引用本文： 安城, 張成鑫, 帥梓強, 劉燦, 葛圣林. 急性 A 型主動脈夾層術后發生急性呼吸窘迫綜合征相關危險因素分析. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2022, 29(4): 473-477. doi: 10.7507/1007-4848.202009078 復制
主動脈夾層在人群中的發病率約為 6/10 000[1]，其中 A 型主動脈夾層是最致命的心血管外科疾病[2]，其發病后死亡率以每小時 1%～2% 遞增。目前治療 A 型主動脈夾層仍以外科手術為首選[3]，但由于患者血管病變范圍大，術中多臟器損傷，以及巨大的手術操作難度，患者術后易出現各種并發癥。急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）是其中常見的一種嚴重并發癥，據既往相關報道[4-5] A 型主動脈夾層術后 ARDS 發生率 12.7%～13.0%，不僅延長了患者術后機械通氣時間和住院時間，而且也會對其預后產生嚴重不良影響。早期識別與 ARDS 相關的危險因素，并采取有針對性的預防措施對減少術后 ARDS 的發生，改善患者的預后具有重要作用。本研究通過回顧性分析在安徽醫科大學第一附屬醫院行手術治療的急性 A 型主動脈夾層患者的臨床資料，探討與 ARDS 相關的獨立危險因素，為臨床實踐提供相應的依據。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
回顧性分析 2015—2019 年在我院心臟大血管外科經手術治療的 147 例 A 型主動脈夾層患者的臨床資料，所有患者從發病到手術時間均在兩周內，其中男 110例（74.8%），平均年齡（51.9±10.1）歲；女 37例（25.2%），平均年齡（54.3±11.1）歲。所有患者術前均經過嚴格臨床診斷包括病史、典型體征、心臟彩色超聲、主動脈CT血管造影等檢查確診為 Stanford A 型主動脈夾層。術后患者立即轉入 ICU 并每天拍攝床邊胸部X線片及每隔 4 h 監測血氣，并采集術后 1～7 d 的氧合指數［氧合指數=動脈血氧分壓（arterial oxygen pressure，PaO2）/吸入氧濃度（fraction of inspired oxygen，FiO2）］，以每天氧合指數低值作為統計記錄。納入標準：根據 Berlin 標準[6]術后 7 d 內發作；胸部 X 線片示雙側肺浸潤不能用胸腔積液、肺大泡、肺不張、肺結節、心力衰竭和液體超載解釋；PaO2/FiO2輕度：200 mm Hg<PaO2/FiO2≤300 mm Hg （1 mm Hg=0.133 kPa）且呼氣末正壓（positive end-expiratory pressure，PEEP）或者持續氣道正壓通氣（continuous positive airway pressure ventilation，CPAP）≥5 cm H2O；中度：100 mm Hg<PaO2/FiO2≤200 mm Hg 且 PEEP≥5 cm H2O；重度：PaO2/FiO2≤100 mm Hg 且 PEEP≥5 cm H2O。
1.2 研究方法
通過參考國內外相關已發表文獻[7-9]及臨床經驗，記錄所有患者入院時年齡、性別、身高、體重、體重指數（body mass index，BMI）、吸煙史、高血壓史及糖尿病史。記錄患者術前左心室射血分數、白細胞計數、血紅蛋白、血小板計數；術中深低溫停循環時間、主動脈阻斷時間、體外循環時間、手術時間；術后包括出血、再次開胸止血、二次插管、休克（收縮壓<90 mm Hg）、心臟外科重癥監護室（cardiac intensive care unit，CCU）時間、機械通氣時間、透析、腦梗死、住院時間；以及圍手術期輸紅細胞和血漿量。排除標準：（1）嚴重的心力衰竭（NYHA 分級≥Ⅲ 級）或射血分數≤40%，急性心肌梗死，先天性心臟病；（2）術前確診為嚴重的肺部疾病：矽肺、肺結核、慢性阻塞性肺通氣障礙、肺癌、間質性肺炎；（3）圍手術期使用主動脈內球囊反搏和體外膜肺氧合治療；（4）臨床數據嚴重丟失。根據急性 A 型主動脈夾層患者術后是否發生 ARDS，將患者分為 ARDS 組和非 ARDS（NARDS）組。
1.3 統計學分析
對連續型數據進行正態性檢驗，若符合正態分布，數據使用均數±標準差（
±s）表示，兩組間比較使用 Student-t 檢驗；若不符合正態分布，數據使用中位數及四分位間距表示，兩組間比較使用 Wilcoxon 符號秩和檢驗。分類型數據使用頻數及百分比表示，兩組間比較使用 χ2 檢驗或 Fisher 確切概率法。使用 logistic 回歸分析研究與 ADRS 相關的獨立危險因素。首先進行單因素 logistic 回歸分析，然后將所有 P≤0.1 的變量及可能與 ARDS 相關的變量納入到多因素 logistic 回歸分析中，以后向逐步回歸法建立最終的回歸模型，以篩選出與 ARDS 獨立相關的危險因素。以方差膨脹因子（variance inflation factor，VIF）對所有納入到多因素回歸分析模型中的變量進行多重共線性診斷，若 VIF>10，則移除相應變量。采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線評價最終模型的預測效能。所有數據分析使用 SPSS 16.0 軟件完成。采用雙側檢驗，P≤0.05 為差異有統計學意義。
1.4 倫理審查
本研究已通過安徽醫科大學第一附屬醫院倫理委員會審批，批準號：P2020-15-38。
2 結果
2.1 患者一般資料比較
共 147 例患者符合納入與排除標準，患者一般資料比較中白細胞、主動脈阻斷時間、體外循環時間、深低溫停循環時間、手術時間、CCU 時間、機械通氣時間、住院時間、圍手術期輸紅細胞和血漿量差異有統計學意義（P<0.05）；見表1。術后 25 例患者發生 ARDS，發生率 17.0%，其中輕度5 例（3.4%）、中度 13 例（8.8%）、重度7例（4.8%）。兩組患者術后 7 d 氧合指數變化：NARDS 組患者在術后第2 d明顯上升，ARDS 組患者在術后第 3 d 明顯上升；且在術后第 6 d和第 7 d 兩組患者氧合指數接近；見圖1。
圖1
兩組患者氧合指數變化趨勢比較
ARDS：急性呼吸窘迫綜征；NARDS：非急性呼吸窘迫綜合征
表1
兩組患者一般資料比較［例（%）/
］
2.2 logistic 回歸分析結果
單因素 logistic 回歸分析結果顯示：年齡、吸煙、白細胞計數、主動脈阻斷時間、體外循環時間、深低溫停循環時間、圍手術期輸紅細胞和血漿量對術后 ARDS 發生可能具有預測價值（P≤0.1）。將性別、BMI 及上述可能具有預測價值的指標共同納入多因素 logistic 回歸模型可見：體外循環時間［OR=1.012，95%CI（1.001，1.022），P=0.027］、深低溫停循環時間［OR=1.067，95%CI（1.014，1.124），P=0.013］、圍手術期輸血漿量［OR=1.001，95%CI （1.000，1.002），P=0.011］與 ARDS 獨立相關；見表2。所有納入到方程中的變量 VIF 均＜10，不存在多重共線性。ROC 曲線分析結果顯示，最終的 logistic 回歸模型ROC曲線下面積為 0.835［95%CI （0.740，0.929），P=0.000］，具有良好的預測效能。
表2
單因素及多因素分析結果
3 討論
1967 年，Ashbaugh 等[10]發表了被他們稱之為ARDS的第一個臨床描述，1973 年第 1 例心臟術后發生 ARDS 被報道[11]。研究[12]發現 A 型主動脈夾層患者術后發生 ARDS 的概率為 15.8%，本組患者術后患者發生 ARDS 的概率為 17.0%，與其基本一致。術后早期發生 ARDS 是一種嚴重的并發癥，延長了患者機械通氣時間與 CCU 時間，這可能使 CCU 床位緊張，導致一些手術無法及時進行[13]。氣管插管的拔除取決于多種因素，如神志恢復、肺功能、氧合指數和心臟功能等。氧合指數是術后拔除氣管插管的重要指標之一，NARDS 組患者機械通氣時間為（75.2±33.8）h，術后 7 d 連續氧合指數在第 2 d 明顯上升，臨床選擇在術后第 3 d 拔管與術后機械通氣時間保持一致。ARDS 組患者機械通氣時間為（115.3±15.6）h，我們發現本組患者第 4 d 與第 5 d 氧合指數變化基本一致，拔管時間卻延遲了 1 d，可能與人們對 A 型主動脈夾層術后發生 ARDS 的危險因素還不夠了解有關。因此開展 A 型主動脈夾層患者術后發生 ARDS 的危險因素研究對于判斷患者早期拔除氣管插管極為重要。
本研究 ARDS 組患者的術中主動脈阻斷時間、體外循環時間、深低溫停循環時間都明顯長于 NARDS 組患者，其中體外循環時間與深低溫停循環時間是 A 型主動脈夾層術后發生 ARDS 的獨立危險因素。在體外循環過程中，將血液暴露于異常表面和條件下，可能引起引起ARDS的全身炎癥反應[14]。體外循環結束時 C3a 和 C5a 的釋放增加以及肝素和魚精蛋白的聯合應用也會導致術后炎癥反應[15]。為了降低在深低溫停循環期間對患者帶來的不利影響，我們將溫度設定鼻咽溫 23℃～25℃，肛溫 25℃～27℃，均采用單側腦灌注，流量設置為5 mL/（kg·min）。但深低溫停循環缺血-再灌注導致肺損傷仍無法避免，嚴重者可導致 ARDS 的發生，這與中性粒細胞被廣泛激活，釋放氧自由基和炎性介質，特別是中性粒細胞彈性蛋白酶的激活破壞了肺泡結構，同時引起血管內皮損傷導致通氣血流比例失調有關[16-17]。體外循環和深低溫停循環缺血-再灌注損傷都引起機體釋放大量炎癥介質，增加了術后發生 ARDS 的風險。本研究中主動脈阻斷時間不是其獨立危險因素，這可能需要進一步研究來證明。為了減輕炎癥反應，縮短體外循環時間和深低溫停循環時間一直為心血管外科醫師所關注。近幾十年來，心血管外科醫生為優化手術方式做出了巨大努力，從半弓或全弓置換到“象鼻”技術再到介入支架聯合開窗技術等，以期減少術后并發癥。
本研究還發現 ARDS 組圍手術期輸血量明顯多于 NRDS 組，其中輸血漿量是其獨立危險因素，圍手術期輸紅細胞卻不是術后發生 ARDS 的獨立危險因素。這可能跟血漿中含有白細胞抗體和脂質、細胞因子等生物活性物質會增加肺微血管通透性，導致肺損傷和毛細血管滲漏有關[18]。在 A 型主動脈夾層修復手術中，因為其嚴重的凝血病變和主動脈手術的性質，輸血又是必不可少的。Chen 等[19]對 527 例接受 A 型夾層修復手術患者的研究表明，圍手術期輸血漿量是術后 ARDS 的獨立危險因素，與本研究一致。
本研究存在一定的局限性。這是一項單中心研究，回顧性研究了 2015—2019 年在我院接受手術治療的急性 A 型主動脈夾層患者，其樣本量較小，可能存在一定的偏倚，需要多中心大樣本量研究支持；雖然多因素回歸模型預測效能較好，但仍不能排除其它隱藏危險因素對該結果造成的影響。我們希望可以有多中心研究進一步提供這些信息，從而更準確地估計急性 A 型主動脈夾層術后發生 ARDS 的危險因素。
綜上所述，本研究顯示體外循環時間、深低溫停循環時間和圍手術期輸血漿量是急性 A 型主動脈夾層術后發生 ARDS 的獨立危險因素。因此選擇合理的手術方式以及對于開展 A 型主動脈夾層的心外科醫師術中技巧要求嚴格以期縮短體外循環時間及深低溫停循環時間，同時對術前患者血紅蛋白及血容量的評估以及術中精心止血以期減少圍手術期輸血液制品，共同降低 A 型主動脈夾層術后 ARDS 的發生率。
利益沖突：無。
作者貢獻：安城負責論文初稿撰寫、數據整理與分析、論文修改；張成鑫負責論文審閱；安城、帥梓強、劉燦負責數據收集；葛圣林負責論文設計。
主動脈夾層在人群中的發病率約為 6/10 000[1]，其中 A 型主動脈夾層是最致命的心血管外科疾病[2]，其發病后死亡率以每小時 1%～2% 遞增。目前治療 A 型主動脈夾層仍以外科手術為首選[3]，但由于患者血管病變范圍大，術中多臟器損傷，以及巨大的手術操作難度，患者術后易出現各種并發癥。急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）是其中常見的一種嚴重并發癥，據既往相關報道[4-5] A 型主動脈夾層術后 ARDS 發生率 12.7%～13.0%，不僅延長了患者術后機械通氣時間和住院時間，而且也會對其預后產生嚴重不良影響。早期識別與 ARDS 相關的危險因素，并采取有針對性的預防措施對減少術后 ARDS 的發生，改善患者的預后具有重要作用。本研究通過回顧性分析在安徽醫科大學第一附屬醫院行手術治療的急性 A 型主動脈夾層患者的臨床資料，探討與 ARDS 相關的獨立危險因素，為臨床實踐提供相應的依據。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
回顧性分析 2015—2019 年在我院心臟大血管外科經手術治療的 147 例 A 型主動脈夾層患者的臨床資料，所有患者從發病到手術時間均在兩周內，其中男 110例（74.8%），平均年齡（51.9±10.1）歲；女 37例（25.2%），平均年齡（54.3±11.1）歲。所有患者術前均經過嚴格臨床診斷包括病史、典型體征、心臟彩色超聲、主動脈CT血管造影等檢查確診為 Stanford A 型主動脈夾層。術后患者立即轉入 ICU 并每天拍攝床邊胸部X線片及每隔 4 h 監測血氣，并采集術后 1～7 d 的氧合指數［氧合指數=動脈血氧分壓（arterial oxygen pressure，PaO2）/吸入氧濃度（fraction of inspired oxygen，FiO2）］，以每天氧合指數低值作為統計記錄。納入標準：根據 Berlin 標準[6]術后 7 d 內發作；胸部 X 線片示雙側肺浸潤不能用胸腔積液、肺大泡、肺不張、肺結節、心力衰竭和液體超載解釋；PaO2/FiO2輕度：200 mm Hg<PaO2/FiO2≤300 mm Hg （1 mm Hg=0.133 kPa）且呼氣末正壓（positive end-expiratory pressure，PEEP）或者持續氣道正壓通氣（continuous positive airway pressure ventilation，CPAP）≥5 cm H2O；中度：100 mm Hg<PaO2/FiO2≤200 mm Hg 且 PEEP≥5 cm H2O；重度：PaO2/FiO2≤100 mm Hg 且 PEEP≥5 cm H2O。
1.2 研究方法
通過參考國內外相關已發表文獻[7-9]及臨床經驗，記錄所有患者入院時年齡、性別、身高、體重、體重指數（body mass index，BMI）、吸煙史、高血壓史及糖尿病史。記錄患者術前左心室射血分數、白細胞計數、血紅蛋白、血小板計數；術中深低溫停循環時間、主動脈阻斷時間、體外循環時間、手術時間；術后包括出血、再次開胸止血、二次插管、休克（收縮壓<90 mm Hg）、心臟外科重癥監護室（cardiac intensive care unit，CCU）時間、機械通氣時間、透析、腦梗死、住院時間；以及圍手術期輸紅細胞和血漿量。排除標準：（1）嚴重的心力衰竭（NYHA 分級≥Ⅲ 級）或射血分數≤40%，急性心肌梗死，先天性心臟病；（2）術前確診為嚴重的肺部疾病：矽肺、肺結核、慢性阻塞性肺通氣障礙、肺癌、間質性肺炎；（3）圍手術期使用主動脈內球囊反搏和體外膜肺氧合治療；（4）臨床數據嚴重丟失。根據急性 A 型主動脈夾層患者術后是否發生 ARDS，將患者分為 ARDS 組和非 ARDS（NARDS）組。
1.3 統計學分析
對連續型數據進行正態性檢驗，若符合正態分布，數據使用均數±標準差（±s）表示，兩組間比較使用 Student-t 檢驗；若不符合正態分布，數據使用中位數及四分位間距表示，兩組間比較使用 Wilcoxon 符號秩和檢驗。分類型數據使用頻數及百分比表示，兩組間比較使用 χ2 檢驗或 Fisher 確切概率法。使用 logistic 回歸分析研究與 ADRS 相關的獨立危險因素。首先進行單因素 logistic 回歸分析，然后將所有 P≤0.1 的變量及可能與 ARDS 相關的變量納入到多因素 logistic 回歸分析中，以后向逐步回歸法建立最終的回歸模型，以篩選出與 ARDS 獨立相關的危險因素。以方差膨脹因子（variance inflation factor，VIF）對所有納入到多因素回歸分析模型中的變量進行多重共線性診斷，若 VIF>10，則移除相應變量。采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線評價最終模型的預測效能。所有數據分析使用 SPSS 16.0 軟件完成。采用雙側檢驗，P≤0.05 為差異有統計學意義。
1.4 倫理審查
本研究已通過安徽醫科大學第一附屬醫院倫理委員會審批，批準號：P2020-15-38。
2 結果
2.1 患者一般資料比較
共 147 例患者符合納入與排除標準，患者一般資料比較中白細胞、主動脈阻斷時間、體外循環時間、深低溫停循環時間、手術時間、CCU 時間、機械通氣時間、住院時間、圍手術期輸紅細胞和血漿量差異有統計學意義（P<0.05）；見表1。術后 25 例患者發生 ARDS，發生率 17.0%，其中輕度5 例（3.4%）、中度 13 例（8.8%）、重度7例（4.8%）。兩組患者術后 7 d 氧合指數變化：NARDS 組患者在術后第2 d明顯上升，ARDS 組患者在術后第 3 d 明顯上升；且在術后第 6 d和第 7 d 兩組患者氧合指數接近；見圖1。
圖1
兩組患者氧合指數變化趨勢比較
ARDS：急性呼吸窘迫綜征；NARDS：非急性呼吸窘迫綜合征
表1
兩組患者一般資料比較［例（%）/］
2.2 logistic 回歸分析結果
單因素 logistic 回歸分析結果顯示：年齡、吸煙、白細胞計數、主動脈阻斷時間、體外循環時間、深低溫停循環時間、圍手術期輸紅細胞和血漿量對術后 ARDS 發生可能具有預測價值（P≤0.1）。將性別、BMI 及上述可能具有預測價值的指標共同納入多因素 logistic 回歸模型可見：體外循環時間［OR=1.012，95%CI（1.001，1.022），P=0.027］、深低溫停循環時間［OR=1.067，95%CI（1.014，1.124），P=0.013］、圍手術期輸血漿量［OR=1.001，95%CI （1.000，1.002），P=0.011］與 ARDS 獨立相關；見表2。所有納入到方程中的變量 VIF 均＜10，不存在多重共線性。ROC 曲線分析結果顯示，最終的 logistic 回歸模型ROC曲線下面積為 0.835［95%CI （0.740，0.929），P=0.000］，具有良好的預測效能。
表2
單因素及多因素分析結果
3 討論
1967 年，Ashbaugh 等[10]發表了被他們稱之為ARDS的第一個臨床描述，1973 年第 1 例心臟術后發生 ARDS 被報道[11]。研究[12]發現 A 型主動脈夾層患者術后發生 ARDS 的概率為 15.8%，本組患者術后患者發生 ARDS 的概率為 17.0%，與其基本一致。術后早期發生 ARDS 是一種嚴重的并發癥，延長了患者機械通氣時間與 CCU 時間，這可能使 CCU 床位緊張，導致一些手術無法及時進行[13]。氣管插管的拔除取決于多種因素，如神志恢復、肺功能、氧合指數和心臟功能等。氧合指數是術后拔除氣管插管的重要指標之一，NARDS 組患者機械通氣時間為（75.2±33.8）h，術后 7 d 連續氧合指數在第 2 d 明顯上升，臨床選擇在術后第 3 d 拔管與術后機械通氣時間保持一致。ARDS 組患者機械通氣時間為（115.3±15.6）h，我們發現本組患者第 4 d 與第 5 d 氧合指數變化基本一致，拔管時間卻延遲了 1 d，可能與人們對 A 型主動脈夾層術后發生 ARDS 的危險因素還不夠了解有關。因此開展 A 型主動脈夾層患者術后發生 ARDS 的危險因素研究對于判斷患者早期拔除氣管插管極為重要。
本研究 ARDS 組患者的術中主動脈阻斷時間、體外循環時間、深低溫停循環時間都明顯長于 NARDS 組患者，其中體外循環時間與深低溫停循環時間是 A 型主動脈夾層術后發生 ARDS 的獨立危險因素。在體外循環過程中，將血液暴露于異常表面和條件下，可能引起引起ARDS的全身炎癥反應[14]。體外循環結束時 C3a 和 C5a 的釋放增加以及肝素和魚精蛋白的聯合應用也會導致術后炎癥反應[15]。為了降低在深低溫停循環期間對患者帶來的不利影響，我們將溫度設定鼻咽溫 23℃～25℃，肛溫 25℃～27℃，均采用單側腦灌注，流量設置為5 mL/（kg·min）。但深低溫停循環缺血-再灌注導致肺損傷仍無法避免，嚴重者可導致 ARDS 的發生，這與中性粒細胞被廣泛激活，釋放氧自由基和炎性介質，特別是中性粒細胞彈性蛋白酶的激活破壞了肺泡結構，同時引起血管內皮損傷導致通氣血流比例失調有關[16-17]。體外循環和深低溫停循環缺血-再灌注損傷都引起機體釋放大量炎癥介質，增加了術后發生 ARDS 的風險。本研究中主動脈阻斷時間不是其獨立危險因素，這可能需要進一步研究來證明。為了減輕炎癥反應，縮短體外循環時間和深低溫停循環時間一直為心血管外科醫師所關注。近幾十年來，心血管外科醫生為優化手術方式做出了巨大努力，從半弓或全弓置換到“象鼻”技術再到介入支架聯合開窗技術等，以期減少術后并發癥。
本研究還發現 ARDS 組圍手術期輸血量明顯多于 NRDS 組，其中輸血漿量是其獨立危險因素，圍手術期輸紅細胞卻不是術后發生 ARDS 的獨立危險因素。這可能跟血漿中含有白細胞抗體和脂質、細胞因子等生物活性物質會增加肺微血管通透性，導致肺損傷和毛細血管滲漏有關[18]。在 A 型主動脈夾層修復手術中，因為其嚴重的凝血病變和主動脈手術的性質，輸血又是必不可少的。Chen 等[19]對 527 例接受 A 型夾層修復手術患者的研究表明，圍手術期輸血漿量是術后 ARDS 的獨立危險因素，與本研究一致。
本研究存在一定的局限性。這是一項單中心研究，回顧性研究了 2015—2019 年在我院接受手術治療的急性 A 型主動脈夾層患者，其樣本量較小，可能存在一定的偏倚，需要多中心大樣本量研究支持；雖然多因素回歸模型預測效能較好，但仍不能排除其它隱藏危險因素對該結果造成的影響。我們希望可以有多中心研究進一步提供這些信息，從而更準確地估計急性 A 型主動脈夾層術后發生 ARDS 的危險因素。
綜上所述，本研究顯示體外循環時間、深低溫停循環時間和圍手術期輸血漿量是急性 A 型主動脈夾層術后發生 ARDS 的獨立危險因素。因此選擇合理的手術方式以及對于開展 A 型主動脈夾層的心外科醫師術中技巧要求嚴格以期縮短體外循環時間及深低溫停循環時間，同時對術前患者血紅蛋白及血容量的評估以及術中精心止血以期減少圍手術期輸血液制品，共同降低 A 型主動脈夾層術后 ARDS 的發生率。
利益沖突：無。
作者貢獻：安城負責論文初稿撰寫、數據整理與分析、論文修改；張成鑫負責論文審閱；安城、帥梓強、劉燦負責數據收集；葛圣林負責論文設計。
