引用本文： 聶洪鑫, 王兵, 楊思豪, 劉洪剛, 孟輝. 食管癌術后食管胃吻合口瘺危險因素的系統評價與 Meta 分析. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2022, 29(2): 166-178. doi: 10.7507/1007-4848.202010024 復制
食管癌是最常見的消化道惡性腫瘤之一。以外科手術為主的綜合治療仍然是臨床首選的治療方案。目前，食管胃吻合是食管癌切除術最常用的上消化道重建方式，而吻合口瘺（anastomotic leakage，AL）作為其術后最危險的并發癥之一，死亡率極高，不但延長患者的住院時間、增加經濟負擔，還會嚴重影響手術療效及遠期預后[1]。2020 年中國食管癌調查數據[2]顯示我國食管癌術后吻合口瘺的發生率約為 4.6%，與之前相比雖有下降，但仍不樂觀。早期識別食管胃吻合口瘺（esophagogastric anastomotic leakage，EGAL）的危險因素和高風險個體并結合臨床實踐采取相應的預防措施，對改善食管癌患者的手術預后意義重大。近年來，國內外學者展開了大量的臨床研究探尋 EGAL 的危險因素，但研究結果間存在較大差異。因此，本研究將采用 Meta 分析的方法對食管癌術后 EGAL 的危險因素進行分析，以期為臨床防治 EGAL 提供理論基礎。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
病例對照研究和隊列研究。
1.1.2 研究對象
接受微創或開放手術治療的食管癌患者，其種族、國籍、病程不限。所有食管癌患者均經術后病理報告明確證實為食管惡性腫瘤。
1.1.3 暴露因素
圍術期與 EGAL 可能相關的患者自身、術前、術中以及術后等因素。
1.1.4 結局指標
以食管癌術后是否發生 EGAL 為結局指標。
1.1.5 排除標準
（1）樣本量<80 例的文獻；（2）紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）評分<6 分的研究；（3）非中、英文文獻；（4）重復發表的文獻及其它可疑重復報告文獻；（5）研究數據不全且無法獲得相關數據以及計算有誤的文獻等。
1.2 文獻檢索
計算機檢索 PubMed、Web of Science、The Cochrane Library、EMbase、萬方、維普、中國知網和中國生物醫學文獻數據庫，收集食管癌術后 EGAL 危險因素的病例對照研究、隊列研究。檢索時限均為建庫至 2020 年 1 月。英文檢索詞包括：esophageal neoplasms、neoplasm、esophageal、esophagus、cancer of esophagus、esophagus cancer、esophageal cancer、esophagectomy、anastomotic leak 等。中文檢索詞包括：食管癌、食管腫瘤、食道癌、食道腫瘤、吻合口瘺、頸內吻合、胸內吻合、食管胃吻合、并發癥等。
1.3 文獻篩選及資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：（1）納入研究的基本信息，包括第一作者、研究地區、發表時間；（2）研究對象的基線特征，包括樣本量、年齡；（3）各研究病例組與對照組或暴露組與非暴露組例數；（4）偏倚風險評價的關鍵要素；（5）所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的質量評價
由兩位研究者采用 NOS 量表獨立對文獻進行評價，意見不統一時討論解決。量表具體包括研究人群選擇、可比性、暴露評價或結局評價。NOS 評分≥6 分表示文獻質量較高。
1.5 統計學分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行 Meta 分析，計數資料以比值比（odds ratio，OR）為效應指標，計量資料以均數差（mean difference，MD）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和 95%CI。納入研究結果間的異質性分析采用 χ2 檢驗（檢驗水準設為 α=0.1），并結合 I2 定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性（I2<50%，且 P>0.1），采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性（I2≥50%，或 P≤0.1），在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。對有明顯臨床異質性的研究進行亞組分析或敏感性分析，或只行描述性分析。Meta 分析的檢驗水準 α=0.05。對發表偏倚采用漏斗圖進行分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 3 284 篇，經逐層篩選，最終納入 33 篇[3-35]，病例對照研究 19 篇，隊列研究 14 篇，其中中文文獻 16 篇，英文文獻 17 篇，共包括 26 636 例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫和各數據庫具體檢出文獻數：The Cochrane Library（
2.2 納入研究的基本特征與質量評價結果
共納入原始研究 33 篇，研究時間為 1998—2018 年。其中國內報道 19 篇，共 9 587 例患者，占研究患者總數的 35.99%；國外報道 14 篇，共 17 049 例患者，占研究患者總數的 64.01%。納入研究的基本特征見表 1。按照 NOS 量表對納入的研究進行方法學質量評價，所有研究 NOS 評分均≥6 分。納入研究的質量評價結果見表 2、表 3。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入病例對照研究的 NOS 評分（分）
表3
納入隊列研究的 NOS 評分（分）
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 患者自身因素
2.3.1.1 高血壓
19 個研究[3-4, 8-11, 13-15, 17-20, 22-23, 26, 30, 33, 35]報道了食管癌手術患者是否合并有高血壓病史，共 18 701 例，患有高血壓的食管癌患者術后 EGAL 的發生率 14.65%（1 021/6 970），無高血壓病史的食管癌患者術后 EGAL 的發生率為 11.79%（1 383/11 731）。固定效應模型顯示，有高血壓病史的食管癌患者術后 EGAL 的發生率高于無高血壓組，差異有統計學意義［OR=1.39，95%CI（1.27，1.53），P<0.001］；見圖 2。
圖2
高血壓與食管癌患者術后食管胃吻合口瘺相關性的 Meta 分析
2.3.1.2 患者其它因素
本研究結果顯示患者自身其它影響因素：年齡、性別、體重指數、飲酒史、吸煙史、吸煙指數（≥400 年支）、消化道潰瘍、呼吸系統疾病、第一秒用力呼氣容積與用力肺活量比值（ratio of forced expiratory volume in one second to forced vital capacity，FEV1/FVC）、慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmoriary disease，COPD）、糖尿病、腦血管疾病史、心律失常、冠狀動脈粥樣硬化、外周血管疾病、腹腔干鈣化、降主動脈鈣化是食管癌術后發生 EGAL 的危險因素（P≤0.05），而年齡≥60歲、上消化道炎癥、一氧化碳彌散量（diffusing capacity of carbon monoxide，DLCO）占預計值的百分比（DLCO%）、胸部手術史、腹部手術史與 EGAL 的發生無顯著相關性（P＞0.05）；見表 4。
表4
食管癌術后 EGAL 患者自身影響因素 Meta 分析結果
2.3.2 術前因素
本研究結果顯示術前影響因素中肝功能異常、腎功能不全、美國麻醉醫師協會（American Society of Anesthesiologists，ASA）分級、新輔助放射治療（放療)、術前白蛋白<35 g/L、術前白蛋白低是食管癌術后 EGAL 的危險因素（P<0.05），而糖皮質激素藥物史、長期類固醇藥物史、新輔助放射治療和化學治療（放化療）并不會增加 EGAL 的發生風險（P>0.05）；見表 5。其中新輔助放療的各研究間異質性較大（I2=86%），根據研究地域分亞組后，各組內異質性顯著降低（國內 I2=70%，國外 I2=8%）；見圖 3。國內組田燁等[4]的研究結果顯示新輔助放療患者食管癌術后 EGAL 的發生率約為 76.12%，普遍高于其它研究，敏感性分析剔除該研究后國內組的異質性顯著降低（國內 I2=39%，總體 I2=73%），但最終研究結果未有明顯變化，其中剔除后結果國內：OR=3.40，95%CI（1.86，6.21），P<0.001；總體：OR=1.79，95%CI（1.12，2.85），P=0.010，考慮這可能與該研究選擇的放療方式與其它研究存在顯著差異有關，數據結果有所偏倚。
表5
食管癌術后 EGAL 的術前影響因素 Meta 分析結果
2.3.3 術中因素
本研究結果顯示術中影響因素：頸部吻合、上段腫瘤、胸骨后途徑、管狀胃、胸腔鏡手術、脾切除、手術時間≥4.5 h 與食管癌術后 EGAL 的發生顯著相關（P<0.05），而手工吻合、術中出血量、術中輸血、清掃淋巴結數量、清掃三野淋巴結、吻合口包埋、端端吻合、手術時間、腫瘤最大直徑并不是 EGAL 的危險因素（P>0.05）；見表 6。
表6
食管癌術后 EGAL 的術中影響因素 Meta 分析結果
2.3.4 術后因素
本研究結果顯示術后影響因素：術后心律失常、呼吸衰竭、肺部感染、使用纖維支氣管鏡、深靜脈血栓是食管癌術后 EGAL 的危險因素（P<0.05），而二次手術、術后乳糜胸、腫瘤分期（>Ⅱ期）、病理組織學類型（鱗狀細胞癌）與 EGAL 的發生無關，并不是其危險因素（P>0.05）；見表 7。
表7
食管癌術后 EGAL 的術后影響因素 Meta 分析結果
2.4 敏感性分析
本 Meta 分析中針對主要危險因素逐一剔除單項研究后再評估個體數據對結果的影響，并未發現結果有明顯變化，說明本研究結論可靠。
2.5 發表偏倚
以高血壓因素這一結局指標繪制漏斗圖，對應散點圖大致對稱，提示存在發表偏倚的可能性較小；見圖 4。
圖3
新輔助放療與食管癌術后食管胃吻合口瘺相關性的 Meta 分析
圖4
高血壓作為危險因素的漏斗圖結果
3 討論
食管癌術后避免發生 EGAL 一直是胸外科醫生最為關注的問題之一，據不完全統計，其發生率為 4.94%～23.17%[12, 21-23]，死亡率高達 5%～41.6%[9, 24, 26, 35]，嚴重干擾手術療效與臨床預后。迄今，各醫療中心食管癌術后發生 EGAL 的幾率差異明顯，這可能與各中心主刀醫生手術的操作能力及經驗不同有關，還可能與臨床醫生對 EGAL 影響因素的認知和管理不同有關[36]。因此，本研究將從患者自身因素、術前因素、術中因素和術后因素 4 個部分展開討論。
3.1 患者自身影響因素
本 Meta 分析結果顯示，患者自身影響因素表現在：（1）食管癌術后發生 EGAL 組的患者年齡明顯高于非 EGAL 組，但年齡≥60 歲與 EGAL 并不相關，這可能由于 60 歲并不是年齡影響術后 EGAL 的最佳臨界值，也可能與納入的研究較少或各研究間存在較大異質性有關，逐一剔除研究后各研究異質性無顯著下降；（2）EGAL 組患者的體重指數（body mass index，BMI）高于非 EGAL 組，是食管癌術后 EGAL 的獨立危險因素，與 Gao 等[37]的研究結論相似［OR=1.50，95%CI（1.21，1.84），P=0.000 2］；（3）該研究中吸煙、長期飲酒同樣與 EGAL 的發生密切相關，建議患者在術前 4～8 周至術后 4 周內必須戒煙、戒酒，特別是男性患者[38-39]；（4）消化道潰瘍是食管癌術后 EGAL 的危險因素，而上消化道炎癥并不是 EGAL 的危險因素，我們認為這可能與消化道黏膜受侵襲的嚴重程度有關，也可能由于納入的研究報道較少，有待進一步研究證實；（5）術前合并有 COPD、較低的 FEV1/FVC 或其它呼吸系統疾病的患者，術后 EGAL 的發生風險更高，這與 Klevebro 等[40]評估呼吸功能對食管癌術后并發癥的影響得出的結論一致，建議患者術前進行呼吸功能訓練、霧化吸入加強呼吸道管理；（6）糖尿病與 EGAL 顯著相關，Li 等[41]通過 Meta 分析得出了同樣的結論［OR=1.63，95%CI（1.25，2.12），P < 0.001］；（7）有高血壓、冠狀動脈粥樣硬化、外周血管疾病、腦血管疾病等循環功能障礙的患者，特別是腹腔干及降主動脈鈣化的患者，術后發生 EGAL 的危險性更大，其嚴重影響胃的血流灌注導致吻合口周圍血供不足而易出現瘺口[3, 28, 30]，與 Borggreve 等[42]的研究結論一致。患者自身狀況是術后吻合口瘺不可忽視的重要因素，術前應進行全面評估，盡早發現自身存在的 EGAL 危險因素，并及時積極對癥處理。
3.2 術前因素
新輔助化學治療（化療）可能是食管癌術后 EGAL 的保護因素，在提高遠期生存率、縮小腫瘤的同時還可以顯著降低食管癌術后 EGAL 的發生。不過，新輔助放化療并不是術后 EGAL 的危險因素［OR=1.06，95%CI（0.91，1.24），P=0.440］，有研究[43]同樣表明新輔助放化療不會增加食管癌術后吻合口瘺的發生率。盡管如此，新輔助放化療后的手術時機可能影響食管癌術后吻合口瘺的發生及遠期生存率[44-45]。對于同意選擇新輔助治療的患者，臨床醫生應根據腫瘤的具體進展并結合患者的身體狀況制定精準有效的個體化治療方案。當然，鑒于文獻報道數量有限，新輔助治療是否會增加食管癌術后并發癥仍需要更深入的研究。除此之外，術前麻醉患者體格狀態評估 ASA 分級>Ⅱ級、血漿白蛋白<35 g/L 與術后 EGAL 的發生顯著相關，且 EGAL 組患者的術前血漿白蛋白濃度顯著低于非 EGAL 組患者。所以，術前應聯合麻醉科、臨床營養科、腫瘤科等進行多學科團隊（multidisciplinary team，MDT）會診，全面評估手術風險并制定相應的應對措施，從而積極完善術前準備。
3.3 術中因素
本 Meta 分析結果顯示上段腫瘤、頸部吻合、管狀胃是食管癌術后發生 EGAL 的危險因素，均有統計學意義。與中下段胸內吻合的食管癌相比，上段食管癌的頸部吻合需要將管狀胃提到較高的位置，導致吻合張力增加，頸部吻合口對術后劇烈咳嗽的瞬間高壓沖擊更敏感，同樣增加了吻合口牽拉力，術后發生 EGAL 的風險更高。制作管狀胃代食管保持了消化道的連續性，并有效預防胸胃綜合征和反流性胃炎，但管狀胃的切割面較長，吻合不全或閉合釘脫落時極易發生管狀胃瘺[9]。術中上提管狀胃時，應注意上提方向及張力，避免扭轉或血管扭曲[46]。此外，管狀胃保留了胃網膜右動脈，切除了胃小彎，減少了該處組織的血供，使得剩下的管狀胃供血更充裕[6]，但微血管循環與靜脈回流并未得到改善，而這也可能是引發吻合口瘺的重要原因之一[47]。2 個研究報道了食管癌術中因手術操作意外損傷脾臟或因其特殊的解剖位置影響手術進行而被迫切除脾臟，結果表明食管癌術中非計劃性脾切除與 EGAL 有明顯的相關性，脾切除后人體免疫系統受損，增加了術后感染的風險。我們的研究還發現手工吻合與器械吻合的吻合口瘺發生率差異無統計學意義，這與 Naumann 等[48]關于急診胃腸手術吻合方式的 Meta 分析得出的結論一致，精細的手工縫合同樣能夠達到吻合口完整愈合的效果，且減少了手術費用。本 Meta 分析結果顯示端端吻合、吻合口包埋與食管癌術后 EGAL 的發生無關，由于納入的原始研究較少，結論可信性不足。
3.4 術后因素
術后出現肺部感染甚至呼吸衰竭時，肺的氧合功能下降導致機體組織缺氧難愈合，且伴隨咳嗽、咳痰也增加了吻合口的牽拉力[22]，多方面因素都增加了術后吻合口瘺的發生率，與本 Meta 分析的結果一致。本研究結果表明術后使用纖維支氣管鏡吸痰與 EGAL 的發生密切相關。一方面，纖維支氣管鏡可刺激咽喉、聲帶，使患者發生嗆咳，影響頸部吻合口的愈合[6, 19]；另一方面，操作不當時纖維支氣管鏡可誤入食管，直接對頸部吻合口造成機械性損傷，纖維支氣管鏡的負壓也會引起頸部吻合口的黏膜淤血、水腫，導致吻合口瘺[9, 13]，因此使用纖維支氣管鏡吸痰時，必須注意規范、輕柔操作。本研究未發現食管腫瘤分期（>Ⅱ期與≤Ⅱ期）、病理組織學類型（鱗狀細胞癌和腺癌）與術后 EGAL 的發生有關，這可能是由于某些處于>Ⅱ期的腫瘤患者接受了新輔助治療，有效抑制了腫瘤生長并延緩了病情進展，減少了術后并發癥。
本研究的局限性：（1）本研究只納入了中英文研究，且均為已發表文獻，未對灰色文獻進行檢索，可能存在發表偏倚；（2）部分原始研究樣本量較小；（3）本研究受檢索詞限制，可能存在檢索不全面；（4）本研究部分影響因素的文獻數量較少，無法明確其與術后 EGAL 發生的關聯性。因此，今后還需要開展多中心、大樣本的臨床研究進一步明確食管癌術后 EGAL 的相關危險因素。
綜上所述，本 Meta 分析結果發現患者自身因素：年齡、性別、BMI、吸煙史、吸煙指數、飲酒史、消化道潰瘍、呼吸系統疾病、低 FEV1/FVC、COPD、冠狀動脈粥樣硬化、外周血管疾病、心律失常、糖尿病、腦血管疾病、腹腔干鈣化、降主動脈鈣化；術前因素：肝功能異常、腎功能不全、ASA 分級、新輔助放療、術前白蛋白；術中因素：胸骨后途徑、頸部吻合、腔鏡手術、手術時間≥4.5 h、管狀胃、上段腫瘤、脾切除；術后因素：呼吸衰竭、術后心律失常、使用纖維支氣管鏡、肺部感染、深靜脈血栓均是食管癌術后 EGAL 的危險因素，而新輔助化療可降低術后 EGAL 的發生，推測可能是其保護因素。圍術期有效控制上述危險因素，可顯著降低術后 EGAL 的發生風險，部分因素仍需要更多高質量的文獻進一步深入驗證。
經研究我們發現食管癌圍術期的不同時期都存在著引發 EGAL 的危險因素，我們認為這些因素最終導致 EGAL 的本質原因主要可以歸結為 4 個方面：（1）吻合口周圍血供的危險因素有心血管疾病史、既往胸腹部手術史、術中大量出血、手術操作、術后出現循環系統相關的并發癥等，都將不同程度地引起食管胃吻合口周圍血供不足而發生瘺口。因而，根據圍術期病情的不斷變化采用個體化的補液方案來維持理想的循環狀態；（2）吻合口感染包括糖尿病、脾切除、術后肺部感染、低蛋白血癥、引流不暢等危險因素，有時甚至出現膿毒血癥，臨床需適時監測感染指標，合理使用抗生素，保持引流管通暢、充分引流；（3）吻合位置、管狀胃的上行路徑、呼吸系統疾病史導致術后頻繁地咳嗽咳痰、使用纖維支氣管鏡引起的刺激性嗆咳等因素都加大了吻合口的牽拉力，更易導致吻合口瘺的發生；（4）吻合技術方面的危險因素主要包括手術方式、吻合方式、吻合位置等，雖然隨著外科吻合技術不斷發展，因吻合不緊密而發生吻合口瘺的情況已顯著減少，但術中仍不可忽視；（5）長期飲酒、消化道潰瘍、新輔助放療、低蛋白血癥等危險因素影響吻合口肉芽組織的生長環境，從而影響吻合口愈合。未來應針對圍術期不同時期的可控危險因素，結合吻合口瘺的本質原因進一步深入研究，同時探索 EGAL 的預防措施，以期盡可能地從根本上減少吻合口瘺的發生，改善患者的臨床預后。
利益沖突：無。
作者貢獻：聶洪鑫負責論文設計、實施研究、數據整理與分析、論文撰寫與修改；孟輝、王兵負責論文審閱與修改；楊思豪負責實施研究；劉洪剛負責數據整理與分析。
食管癌是最常見的消化道惡性腫瘤之一。以外科手術為主的綜合治療仍然是臨床首選的治療方案。目前，食管胃吻合是食管癌切除術最常用的上消化道重建方式，而吻合口瘺（anastomotic leakage，AL）作為其術后最危險的并發癥之一，死亡率極高，不但延長患者的住院時間、增加經濟負擔，還會嚴重影響手術療效及遠期預后[1]。2020 年中國食管癌調查數據[2]顯示我國食管癌術后吻合口瘺的發生率約為 4.6%，與之前相比雖有下降，但仍不樂觀。早期識別食管胃吻合口瘺（esophagogastric anastomotic leakage，EGAL）的危險因素和高風險個體并結合臨床實踐采取相應的預防措施，對改善食管癌患者的手術預后意義重大。近年來，國內外學者展開了大量的臨床研究探尋 EGAL 的危險因素，但研究結果間存在較大差異。因此，本研究將采用 Meta 分析的方法對食管癌術后 EGAL 的危險因素進行分析，以期為臨床防治 EGAL 提供理論基礎。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
病例對照研究和隊列研究。
1.1.2 研究對象
接受微創或開放手術治療的食管癌患者，其種族、國籍、病程不限。所有食管癌患者均經術后病理報告明確證實為食管惡性腫瘤。
1.1.3 暴露因素
圍術期與 EGAL 可能相關的患者自身、術前、術中以及術后等因素。
1.1.4 結局指標
以食管癌術后是否發生 EGAL 為結局指標。
1.1.5 排除標準
（1）樣本量<80 例的文獻；（2）紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）評分<6 分的研究；（3）非中、英文文獻；（4）重復發表的文獻及其它可疑重復報告文獻；（5）研究數據不全且無法獲得相關數據以及計算有誤的文獻等。
1.2 文獻檢索
計算機檢索 PubMed、Web of Science、The Cochrane Library、EMbase、萬方、維普、中國知網和中國生物醫學文獻數據庫，收集食管癌術后 EGAL 危險因素的病例對照研究、隊列研究。檢索時限均為建庫至 2020 年 1 月。英文檢索詞包括：esophageal neoplasms、neoplasm、esophageal、esophagus、cancer of esophagus、esophagus cancer、esophageal cancer、esophagectomy、anastomotic leak 等。中文檢索詞包括：食管癌、食管腫瘤、食道癌、食道腫瘤、吻合口瘺、頸內吻合、胸內吻合、食管胃吻合、并發癥等。
1.3 文獻篩選及資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：（1）納入研究的基本信息，包括第一作者、研究地區、發表時間；（2）研究對象的基線特征，包括樣本量、年齡；（3）各研究病例組與對照組或暴露組與非暴露組例數；（4）偏倚風險評價的關鍵要素；（5）所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的質量評價
由兩位研究者采用 NOS 量表獨立對文獻進行評價，意見不統一時討論解決。量表具體包括研究人群選擇、可比性、暴露評價或結局評價。NOS 評分≥6 分表示文獻質量較高。
1.5 統計學分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行 Meta 分析，計數資料以比值比（odds ratio，OR）為效應指標，計量資料以均數差（mean difference，MD）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和 95%CI。納入研究結果間的異質性分析采用 χ2 檢驗（檢驗水準設為 α=0.1），并結合 I2 定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性（I2<50%，且 P>0.1），采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性（I2≥50%，或 P≤0.1），在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。對有明顯臨床異質性的研究進行亞組分析或敏感性分析，或只行描述性分析。Meta 分析的檢驗水準 α=0.05。對發表偏倚采用漏斗圖進行分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 3 284 篇，經逐層篩選，最終納入 33 篇[3-35]，病例對照研究 19 篇，隊列研究 14 篇，其中中文文獻 16 篇，英文文獻 17 篇，共包括 26 636 例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫和各數據庫具體檢出文獻數：The Cochrane Library（
2.2 納入研究的基本特征與質量評價結果
共納入原始研究 33 篇，研究時間為 1998—2018 年。其中國內報道 19 篇，共 9 587 例患者，占研究患者總數的 35.99%；國外報道 14 篇，共 17 049 例患者，占研究患者總數的 64.01%。納入研究的基本特征見表 1。按照 NOS 量表對納入的研究進行方法學質量評價，所有研究 NOS 評分均≥6 分。納入研究的質量評價結果見表 2、表 3。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入病例對照研究的 NOS 評分（分）
表3
納入隊列研究的 NOS 評分（分）
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 患者自身因素
2.3.1.1 高血壓
19 個研究[3-4, 8-11, 13-15, 17-20, 22-23, 26, 30, 33, 35]報道了食管癌手術患者是否合并有高血壓病史，共 18 701 例，患有高血壓的食管癌患者術后 EGAL 的發生率 14.65%（1 021/6 970），無高血壓病史的食管癌患者術后 EGAL 的發生率為 11.79%（1 383/11 731）。固定效應模型顯示，有高血壓病史的食管癌患者術后 EGAL 的發生率高于無高血壓組，差異有統計學意義［OR=1.39，95%CI（1.27，1.53），P<0.001］；見圖 2。
圖2
高血壓與食管癌患者術后食管胃吻合口瘺相關性的 Meta 分析
2.3.1.2 患者其它因素
本研究結果顯示患者自身其它影響因素：年齡、性別、體重指數、飲酒史、吸煙史、吸煙指數（≥400 年支）、消化道潰瘍、呼吸系統疾病、第一秒用力呼氣容積與用力肺活量比值（ratio of forced expiratory volume in one second to forced vital capacity，FEV1/FVC）、慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmoriary disease，COPD）、糖尿病、腦血管疾病史、心律失常、冠狀動脈粥樣硬化、外周血管疾病、腹腔干鈣化、降主動脈鈣化是食管癌術后發生 EGAL 的危險因素（P≤0.05），而年齡≥60歲、上消化道炎癥、一氧化碳彌散量（diffusing capacity of carbon monoxide，DLCO）占預計值的百分比（DLCO%）、胸部手術史、腹部手術史與 EGAL 的發生無顯著相關性（P＞0.05）；見表 4。
表4
食管癌術后 EGAL 患者自身影響因素 Meta 分析結果
2.3.2 術前因素
本研究結果顯示術前影響因素中肝功能異常、腎功能不全、美國麻醉醫師協會（American Society of Anesthesiologists，ASA）分級、新輔助放射治療（放療)、術前白蛋白<35 g/L、術前白蛋白低是食管癌術后 EGAL 的危險因素（P<0.05），而糖皮質激素藥物史、長期類固醇藥物史、新輔助放射治療和化學治療（放化療）并不會增加 EGAL 的發生風險（P>0.05）；見表 5。其中新輔助放療的各研究間異質性較大（I2=86%），根據研究地域分亞組后，各組內異質性顯著降低（國內 I2=70%，國外 I2=8%）；見圖 3。國內組田燁等[4]的研究結果顯示新輔助放療患者食管癌術后 EGAL 的發生率約為 76.12%，普遍高于其它研究，敏感性分析剔除該研究后國內組的異質性顯著降低（國內 I2=39%，總體 I2=73%），但最終研究結果未有明顯變化，其中剔除后結果國內：OR=3.40，95%CI（1.86，6.21），P<0.001；總體：OR=1.79，95%CI（1.12，2.85），P=0.010，考慮這可能與該研究選擇的放療方式與其它研究存在顯著差異有關，數據結果有所偏倚。
表5
食管癌術后 EGAL 的術前影響因素 Meta 分析結果
2.3.3 術中因素
本研究結果顯示術中影響因素：頸部吻合、上段腫瘤、胸骨后途徑、管狀胃、胸腔鏡手術、脾切除、手術時間≥4.5 h 與食管癌術后 EGAL 的發生顯著相關（P<0.05），而手工吻合、術中出血量、術中輸血、清掃淋巴結數量、清掃三野淋巴結、吻合口包埋、端端吻合、手術時間、腫瘤最大直徑并不是 EGAL 的危險因素（P>0.05）；見表 6。
表6
食管癌術后 EGAL 的術中影響因素 Meta 分析結果
2.3.4 術后因素
本研究結果顯示術后影響因素：術后心律失常、呼吸衰竭、肺部感染、使用纖維支氣管鏡、深靜脈血栓是食管癌術后 EGAL 的危險因素（P<0.05），而二次手術、術后乳糜胸、腫瘤分期（>Ⅱ期）、病理組織學類型（鱗狀細胞癌）與 EGAL 的發生無關，并不是其危險因素（P>0.05）；見表 7。
表7
食管癌術后 EGAL 的術后影響因素 Meta 分析結果
2.4 敏感性分析
本 Meta 分析中針對主要危險因素逐一剔除單項研究后再評估個體數據對結果的影響，并未發現結果有明顯變化，說明本研究結論可靠。
2.5 發表偏倚
以高血壓因素這一結局指標繪制漏斗圖，對應散點圖大致對稱，提示存在發表偏倚的可能性較小；見圖 4。
圖3
新輔助放療與食管癌術后食管胃吻合口瘺相關性的 Meta 分析
圖4
高血壓作為危險因素的漏斗圖結果
3 討論
食管癌術后避免發生 EGAL 一直是胸外科醫生最為關注的問題之一，據不完全統計，其發生率為 4.94%～23.17%[12, 21-23]，死亡率高達 5%～41.6%[9, 24, 26, 35]，嚴重干擾手術療效與臨床預后。迄今，各醫療中心食管癌術后發生 EGAL 的幾率差異明顯，這可能與各中心主刀醫生手術的操作能力及經驗不同有關，還可能與臨床醫生對 EGAL 影響因素的認知和管理不同有關[36]。因此，本研究將從患者自身因素、術前因素、術中因素和術后因素 4 個部分展開討論。
3.1 患者自身影響因素
本 Meta 分析結果顯示，患者自身影響因素表現在：（1）食管癌術后發生 EGAL 組的患者年齡明顯高于非 EGAL 組，但年齡≥60 歲與 EGAL 并不相關，這可能由于 60 歲并不是年齡影響術后 EGAL 的最佳臨界值，也可能與納入的研究較少或各研究間存在較大異質性有關，逐一剔除研究后各研究異質性無顯著下降；（2）EGAL 組患者的體重指數（body mass index，BMI）高于非 EGAL 組，是食管癌術后 EGAL 的獨立危險因素，與 Gao 等[37]的研究結論相似［OR=1.50，95%CI（1.21，1.84），P=0.000 2］；（3）該研究中吸煙、長期飲酒同樣與 EGAL 的發生密切相關，建議患者在術前 4～8 周至術后 4 周內必須戒煙、戒酒，特別是男性患者[38-39]；（4）消化道潰瘍是食管癌術后 EGAL 的危險因素，而上消化道炎癥并不是 EGAL 的危險因素，我們認為這可能與消化道黏膜受侵襲的嚴重程度有關，也可能由于納入的研究報道較少，有待進一步研究證實；（5）術前合并有 COPD、較低的 FEV1/FVC 或其它呼吸系統疾病的患者，術后 EGAL 的發生風險更高，這與 Klevebro 等[40]評估呼吸功能對食管癌術后并發癥的影響得出的結論一致，建議患者術前進行呼吸功能訓練、霧化吸入加強呼吸道管理；（6）糖尿病與 EGAL 顯著相關，Li 等[41]通過 Meta 分析得出了同樣的結論［OR=1.63，95%CI（1.25，2.12），P < 0.001］；（7）有高血壓、冠狀動脈粥樣硬化、外周血管疾病、腦血管疾病等循環功能障礙的患者，特別是腹腔干及降主動脈鈣化的患者，術后發生 EGAL 的危險性更大，其嚴重影響胃的血流灌注導致吻合口周圍血供不足而易出現瘺口[3, 28, 30]，與 Borggreve 等[42]的研究結論一致。患者自身狀況是術后吻合口瘺不可忽視的重要因素，術前應進行全面評估，盡早發現自身存在的 EGAL 危險因素，并及時積極對癥處理。
3.2 術前因素
新輔助化學治療（化療）可能是食管癌術后 EGAL 的保護因素，在提高遠期生存率、縮小腫瘤的同時還可以顯著降低食管癌術后 EGAL 的發生。不過，新輔助放化療并不是術后 EGAL 的危險因素［OR=1.06，95%CI（0.91，1.24），P=0.440］，有研究[43]同樣表明新輔助放化療不會增加食管癌術后吻合口瘺的發生率。盡管如此，新輔助放化療后的手術時機可能影響食管癌術后吻合口瘺的發生及遠期生存率[44-45]。對于同意選擇新輔助治療的患者，臨床醫生應根據腫瘤的具體進展并結合患者的身體狀況制定精準有效的個體化治療方案。當然，鑒于文獻報道數量有限，新輔助治療是否會增加食管癌術后并發癥仍需要更深入的研究。除此之外，術前麻醉患者體格狀態評估 ASA 分級>Ⅱ級、血漿白蛋白<35 g/L 與術后 EGAL 的發生顯著相關，且 EGAL 組患者的術前血漿白蛋白濃度顯著低于非 EGAL 組患者。所以，術前應聯合麻醉科、臨床營養科、腫瘤科等進行多學科團隊（multidisciplinary team，MDT）會診，全面評估手術風險并制定相應的應對措施，從而積極完善術前準備。
3.3 術中因素
本 Meta 分析結果顯示上段腫瘤、頸部吻合、管狀胃是食管癌術后發生 EGAL 的危險因素，均有統計學意義。與中下段胸內吻合的食管癌相比，上段食管癌的頸部吻合需要將管狀胃提到較高的位置，導致吻合張力增加，頸部吻合口對術后劇烈咳嗽的瞬間高壓沖擊更敏感，同樣增加了吻合口牽拉力，術后發生 EGAL 的風險更高。制作管狀胃代食管保持了消化道的連續性，并有效預防胸胃綜合征和反流性胃炎，但管狀胃的切割面較長，吻合不全或閉合釘脫落時極易發生管狀胃瘺[9]。術中上提管狀胃時，應注意上提方向及張力，避免扭轉或血管扭曲[46]。此外，管狀胃保留了胃網膜右動脈，切除了胃小彎，減少了該處組織的血供，使得剩下的管狀胃供血更充裕[6]，但微血管循環與靜脈回流并未得到改善，而這也可能是引發吻合口瘺的重要原因之一[47]。2 個研究報道了食管癌術中因手術操作意外損傷脾臟或因其特殊的解剖位置影響手術進行而被迫切除脾臟，結果表明食管癌術中非計劃性脾切除與 EGAL 有明顯的相關性，脾切除后人體免疫系統受損，增加了術后感染的風險。我們的研究還發現手工吻合與器械吻合的吻合口瘺發生率差異無統計學意義，這與 Naumann 等[48]關于急診胃腸手術吻合方式的 Meta 分析得出的結論一致，精細的手工縫合同樣能夠達到吻合口完整愈合的效果，且減少了手術費用。本 Meta 分析結果顯示端端吻合、吻合口包埋與食管癌術后 EGAL 的發生無關，由于納入的原始研究較少，結論可信性不足。
3.4 術后因素
術后出現肺部感染甚至呼吸衰竭時，肺的氧合功能下降導致機體組織缺氧難愈合，且伴隨咳嗽、咳痰也增加了吻合口的牽拉力[22]，多方面因素都增加了術后吻合口瘺的發生率，與本 Meta 分析的結果一致。本研究結果表明術后使用纖維支氣管鏡吸痰與 EGAL 的發生密切相關。一方面，纖維支氣管鏡可刺激咽喉、聲帶，使患者發生嗆咳，影響頸部吻合口的愈合[6, 19]；另一方面，操作不當時纖維支氣管鏡可誤入食管，直接對頸部吻合口造成機械性損傷，纖維支氣管鏡的負壓也會引起頸部吻合口的黏膜淤血、水腫，導致吻合口瘺[9, 13]，因此使用纖維支氣管鏡吸痰時，必須注意規范、輕柔操作。本研究未發現食管腫瘤分期（>Ⅱ期與≤Ⅱ期）、病理組織學類型（鱗狀細胞癌和腺癌）與術后 EGAL 的發生有關，這可能是由于某些處于>Ⅱ期的腫瘤患者接受了新輔助治療，有效抑制了腫瘤生長并延緩了病情進展，減少了術后并發癥。
本研究的局限性：（1）本研究只納入了中英文研究，且均為已發表文獻，未對灰色文獻進行檢索，可能存在發表偏倚；（2）部分原始研究樣本量較小；（3）本研究受檢索詞限制，可能存在檢索不全面；（4）本研究部分影響因素的文獻數量較少，無法明確其與術后 EGAL 發生的關聯性。因此，今后還需要開展多中心、大樣本的臨床研究進一步明確食管癌術后 EGAL 的相關危險因素。
綜上所述，本 Meta 分析結果發現患者自身因素：年齡、性別、BMI、吸煙史、吸煙指數、飲酒史、消化道潰瘍、呼吸系統疾病、低 FEV1/FVC、COPD、冠狀動脈粥樣硬化、外周血管疾病、心律失常、糖尿病、腦血管疾病、腹腔干鈣化、降主動脈鈣化；術前因素：肝功能異常、腎功能不全、ASA 分級、新輔助放療、術前白蛋白；術中因素：胸骨后途徑、頸部吻合、腔鏡手術、手術時間≥4.5 h、管狀胃、上段腫瘤、脾切除；術后因素：呼吸衰竭、術后心律失常、使用纖維支氣管鏡、肺部感染、深靜脈血栓均是食管癌術后 EGAL 的危險因素，而新輔助化療可降低術后 EGAL 的發生，推測可能是其保護因素。圍術期有效控制上述危險因素，可顯著降低術后 EGAL 的發生風險，部分因素仍需要更多高質量的文獻進一步深入驗證。
經研究我們發現食管癌圍術期的不同時期都存在著引發 EGAL 的危險因素，我們認為這些因素最終導致 EGAL 的本質原因主要可以歸結為 4 個方面：（1）吻合口周圍血供的危險因素有心血管疾病史、既往胸腹部手術史、術中大量出血、手術操作、術后出現循環系統相關的并發癥等，都將不同程度地引起食管胃吻合口周圍血供不足而發生瘺口。因而，根據圍術期病情的不斷變化采用個體化的補液方案來維持理想的循環狀態；（2）吻合口感染包括糖尿病、脾切除、術后肺部感染、低蛋白血癥、引流不暢等危險因素，有時甚至出現膿毒血癥，臨床需適時監測感染指標，合理使用抗生素，保持引流管通暢、充分引流；（3）吻合位置、管狀胃的上行路徑、呼吸系統疾病史導致術后頻繁地咳嗽咳痰、使用纖維支氣管鏡引起的刺激性嗆咳等因素都加大了吻合口的牽拉力，更易導致吻合口瘺的發生；（4）吻合技術方面的危險因素主要包括手術方式、吻合方式、吻合位置等，雖然隨著外科吻合技術不斷發展，因吻合不緊密而發生吻合口瘺的情況已顯著減少，但術中仍不可忽視；（5）長期飲酒、消化道潰瘍、新輔助放療、低蛋白血癥等危險因素影響吻合口肉芽組織的生長環境，從而影響吻合口愈合。未來應針對圍術期不同時期的可控危險因素，結合吻合口瘺的本質原因進一步深入研究，同時探索 EGAL 的預防措施，以期盡可能地從根本上減少吻合口瘺的發生，改善患者的臨床預后。
利益沖突：無。
作者貢獻：聶洪鑫負責論文設計、實施研究、數據整理與分析、論文撰寫與修改；孟輝、王兵負責論文審閱與修改；楊思豪負責實施研究；劉洪剛負責數據整理與分析。
