛋白酶 9 等的表達來加速腫瘤生長[14-15]。而免疫抑制的腫瘤微環境常促使中性粒細胞向 N2 型轉化。TAN 和多種類型腫瘤的發生及進展有關，如胃癌、肺癌、食管癌等[16-18]。有研究[11]證實，TAN 的數量與腫瘤患者的預后程度呈負相關，即 TAN 數量越多則預后可能越差。
1.2 淋巴細胞與腫瘤的關系
腫瘤免疫過程中淋巴細胞也有著非常重要的作用，腫瘤誘導的機體免疫主要以 T 細胞介導的細胞免疫為主，尤其是腫瘤浸潤性淋巴細胞（tumor infiltrating lymphocyte，TIL）在腫瘤特異性免疫應答中起到了關鍵作用，被認為是腫瘤的第七大標志性特征[19]。T 細胞又分為 CD4+T 細胞、CD8+T 細胞。CD4+T 細胞可分泌多種細胞因子，如白介素（interleukin，IL）2、IL4、IL10、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）等，介導細胞免疫，增強自然殺傷細胞功能并輔助體液免疫應答；CD8+T 細胞被活化后變為細胞毒性 T 細胞，有殺傷腫瘤細胞的作用，其作用途徑主要有：一是分泌淋巴毒素、穿孔素等物質直接殺死腫瘤細胞，二是通過 Fas/FasL 途徑誘導癌細胞凋亡[20]。因此，淋巴細胞數目減少和功能缺陷常常提示機體免疫系統功能低下，通過檢測外周血淋巴細胞數目水平可在一定程度上反映機體的免疫水平和腫瘤發生發展情況。
1.3 中性粒細胞/淋巴細胞比值與小細胞肺癌預后的關系
Lu 等[5]開展的 Meta 分析通過納入 20 項相關研究分析了抗腫瘤治療前 NLR 水平與 SCLC 患者預后及臨床病理特征之間的關系，共涉及 5 141 例患者。結果顯示治療前 NLR 水平較高的患者無進展生存期（progression-free survival，PFS）［風險比（hazard ratio，HR）=1.55，95% 置信區間（confidence interval，CI）（1.27，1.88），P<0.001］和 OS［HR=1.40，95%CI（1.26，1.55），P<0.001］均明顯縮短。進一步針對地區、NLR 臨界值、樣本量、臨床分期等因素進行亞組分析后結果仍然一致，說明治療前 NLR 在 SCLC 患者中具有很高的預后價值。同時，他們還發現 NLR 水平與臨床分期（進展期或局限期）顯著相關［比值比（odds ratio，OR）=2.14，95%CI（1.35，3.39），P=0.001］，說明 NLR 與 SCLC 患者腫瘤的進展情況明顯相關。
2 血小板/淋巴細胞比值與小細胞肺癌
2.1 血小板與腫瘤的關系
研究[21-22]發現，血小板與腫瘤的發生發展、遠處轉移等也有密切聯系。惡性腫瘤患者的血小板數量明顯較高，且活性增強，約有 20%～60% 的腫瘤患者伴有血小板增多[23]。有學者[24]指出，腫瘤細胞可產生 MMP-14、組織蛋白酶 BMMP-2 和凝血酶等激活血小板，從而誘導血小板產生 MMP-2 和血栓素 A2 并完成與腫瘤細胞的相互作用，而血小板則主要通過以下途徑參與到癌細胞的生長、轉移和血管形成過程中：（1）釋放轉化生長因子-β1（transforming growth factor β1，TGF-β1），促使癌細胞上皮-間充質細胞轉化；儲存 TNF-α、TGF-β1 等腫瘤起源的蛋白，促進腫瘤細胞生長并維持其生存，從而增加了細胞活力、播散和侵襲能力[25-27]；（2）血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）在血小板被激活后釋放引起內皮細胞生長和增殖，進而促使腫瘤新生血管生成和腫瘤細胞生存[28]；（3）血小板和纖維蛋白酶原復合物可分泌抑制自然殺傷細胞和干擾素-γ 的 TGF-β1，使腫瘤細胞逃避免疫系統，癌細胞不易被識別而有利于其擴散[29-30]。
2.2 血小板/淋巴細胞比值與小細胞肺癌預后的關系
Shen 等[31]通過分析 138 例接受化學治療的 SCLC 患者，發現當以 190 為臨界值時，治療前 PLR>190 的患者相比于 PLR<190 的患者預后更差（P<0.001）。同樣，Sakin 等[32]的研究中納入了 113 例進展期的 SCLC 患者，發現 PLR<150 的患者中位 OS 明顯長于 PLR≥150 的 SCLC 患者（14 個月 vs. 6 個月，P=0.014）。在 Zhang 等[33]的研究中，分析了 286 例局限期 SCLC 患者的臨床資料，多因素分析結果顯示 PLR 是 SCLC 患者 OS［HR=1.326，95%CI（1.013，1.736），P=0.040］和 PFS［HR=1.306，95%CI（1.007，1.693），P=0.044］的獨立預測因素。綜上，PLR 可能在 SCLC 患者中具有較高的預后價值，但目前相關研究仍較少，需要更多研究來驗證。
3 淋巴細胞/單核細胞比值與小細胞肺癌
3.1 單核細胞與腫瘤的關系
既往研究[34]顯示，單核細胞也和腫瘤發生、發展相關，單核細胞在腫瘤微環境中會轉變為腫瘤相關巨噬細胞（tumor-associated macrophage，TAM），而 TAM 在受到腫瘤源性趨化因子的影響后，通過分泌生長因子和細胞因子來促進腫瘤生長、血管生成和對抗免疫反應。目前已有大量研究顯示 TAM 浸潤增加是腫瘤患者預后不良的因素之一，Wu 等[35]的 Meta 分析中納入了 21 項研究，證實 TAM 增加與預后不良存在顯著相關性（P=0.04）。
3.2 淋巴細胞/單核細胞比值與小細胞肺癌預后的關系
Go 等[36]分析了 188 例 SCLC 患者，通過確診時 LMR 大于或小于 4.19 將患者分為兩組進行比較，發現 LMR 較低組的中位 PFS（6.4 個月vs. 7.1 個月，P=0.001）和 OS（10.6 個月vs. 13.1 個月，P=0.003）相比于 LMR 較高組明顯更短，多因素分析顯示 LMR<4.19 是 SCLC 患者的獨立預后危險因素［PFS：HR=1.509，95%CI（1.056，2.157），P=0.024；OS：HR=1.472，95%CI（1.029，2.106），P=0.034］。
4 C-反應蛋白/白蛋白比值與小細胞肺癌
4.1 C-反應蛋白與腫瘤的關系
C-反應蛋白（C-reactive protein，CRP）是一種急性時相血漿蛋白，全身炎癥反應時常增加，是臨床上最常用的炎癥指標之一。CRP 在肝臟產生，受多種促炎癥細胞因子尤其是 IL6 的調節[37]。惡性腫瘤患者機體內 CRP 水平常有明顯升高，其原因可能與癌細胞大量增殖、炎癥因子和炎癥細胞大量產生有關[38]。目前，研究發現 CRP 導致或促進腫瘤發生、發展可能存在如下途徑：（1）CRP 及其介導的炎癥反應可以通過插入癌基因、誘導免疫抑制和抑制腫瘤抑制物來促進腫瘤的發生[39]；（2）激活 NF-κB 途徑，激活后的 NF-κB 具有促炎作用，且已有文獻[37]證實其在腫瘤相關炎癥細胞中的活化有助于腫瘤發生；（3）增強樹突狀細胞表達抗原，同時刺激適應性免疫，進而參與腫瘤的進展和侵襲性[40]。Leuzzi 等[41]開展的 Meta 分析表明治療前 CRP 水平與肺癌患者預后顯著相關［HR=1.60，95%CI（1.30，1.97），P<0.001］，CRP 水平較高患者 OS 明顯較差。
4.2 白蛋白與腫瘤的關系
白蛋白被認為是臨床上代表機體營養狀況的良好指標之一，同時也可以作為一種急性時相蛋白介導炎癥反應[42]，白蛋白的產生也可由 IL6 等促炎癥因子或激素調節[43]。目前已有大量文獻[44-45]證實抗腫瘤治療前白蛋白水平偏低是腫瘤患者預后不良的因素之一，且白蛋白水平變化與腫瘤分期密切相關，即白蛋白水平可在一定程度上反映腫瘤患者的疾病進展。
4.3 C-反應蛋白/白蛋白比值與小細胞肺癌預后的關系
Zhou 等[8]的研究中納入了 367 例 SCLC 患者，當取 CAR 的臨界值為 0.441 后，發現 CAR>0.441 患者的中位 OS 比 CAR<0.441 患者的中位 OS 明顯更短（13.7 個月 vs. 18.9 個月，P=0.005），多因素分析結果表明 CAR 與 SCLC 患者預后相關［HR=1.34，95%CI（1.04，1.73），P=0.025］。
5 D-二聚體與小細胞肺癌
5.1 D-二聚體與腫瘤的關系
惡性腫瘤患者的機體常處于高凝狀態，其可能的機制有：（1）癌細胞分泌組織因子與Ⅶ因子形成復合物激活Ⅹ、Ⅺ因子，或者表達不依賴Ⅶ因子而直接激活Ⅹ因子的蛋白酶，被稱為癌促凝素，在以上兩種機制的共同作用下，血液中纖維蛋白原纖維蛋白和纖維蛋白降解產物濃度升高，血液呈現高凝狀態；（2）癌細胞激活 T 淋巴細胞和巨噬細胞繼而分泌 TNF-α 等炎癥因子，這些炎癥因子可誘導腫瘤細胞、巨噬細胞、內皮細胞表面的組織因子表達，并使內皮細胞表達黏附分子，血小板、白細胞繼而黏附于此，導致局部凝血激活以及纖維蛋白形成，繼發高凝狀態；（3）腫瘤微環境中的基質金屬蛋白酶、生長因子、細胞外基質、新生血管形成等因素均可以促進高凝狀態的形成。既往研究[46]顯示，高凝狀態有利于腫瘤生長及復發轉移，凝血級聯反應過程中產生的凝血酶、纖維蛋白能夠起到刺激癌細胞和內皮細胞表達 VEGF，促使生成新生血管，有助于腫瘤生長；且易導致癌栓產生，幫助腫瘤細胞逃避免疫攻擊，以便復發轉移。
5.2 D-二聚體與小細胞肺癌預后的關系
Fan 等[47]通過分析 82 例 SCLC 患者發現治療前 D-二聚體>0.55 mg/L 與 OS 較差顯著相關［HR=2.733，95%CI（1.326，5.630），P=0.006］，但與 PFS 無明顯相關性［HR=1.878，95%CI（0.910，3.877），P=0.088］。而 Zhang 等[9]的研究納入分析 160 例 SCLC 患者后則發現，D-二聚體水平與 SCLC 患者的腫瘤分期（P=0.007）和預后（P=0.029）均有顯著關系。
6 小結與展望
常規外周血液學指標與腫瘤患者預后關系目前已有大量文獻報道，而在 SCLC 中，目前僅針對 NLR、PLR、LMR 有 Meta 分析等高質量研究論證了它們的預后價值，其它指標如 CAR、D-二聚體、白蛋白/球蛋白比值等還需要進一步的探索。由于目前還少有文獻探究如何將這些指標應用到臨床治療決策的制定中，因此在以后的研究中，我們應該更加著重探索這一方面的內容，比如治療前 NLR、PLR 較高的患者如果降低 PLR、NLR 值，增加淋巴細胞或者使用抗炎藥是否可以改善 SCLC 患者的預后等，這樣才能科學嚴謹地將這些外周血液學指標合理應用到臨床診療過程中。
利益沖突：無。
作者貢獻：沈慶偉負責論文初稿撰寫和論文設計；陳郁、任弘旭、張書豪負責論文審閱與修改；李乃斌、車國衛負責論文總體設想和設計。
小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）惡性程度很高，占所有肺癌的 15%～20%[1]。和非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）相比，SCLC 侵襲性更高、更易轉移而且預后更差，且多數患者確診時就處于進展期。盡管近年來針對肺癌的診療技術不斷提高，SCLC 患者的預后依然不容樂觀，其中位總生存期（overall survival，OS）不足 6 個月[2]。因此，找到更多能夠預測 SCLC 預后的高價值生物指標對于改善遠期臨床結局具有極其重要的意義。雖然目前已有一些新穎的指標被證實與 SCLC 患者的預后明顯相關，如轉錄因子 Sox2、循環腫瘤細胞（circulating tumor cell，CTC）等[3-4]，但由于昂貴、費時等問題，大部分都未能在臨床上被廣泛應用。因此，尋找到簡單便宜且具有較高臨床價值的預后指標顯得尤為重要。
近年來，一些血液學的常規實驗室指標在腫瘤患者中的臨床價值被逐漸得到重視和探索，以中性粒細胞/淋巴細胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）[5]、血小板/淋巴細胞比值（platelet to lymphocyte ratio，PLR）[6]、淋巴細胞/單核細胞比值（lymphocyte to monocyte ratio，LMR）[7]、C-反應蛋白/白蛋白比值（C-reactive protein to albumin ratio，CAR）[8]、D-二聚體[9-10]等為代表的指標在 SCLC 患者中的臨床意義被深入探索。因此，本文就這些指標在 SCLC 中預后價值的研究進展進行綜述，以期為 SCLC 的臨床診治提供新的治療思路。
1 中性粒細胞/淋巴細胞比值與小細胞肺癌
1.1 中性粒細胞與腫瘤的關系
人外周血中中性粒細胞約占 50%～70%。當病原體入侵機體時，中性粒細胞會通過殺傷和免疫吞噬等參與固有免疫應答過程。而近年來針對中性粒細胞的研究表示，在腫瘤的發生發展過程中中性粒細胞扮演了重要角色。腫瘤分泌的趨化因子可誘導中性粒細胞進入腫瘤內部，這些浸潤的中性粒細胞被稱為腫瘤相關中性粒細胞（tumor-associated neutrophil，TAN）[11]。研究[12]發現 TAN 可以通過自由遷移的方式進入到腫瘤微環境中，進而被誘導分化成為抗腫瘤 N1 和促腫瘤 N2 兩種亞型。其中 N1 型 TAN 主要通過表達及分泌促炎癥因子，趨化 CD8+T 細胞到達腫瘤局部病灶，進而增強 N1 型 TAN 細胞毒性，并且促使抗腫瘤因子和活性氧的分泌增加，從而起到抑制腫瘤生長的作用[13]。N2 型 TAN 的作用相反，主要通過促進趨化因子、血管內皮生長因子、中性粒細胞彈性蛋白酶、成纖維細胞生長因子-2、基質金屬蛋白酶 9 等的表達來加速腫瘤生長[14-15]。而免疫抑制的腫瘤微環境常促使中性粒細胞向 N2 型轉化。TAN 和多種類型腫瘤的發生及進展有關，如胃癌、肺癌、食管癌等[16-18]。有研究[11]證實，TAN 的數量與腫瘤患者的預后程度呈負相關，即 TAN 數量越多則預后可能越差。
1.2 淋巴細胞與腫瘤的關系
腫瘤免疫過程中淋巴細胞也有著非常重要的作用，腫瘤誘導的機體免疫主要以 T 細胞介導的細胞免疫為主，尤其是腫瘤浸潤性淋巴細胞（tumor infiltrating lymphocyte，TIL）在腫瘤特異性免疫應答中起到了關鍵作用，被認為是腫瘤的第七大標志性特征[19]。T 細胞又分為 CD4+T 細胞、CD8+T 細胞。CD4+T 細胞可分泌多種細胞因子，如白介素（interleukin，IL）2、IL4、IL10、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）等，介導細胞免疫，增強自然殺傷細胞功能并輔助體液免疫應答；CD8+T 細胞被活化后變為細胞毒性 T 細胞，有殺傷腫瘤細胞的作用，其作用途徑主要有：一是分泌淋巴毒素、穿孔素等物質直接殺死腫瘤細胞，二是通過 Fas/FasL 途徑誘導癌細胞凋亡[20]。因此，淋巴細胞數目減少和功能缺陷常常提示機體免疫系統功能低下，通過檢測外周血淋巴細胞數目水平可在一定程度上反映機體的免疫水平和腫瘤發生發展情況。
1.3 中性粒細胞/淋巴細胞比值與小細胞肺癌預后的關系
Lu 等[5]開展的 Meta 分析通過納入 20 項相關研究分析了抗腫瘤治療前 NLR 水平與 SCLC 患者預后及臨床病理特征之間的關系，共涉及 5 141 例患者。結果顯示治療前 NLR 水平較高的患者無進展生存期（progression-free survival，PFS）［風險比（hazard ratio，HR）=1.55，95% 置信區間（confidence interval，CI）（1.27，1.88），P<0.001］和 OS［HR=1.40，95%CI（1.26，1.55），P<0.001］均明顯縮短。進一步針對地區、NLR 臨界值、樣本量、臨床分期等因素進行亞組分析后結果仍然一致，說明治療前 NLR 在 SCLC 患者中具有很高的預后價值。同時，他們還發現 NLR 水平與臨床分期（進展期或局限期）顯著相關［比值比（odds ratio，OR）=2.14，95%CI（1.35，3.39），P=0.001］，說明 NLR 與 SCLC 患者腫瘤的進展情況明顯相關。
2 血小板/淋巴細胞比值與小細胞肺癌
2.1 血小板與腫瘤的關系
研究[21-22]發現，血小板與腫瘤的發生發展、遠處轉移等也有密切聯系。惡性腫瘤患者的血小板數量明顯較高，且活性增強，約有 20%～60% 的腫瘤患者伴有血小板增多[23]。有學者[24]指出，腫瘤細胞可產生 MMP-14、組織蛋白酶 BMMP-2 和凝血酶等激活血小板，從而誘導血小板產生 MMP-2 和血栓素 A2 并完成與腫瘤細胞的相互作用，而血小板則主要通過以下途徑參與到癌細胞的生長、轉移和血管形成過程中：（1）釋放轉化生長因子-β1（transforming growth factor β1，TGF-β1），促使癌細胞上皮-間充質細胞轉化；儲存 TNF-α、TGF-β1 等腫瘤起源的蛋白，促進腫瘤細胞生長并維持其生存，從而增加了細胞活力、播散和侵襲能力[25-27]；（2）血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）在血小板被激活后釋放引起內皮細胞生長和增殖，進而促使腫瘤新生血管生成和腫瘤細胞生存[28]；（3）血小板和纖維蛋白酶原復合物可分泌抑制自然殺傷細胞和干擾素-γ 的 TGF-β1，使腫瘤細胞逃避免疫系統，癌細胞不易被識別而有利于其擴散[29-30]。
2.2 血小板/淋巴細胞比值與小細胞肺癌預后的關系
Shen 等[31]通過分析 138 例接受化學治療的 SCLC 患者，發現當以 190 為臨界值時，治療前 PLR>190 的患者相比于 PLR<190 的患者預后更差（P<0.001）。同樣，Sakin 等[32]的研究中納入了 113 例進展期的 SCLC 患者，發現 PLR<150 的患者中位 OS 明顯長于 PLR≥150 的 SCLC 患者（14 個月 vs. 6 個月，P=0.014）。在 Zhang 等[33]的研究中，分析了 286 例局限期 SCLC 患者的臨床資料，多因素分析結果顯示 PLR 是 SCLC 患者 OS［HR=1.326，95%CI（1.013，1.736），P=0.040］和 PFS［HR=1.306，95%CI（1.007，1.693），P=0.044］的獨立預測因素。綜上，PLR 可能在 SCLC 患者中具有較高的預后價值，但目前相關研究仍較少，需要更多研究來驗證。
3 淋巴細胞/單核細胞比值與小細胞肺癌
3.1 單核細胞與腫瘤的關系
既往研究[34]顯示，單核細胞也和腫瘤發生、發展相關，單核細胞在腫瘤微環境中會轉變為腫瘤相關巨噬細胞（tumor-associated macrophage，TAM），而 TAM 在受到腫瘤源性趨化因子的影響后，通過分泌生長因子和細胞因子來促進腫瘤生長、血管生成和對抗免疫反應。目前已有大量研究顯示 TAM 浸潤增加是腫瘤患者預后不良的因素之一，Wu 等[35]的 Meta 分析中納入了 21 項研究，證實 TAM 增加與預后不良存在顯著相關性（P=0.04）。
3.2 淋巴細胞/單核細胞比值與小細胞肺癌預后的關系
Go 等[36]分析了 188 例 SCLC 患者，通過確診時 LMR 大于或小于 4.19 將患者分為兩組進行比較，發現 LMR 較低組的中位 PFS（6.4 個月vs. 7.1 個月，P=0.001）和 OS（10.6 個月vs. 13.1 個月，P=0.003）相比于 LMR 較高組明顯更短，多因素分析顯示 LMR<4.19 是 SCLC 患者的獨立預后危險因素［PFS：HR=1.509，95%CI（1.056，2.157），P=0.024；OS：HR=1.472，95%CI（1.029，2.106），P=0.034］。
4 C-反應蛋白/白蛋白比值與小細胞肺癌
4.1 C-反應蛋白與腫瘤的關系
C-反應蛋白（C-reactive protein，CRP）是一種急性時相血漿蛋白，全身炎癥反應時常增加，是臨床上最常用的炎癥指標之一。CRP 在肝臟產生，受多種促炎癥細胞因子尤其是 IL6 的調節[37]。惡性腫瘤患者機體內 CRP 水平常有明顯升高，其原因可能與癌細胞大量增殖、炎癥因子和炎癥細胞大量產生有關[38]。目前，研究發現 CRP 導致或促進腫瘤發生、發展可能存在如下途徑：（1）CRP 及其介導的炎癥反應可以通過插入癌基因、誘導免疫抑制和抑制腫瘤抑制物來促進腫瘤的發生[39]；（2）激活 NF-κB 途徑，激活后的 NF-κB 具有促炎作用，且已有文獻[37]證實其在腫瘤相關炎癥細胞中的活化有助于腫瘤發生；（3）增強樹突狀細胞表達抗原，同時刺激適應性免疫，進而參與腫瘤的進展和侵襲性[40]。Leuzzi 等[41]開展的 Meta 分析表明治療前 CRP 水平與肺癌患者預后顯著相關［HR=1.60，95%CI（1.30，1.97），P<0.001］，CRP 水平較高患者 OS 明顯較差。
4.2 白蛋白與腫瘤的關系
白蛋白被認為是臨床上代表機體營養狀況的良好指標之一，同時也可以作為一種急性時相蛋白介導炎癥反應[42]，白蛋白的產生也可由 IL6 等促炎癥因子或激素調節[43]。目前已有大量文獻[44-45]證實抗腫瘤治療前白蛋白水平偏低是腫瘤患者預后不良的因素之一，且白蛋白水平變化與腫瘤分期密切相關，即白蛋白水平可在一定程度上反映腫瘤患者的疾病進展。
4.3 C-反應蛋白/白蛋白比值與小細胞肺癌預后的關系
Zhou 等[8]的研究中納入了 367 例 SCLC 患者，當取 CAR 的臨界值為 0.441 后，發現 CAR>0.441 患者的中位 OS 比 CAR<0.441 患者的中位 OS 明顯更短（13.7 個月 vs. 18.9 個月，P=0.005），多因素分析結果表明 CAR 與 SCLC 患者預后相關［HR=1.34，95%CI（1.04，1.73），P=0.025］。
5 D-二聚體與小細胞肺癌
5.1 D-二聚體與腫瘤的關系
惡性腫瘤患者的機體常處于高凝狀態，其可能的機制有：（1）癌細胞分泌組織因子與Ⅶ因子形成復合物激活Ⅹ、Ⅺ因子，或者表達不依賴Ⅶ因子而直接激活Ⅹ因子的蛋白酶，被稱為癌促凝素，在以上兩種機制的共同作用下，血液中纖維蛋白原纖維蛋白和纖維蛋白降解產物濃度升高，血液呈現高凝狀態；（2）癌細胞激活 T 淋巴細胞和巨噬細胞繼而分泌 TNF-α 等炎癥因子，這些炎癥因子可誘導腫瘤細胞、巨噬細胞、內皮細胞表面的組織因子表達，并使內皮細胞表達黏附分子，血小板、白細胞繼而黏附于此，導致局部凝血激活以及纖維蛋白形成，繼發高凝狀態；（3）腫瘤微環境中的基質金屬蛋白酶、生長因子、細胞外基質、新生血管形成等因素均可以促進高凝狀態的形成。既往研究[46]顯示，高凝狀態有利于腫瘤生長及復發轉移，凝血級聯反應過程中產生的凝血酶、纖維蛋白能夠起到刺激癌細胞和內皮細胞表達 VEGF，促使生成新生血管，有助于腫瘤生長；且易導致癌栓產生，幫助腫瘤細胞逃避免疫攻擊，以便復發轉移。
5.2 D-二聚體與小細胞肺癌預后的關系
Fan 等[47]通過分析 82 例 SCLC 患者發現治療前 D-二聚體>0.55 mg/L 與 OS 較差顯著相關［HR=2.733，95%CI（1.326，5.630），P=0.006］，但與 PFS 無明顯相關性［HR=1.878，95%CI（0.910，3.877），P=0.088］。而 Zhang 等[9]的研究納入分析 160 例 SCLC 患者后則發現，D-二聚體水平與 SCLC 患者的腫瘤分期（P=0.007）和預后（P=0.029）均有顯著關系。
6 小結與展望
常規外周血液學指標與腫瘤患者預后關系目前已有大量文獻報道，而在 SCLC 中，目前僅針對 NLR、PLR、LMR 有 Meta 分析等高質量研究論證了它們的預后價值，其它指標如 CAR、D-二聚體、白蛋白/球蛋白比值等還需要進一步的探索。由于目前還少有文獻探究如何將這些指標應用到臨床治療決策的制定中，因此在以后的研究中，我們應該更加著重探索這一方面的內容，比如治療前 NLR、PLR 較高的患者如果降低 PLR、NLR 值，增加淋巴細胞或者使用抗炎藥是否可以改善 SCLC 患者的預后等，這樣才能科學嚴謹地將這些外周血液學指標合理應用到臨床診療過程中。
利益沖突：無。
作者貢獻：沈慶偉負責論文初稿撰寫和論文設計；陳郁、任弘旭、張書豪負責論文審閱與修改；李乃斌、車國衛負責論文總體設想和設計。