引用本文： 任彥, 白文娟, 顏玲, 謝林, 阮偉強, 徐鐵偉, 干昌平, 賃可. 從二尖瓣解剖結構探索容量負荷相關性二尖瓣反流機制. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2021, 28(4): 416-420. doi: 10.7507/1007-4848.202009006 復制
二尖瓣反流（mitral regurgitation，MR）是臨床常見的重要心臟瓣膜病變[1]。容量相關性 MR 屬功能性二尖瓣反流（functional mitral regurgitation，FMR），指瓣葉結構正常，由于左室擴張引起二尖瓣關閉不全[2-3]。室間隔缺損（ventricular septal defect，VSD）是最常見的先天性心臟病（congenital heart disease，CHD），發病率 0.2%[4]，約占所有心臟畸形的 20%～30%[5]。VSD 合并 MR 是一個獨特的患者群體，伴發不同程度 MR 的 VSD 比例高達 50%，這兩種畸形組合的自然史尚不清楚[6]。臨床上，對于 MR 是否與其它畸形同期手術尚無統一指南性意見。國際及國內各大心血管病中心均依據自己的臨床經驗來選擇手術方式，盡管手術方式不斷改良、層出不窮，結果仍然不盡如人意。因此，對容量相關性 MR 的自然過程及機制需要深入詮釋，而這機制，至今仍然不明朗。本研究納入四川大學華西醫院心血管外科通過外科手術成功治療的小兒 VSD 合并容量相關性 MR 患者 32 例，從二尖瓣解剖結構初步探討容量相關性 MR 的發生機制。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
本研究為前瞻性研究，納入四川大學華西醫院心臟大血管外科 2018 年 9 月至 2019 年 11 月符合入組條件的患者 32 例。納入標準：病例組：（1）術前通過超聲心動圖確診為室間隔缺損伴二尖瓣反流（ventricular septal defect-mitral regurgitation，VSD-MR）；（2）患者年齡≤18 歲；（3）體重≥5 kg。所有患者最終確診以術中探查為準。對照組：18 歲以內，經心臟彩色超聲證實無心內及心外畸形的健康人。排除標準：（1）年齡<6 個月；（2）合并心力衰竭、合并晚期肺動脈高壓、合并心內或心外其它任何畸形、心肌病；（3）二尖瓣有結構性病變者；（4）非竇性心律；（5）染色體病；（6）圖像質量差，不能分析者。根據反流束相對于心臟軸線的方向，將患者分為 2 組：反流束偏離軸線沿左房壁走向的偏心型反流組（ventricular septal defect and eccentric mitral regurgitation，VSD-EMR，23 例），手術時中位年齡 21（10，56）個月，體表面積（BSA）0.41（0.29，0.52）mm2，其中男 10 例、女 13 例；反流束沿軸線走向的中心型反流組（ventricular septal defect and central mitral regurgitation，VSD-CMR，9 例），手術時中位年齡 26（12，87）個月，BSA 0.40（0.32，0.64）mm2，其中男 4 例、女 5 例；對照組（9 例），中位年齡 49（15，72）個月，BSA 0.64（0.38，1.20）mm2，其中男 4 例、女 5 例。所有患者 VSD 均為膜周型，VSD-EMR 組重度 MR 1 例、中度 MR 13 例、輕度 MR 9 例；VSD-CMR 組中度 3 例、輕度 6 例。經胸超聲心動圖（transthoracic echocardiography，TTE）搜集術前 2 周及術后 6 個月所有患兒及對照組舒張末期容積（end-diastolic volume，EDV）、收縮末期容積（end-systolic volume，ESV）、每搏量（stroke volume，SV）、射血分數（ejection fraction，EF）、二尖瓣前后交界直徑（antero-posterior diameter，AP）、瓣環周徑（annulus circumference，AC）及瓣葉對合處直徑（commissural diameter，CD）。
1.2 手術方法
由同一術者完成手術。所有手術均采用經口氣管插管，靜脈吸入復合全身麻醉，動脈、深靜脈穿刺。根據患兒缺損位置及大小，年齡選擇手術方式：全身麻醉下經皮經胸 VSD 封堵術或淺低溫體外循環（cardiopulmonary bypass，CPB）下 VSD 修補。經皮經胸 VSD 封堵術取胸骨左緣第 3 肋間隙 2～3 cm 橫行切口，經食管超聲引導下置入封堵器。CPB 下 VSD 修補時，選胸骨正中切口，常規建立 CPB，自體心包片直視下修補 VSD。
1.3 隨訪
所有患者均在出院后 6 個月返院復查 TTE，評價 MR 改善程度，測量術后各組 EDV、ESV、SV、EF、AP、AC、CD。術前術后由同一醫師完成 TTE。
1.4 統計學分析
采用 SPSS（IBM SPSS version 23.0，SPSS Inc，Chicago，IL）進行統計學分析。對所有計量資料進行正態性檢驗，符合正態分布的計量資料采用均數±標準差（
±s）表示，組間比較采用方差分析；非正態分布的計量資料采用中位數和上下四分位數［M（P25，P75）］表示，組間比較采用 Kruskal-Wallis 單因素H檢驗。P<0.05 為差異有統計學意義。
1.5 倫理審查
本研究已通過四川大學華西醫院生物醫學倫理委員會審批，審批號：2018 年審（585）號。數據收集已征得患者家屬知情同意。
2 結果
2.1 臨床資料結果
VSD-EMR 組缺損大小為 8（5，9）mm，VSD-CMR 組缺損大小為 8（6，11）mm。各組患者年齡及 BSA、缺損大小組間比較差異無統計學意義（P>0.05）。VSD-EMR 組 6 例行經皮經胸封堵術，17 例在全身麻醉 CPB 下行 VSD 修補，2 例同期行二尖瓣成形；VSD-CMR 組 3 例行經皮經胸封堵術，6 例在全身麻醉 CPB 下行 VSD 修補；見表 1。
表1
對照組及病例組一般情況［M（P25，P75）/n］
2.2 術前與術后 EDV、ESV、SV、EF、AP、AC、CD 比較
術前，VSD-EMR 和 VSD-CMR 組 EDV、ESV、SV、AP、AC、CD 均較對照組增大，組間比較差異有統計學意義（P<0.05）；術后 EDV、ESV、SV、AP、CD 較術前減小，組內比較差異有統計學意義（P<0.05），與對照組相比差異無統計學意義（P>0.05）。AC 較術前稍有減小，與對照組相比差異有統計學意義（P<0.05）。術前及術后 EF 組間、組內比較差異均無統計學意義（P>0.05）；見表 2。
表2
術前術后對照組及病例組 EDV、ESV、SV、EF、AP、AC、CD 比較［M（P25，P75）］
2.3 隨訪結果
術后隨訪 28 例，VSD-EMR 組失訪 4 例，總失訪率 12.5%。根據 MR 束占左房面積百分比，將 MR 程度分為輕度（占左房面積<30%）、中度（占左房面積 30%～60%）、重度（占左房面積>60%）。術后隨訪時間為（195±11）d。術后，所有患兒無殘余分流，VSD-EMR 組 15 例反流程度改善，改善率為 78.9%（15/19），VSD-CMR 組均得到改善，改善率為 100.0%（9/9）；見表 1。
3 討論
容量相關性 MR 可引起嚴重的血流動力學改變，并引起心室擴張、瓣膜反流，惡性循環，導致心力衰竭，延長住院時間、增加死亡率，嚴重影響患者的預后。VSD 是目前發病率最高的一種 CHD，占需外科治療 CHD 的 20%～30%[7]。VSD 左向右分流導致 LV 容量負荷增加使 LV 逐漸擴大，最終出現 MR。這是目前已公認的繼發性改變[8-9]。這與本研究結果一致：VSD-EMR、VSD-CMR 兩組術前 EDV、ESV、SV 都較對照組增大，說明隨著容量超負荷，容量相關性 MR 發生。臨床對于 MR 是否與其它畸形同期手術尚無統一指南性意見。國際及國內各大心血管病中心均依據自己的臨床經驗來選擇手術方式。目前大多數觀點認為，中度以上 MR 應積極手術，主要包括二尖瓣修復術和置換術。對于小兒，多采取二尖瓣成形術，以二尖瓣瓣環環縮為主，但臨床效果不佳。其原因為對容量相關性 MR 發生機制未理解透徹。
本研究結果顯示：VSD-EMR、VSD-CMR 兩組 EDV、ESV、SV 術后均較術前有所下降。說明去負荷手術后，左心室的容量負荷均有效減小。EF 在術前、術后組間及組內比較差異無統計學意義。說明本組患兒容量超負荷后，雖然出現容量相關性 MR，但尚未對心功能造成影響。
AC 在術后病例組雖較術前下降，但測值仍大，與對照組相比，差異有統計學意義。這說明：二尖瓣瓣環擴大雖然是 MR 的主要形態學改變，參與了容量相關性 MR 機制形成，但卻不是 MR 改善的主要因素。1998 年，Bolling 等[10]提出二尖瓣瓣環環縮技術，主要是通過環縮后瓣葉的直徑，使二尖瓣由雙瓣葉變成單葉結構，從而造成前葉來關閉整個二尖瓣瓣口。該方法廣泛用于臨床。但效果不盡一致。文獻[11-14]報道在 IMR 二尖瓣瓣環環縮術后 6 個月內 15%～30% 的患者復發嚴重反流，術后 5 年隨訪重度以上 MR 的復發率為 45%～70%[13,15]。也有文獻[16]報道術后 5 年隨訪重度 MR 的發生率為 19%，Digiammarco 等[17]報道術后隨訪 44 個月重度 MR 的發生率僅為 5.3%。對于 VSD 合并 MR 患兒，有文獻[5]報道，同期行二尖瓣環縮的患兒與未行二尖瓣環縮患兒相比 MR 程度差異并無統計學意義；也有文獻[18]報道，二尖瓣瓣環環縮后 MR 程度明顯減輕。這說明對 MR 需仔細分析其發生機制，盲目行二尖瓣環縮，有時會使瓣環與左室游離壁間牽張力增加，反而加重 MR。
本組研究中 VSD-EMR 組 2 例患兒同期行二尖瓣成形術，方法分別為牛心包及自體心包片延展二尖瓣后瓣，該方法增加了二尖瓣前瓣與后瓣對合處直徑。術后 2 例患兒反流程度分別由中度減輕為輕度及微量。目前通過增加瓣葉面積來增加瓣葉對合的報道不斷出現。Kulyabin 等[6]對 25 例患者用自體心包擴大二尖瓣前葉，隨訪 15 例患者，僅 2 例存在中度反流。Levine 等[19]報道對 44 例患者擴大后瓣葉，通過減輕后葉張力增加瓣葉對合，結果 90% 的患者在 1 年內無二次手術。這與本研究結果一致。
另 VSD-EMR 術后 MR 改善率較 VSD-CMR 組低，可能提示 VSD-EMR 反流機制更復雜，單純容量去負荷并不能完全改善偏心性 MR，需多種手術方式結合，當然，也有可能需更長時間隨訪。VSD-CMR 術后改善機制可能更簡單。單純去負荷能取得良好的效果。本研究采用的是前瞻性研究方法，但本研究為單中心研究，樣本量偏小，我們期望在以后進一步研究中，擴大樣本量，通過多中心合作，通過探討 VSD 合并 MR 的臨床療效，進一步深入探討容量相關性 MR 的關鍵發生機制。
利益沖突：無。
作者貢獻：任彥負責論文設計，實施研究，采集、分析、解釋數據，論文撰寫；白文娟、顏玲負責行超聲心動圖檢查及數據分析；謝林、阮偉強、徐鐵偉協助數據搜集、分析；干昌平、賃可負責論文設計、解釋數據及文章修改。
二尖瓣反流（mitral regurgitation，MR）是臨床常見的重要心臟瓣膜病變[1]。容量相關性 MR 屬功能性二尖瓣反流（functional mitral regurgitation，FMR），指瓣葉結構正常，由于左室擴張引起二尖瓣關閉不全[2-3]。室間隔缺損（ventricular septal defect，VSD）是最常見的先天性心臟病（congenital heart disease，CHD），發病率 0.2%[4]，約占所有心臟畸形的 20%～30%[5]。VSD 合并 MR 是一個獨特的患者群體，伴發不同程度 MR 的 VSD 比例高達 50%，這兩種畸形組合的自然史尚不清楚[6]。臨床上，對于 MR 是否與其它畸形同期手術尚無統一指南性意見。國際及國內各大心血管病中心均依據自己的臨床經驗來選擇手術方式，盡管手術方式不斷改良、層出不窮，結果仍然不盡如人意。因此，對容量相關性 MR 的自然過程及機制需要深入詮釋，而這機制，至今仍然不明朗。本研究納入四川大學華西醫院心血管外科通過外科手術成功治療的小兒 VSD 合并容量相關性 MR 患者 32 例，從二尖瓣解剖結構初步探討容量相關性 MR 的發生機制。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
本研究為前瞻性研究，納入四川大學華西醫院心臟大血管外科 2018 年 9 月至 2019 年 11 月符合入組條件的患者 32 例。納入標準：病例組：（1）術前通過超聲心動圖確診為室間隔缺損伴二尖瓣反流（ventricular septal defect-mitral regurgitation，VSD-MR）；（2）患者年齡≤18 歲；（3）體重≥5 kg。所有患者最終確診以術中探查為準。對照組：18 歲以內，經心臟彩色超聲證實無心內及心外畸形的健康人。排除標準：（1）年齡<6 個月；（2）合并心力衰竭、合并晚期肺動脈高壓、合并心內或心外其它任何畸形、心肌病；（3）二尖瓣有結構性病變者；（4）非竇性心律；（5）染色體病；（6）圖像質量差，不能分析者。根據反流束相對于心臟軸線的方向，將患者分為 2 組：反流束偏離軸線沿左房壁走向的偏心型反流組（ventricular septal defect and eccentric mitral regurgitation，VSD-EMR，23 例），手術時中位年齡 21（10，56）個月，體表面積（BSA）0.41（0.29，0.52）mm2，其中男 10 例、女 13 例；反流束沿軸線走向的中心型反流組（ventricular septal defect and central mitral regurgitation，VSD-CMR，9 例），手術時中位年齡 26（12，87）個月，BSA 0.40（0.32，0.64）mm2，其中男 4 例、女 5 例；對照組（9 例），中位年齡 49（15，72）個月，BSA 0.64（0.38，1.20）mm2，其中男 4 例、女 5 例。所有患者 VSD 均為膜周型，VSD-EMR 組重度 MR 1 例、中度 MR 13 例、輕度 MR 9 例；VSD-CMR 組中度 3 例、輕度 6 例。經胸超聲心動圖（transthoracic echocardiography，TTE）搜集術前 2 周及術后 6 個月所有患兒及對照組舒張末期容積（end-diastolic volume，EDV）、收縮末期容積（end-systolic volume，ESV）、每搏量（stroke volume，SV）、射血分數（ejection fraction，EF）、二尖瓣前后交界直徑（antero-posterior diameter，AP）、瓣環周徑（annulus circumference，AC）及瓣葉對合處直徑（commissural diameter，CD）。
1.2 手術方法
由同一術者完成手術。所有手術均采用經口氣管插管，靜脈吸入復合全身麻醉，動脈、深靜脈穿刺。根據患兒缺損位置及大小，年齡選擇手術方式：全身麻醉下經皮經胸 VSD 封堵術或淺低溫體外循環（cardiopulmonary bypass，CPB）下 VSD 修補。經皮經胸 VSD 封堵術取胸骨左緣第 3 肋間隙 2～3 cm 橫行切口，經食管超聲引導下置入封堵器。CPB 下 VSD 修補時，選胸骨正中切口，常規建立 CPB，自體心包片直視下修補 VSD。
1.3 隨訪
所有患者均在出院后 6 個月返院復查 TTE，評價 MR 改善程度，測量術后各組 EDV、ESV、SV、EF、AP、AC、CD。術前術后由同一醫師完成 TTE。
1.4 統計學分析
采用 SPSS（IBM SPSS version 23.0，SPSS Inc，Chicago，IL）進行統計學分析。對所有計量資料進行正態性檢驗，符合正態分布的計量資料采用均數±標準差（±s）表示，組間比較采用方差分析；非正態分布的計量資料采用中位數和上下四分位數［M（P25，P75）］表示，組間比較采用 Kruskal-Wallis 單因素H檢驗。P<0.05 為差異有統計學意義。
1.5 倫理審查
本研究已通過四川大學華西醫院生物醫學倫理委員會審批，審批號：2018 年審（585）號。數據收集已征得患者家屬知情同意。
2 結果
2.1 臨床資料結果
VSD-EMR 組缺損大小為 8（5，9）mm，VSD-CMR 組缺損大小為 8（6，11）mm。各組患者年齡及 BSA、缺損大小組間比較差異無統計學意義（P>0.05）。VSD-EMR 組 6 例行經皮經胸封堵術，17 例在全身麻醉 CPB 下行 VSD 修補，2 例同期行二尖瓣成形；VSD-CMR 組 3 例行經皮經胸封堵術，6 例在全身麻醉 CPB 下行 VSD 修補；見表 1。
表1
對照組及病例組一般情況［M（P25，P75）/n］
2.2 術前與術后 EDV、ESV、SV、EF、AP、AC、CD 比較
術前，VSD-EMR 和 VSD-CMR 組 EDV、ESV、SV、AP、AC、CD 均較對照組增大，組間比較差異有統計學意義（P<0.05）；術后 EDV、ESV、SV、AP、CD 較術前減小，組內比較差異有統計學意義（P<0.05），與對照組相比差異無統計學意義（P>0.05）。AC 較術前稍有減小，與對照組相比差異有統計學意義（P<0.05）。術前及術后 EF 組間、組內比較差異均無統計學意義（P>0.05）；見表 2。
表2
術前術后對照組及病例組 EDV、ESV、SV、EF、AP、AC、CD 比較［M（P25，P75）］
2.3 隨訪結果
術后隨訪 28 例，VSD-EMR 組失訪 4 例，總失訪率 12.5%。根據 MR 束占左房面積百分比，將 MR 程度分為輕度（占左房面積<30%）、中度（占左房面積 30%～60%）、重度（占左房面積>60%）。術后隨訪時間為（195±11）d。術后，所有患兒無殘余分流，VSD-EMR 組 15 例反流程度改善，改善率為 78.9%（15/19），VSD-CMR 組均得到改善，改善率為 100.0%（9/9）；見表 1。
3 討論
容量相關性 MR 可引起嚴重的血流動力學改變，并引起心室擴張、瓣膜反流，惡性循環，導致心力衰竭，延長住院時間、增加死亡率，嚴重影響患者的預后。VSD 是目前發病率最高的一種 CHD，占需外科治療 CHD 的 20%～30%[7]。VSD 左向右分流導致 LV 容量負荷增加使 LV 逐漸擴大，最終出現 MR。這是目前已公認的繼發性改變[8-9]。這與本研究結果一致：VSD-EMR、VSD-CMR 兩組術前 EDV、ESV、SV 都較對照組增大，說明隨著容量超負荷，容量相關性 MR 發生。臨床對于 MR 是否與其它畸形同期手術尚無統一指南性意見。國際及國內各大心血管病中心均依據自己的臨床經驗來選擇手術方式。目前大多數觀點認為，中度以上 MR 應積極手術，主要包括二尖瓣修復術和置換術。對于小兒，多采取二尖瓣成形術，以二尖瓣瓣環環縮為主，但臨床效果不佳。其原因為對容量相關性 MR 發生機制未理解透徹。
本研究結果顯示：VSD-EMR、VSD-CMR 兩組 EDV、ESV、SV 術后均較術前有所下降。說明去負荷手術后，左心室的容量負荷均有效減小。EF 在術前、術后組間及組內比較差異無統計學意義。說明本組患兒容量超負荷后，雖然出現容量相關性 MR，但尚未對心功能造成影響。
AC 在術后病例組雖較術前下降，但測值仍大，與對照組相比，差異有統計學意義。這說明：二尖瓣瓣環擴大雖然是 MR 的主要形態學改變，參與了容量相關性 MR 機制形成，但卻不是 MR 改善的主要因素。1998 年，Bolling 等[10]提出二尖瓣瓣環環縮技術，主要是通過環縮后瓣葉的直徑，使二尖瓣由雙瓣葉變成單葉結構，從而造成前葉來關閉整個二尖瓣瓣口。該方法廣泛用于臨床。但效果不盡一致。文獻[11-14]報道在 IMR 二尖瓣瓣環環縮術后 6 個月內 15%～30% 的患者復發嚴重反流，術后 5 年隨訪重度以上 MR 的復發率為 45%～70%[13,15]。也有文獻[16]報道術后 5 年隨訪重度 MR 的發生率為 19%，Digiammarco 等[17]報道術后隨訪 44 個月重度 MR 的發生率僅為 5.3%。對于 VSD 合并 MR 患兒，有文獻[5]報道，同期行二尖瓣環縮的患兒與未行二尖瓣環縮患兒相比 MR 程度差異并無統計學意義；也有文獻[18]報道，二尖瓣瓣環環縮后 MR 程度明顯減輕。這說明對 MR 需仔細分析其發生機制，盲目行二尖瓣環縮，有時會使瓣環與左室游離壁間牽張力增加，反而加重 MR。
本組研究中 VSD-EMR 組 2 例患兒同期行二尖瓣成形術，方法分別為牛心包及自體心包片延展二尖瓣后瓣，該方法增加了二尖瓣前瓣與后瓣對合處直徑。術后 2 例患兒反流程度分別由中度減輕為輕度及微量。目前通過增加瓣葉面積來增加瓣葉對合的報道不斷出現。Kulyabin 等[6]對 25 例患者用自體心包擴大二尖瓣前葉，隨訪 15 例患者，僅 2 例存在中度反流。Levine 等[19]報道對 44 例患者擴大后瓣葉，通過減輕后葉張力增加瓣葉對合，結果 90% 的患者在 1 年內無二次手術。這與本研究結果一致。
另 VSD-EMR 術后 MR 改善率較 VSD-CMR 組低，可能提示 VSD-EMR 反流機制更復雜，單純容量去負荷并不能完全改善偏心性 MR，需多種手術方式結合，當然，也有可能需更長時間隨訪。VSD-CMR 術后改善機制可能更簡單。單純去負荷能取得良好的效果。本研究采用的是前瞻性研究方法，但本研究為單中心研究，樣本量偏小，我們期望在以后進一步研究中，擴大樣本量，通過多中心合作，通過探討 VSD 合并 MR 的臨床療效，進一步深入探討容量相關性 MR 的關鍵發生機制。
利益沖突：無。
作者貢獻：任彥負責論文設計，實施研究，采集、分析、解釋數據，論文撰寫；白文娟、顏玲負責行超聲心動圖檢查及數據分析；謝林、阮偉強、徐鐵偉協助數據搜集、分析；干昌平、賃可負責論文設計、解釋數據及文章修改。
