先天性心臟病（先心病）指出生前胎兒心臟發育異常導致的一系列結構性心臟異常。隨著生存期的延長，他們的認知功能問題開始受到關注。從胎兒期到成年期，復雜型先心病患者更常觀察到大腦異常。復雜型先心病患兒智力、注意力和社會心理失調等認知功能存在發育障礙的風險顯著增加。這些疾病會持續到成年期。成人先心病患者更早地出現神經認知能力下降，在智力、執行功能、注意力和學術成就等方面表現更差，更易存在情緒障礙、更高的精神障礙患病率、更低的生活質量。本文從先心病患者全生命周期的維度對成人先心病患者認知功能的相關研究進行綜述。
引用本文： 謝慈燕, 陳寄梅. 成人先天性心臟病患者認知功能的研究進展. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2021, 28(12): 1513-1520. doi: 10.7507/1007-4848.202008065 復制
先天性心臟病（congenital heart disease，CHD）包括出生前胎兒心臟發育異常導致的一系列結構性心臟異常，但不包括可能有心臟表現的遺傳性疾病，也不包括解剖變體，如卵圓孔未閉[1]。按照解剖，CHD 分為簡單型、中等復雜型和復雜型[1]。隨著 CHD 專科領域的醫療技術發展，越來越多的 CHD 患兒可存活至成年，甚至更長時間[1-2]。成人先天性心臟病（adult congenital heart disease，ACHD）一般是指≥21 歲患者存在未修復或已修復的 CHD；但由于實際臨床診療工作模式等原因，目前普遍會將≥16 歲或≥18 歲的 CHD 患者歸入 ACHD 范圍。近年來，ACHD 患者的總患病率約為 2.17～6.12/1 000，成人嚴重型 CHD 的患病率為 0.25～0.62/1 000。ACHD 患者的比例增加至 66%；嚴重型 ACHD 的比例增加至 60%～77.2%[3-4]。兒童和成人的 CHD 患病率均有增加，但 ACHD 的增加幅度更大，占所有 CHD 總人群的 2/3[3]。嚴重型 ACHD 患者和簡單型 ACHD 女性患者的標準化死亡率高于配對的一般人群[4]。ACHD 患者人群已然成為了一個新的、不可忽視的醫療服務群體。ACHD 患者與 CHD 患兒的需關注的側重點不同在于，CHD 患者到了成年期后，醫療關注重點轉變至包括非心臟合并癥和與 CHD 潛在相互作用的成人期發病的疾患，這些涉及到多器官系統，包括神經系統、肝、腎、肺、胃腸和生殖系統[5]。
此外，CHD 患兒進入青年、中年、老年的階段后，開始面臨著與年齡相關的認知功能下降的風險，他們的認知功能障礙問題也越來越需要受到關注。人的神經認知功能主要包括運動控制、感覺與知覺、物體識別、空間認知、語言、學習與記憶、注意力、執行功能與高級思維、情感、社會認知等。《柳葉刀》委員會在 2020 年報告[6]中提出，預防癡呆在生命里程中永遠不嫌早也不嫌晚。生命早期的風險會影響“認知儲備”；生命中期和晚期的風險不僅影響“認知儲備”，還可觸發神經病理性發展[6]。另一方面，一般的成年患者術后認知功能障礙（postoperative cognitive dysfunction，POCD）的患病率約為 17%～56%[7-8]，在出院時及術后 3 個月出現 POCD 的患者在術后 1 年內死亡風險更高[7]。然而 CHD 患兒存在神經發育異常和行為異常的風險[5]，ACHD 患者比正常人群更多地存在認知功能障礙[9-10]，但由于神經發育篩查對 CHD 患兒來說相對較新，而目前大多數的 ACHD 患者并沒有進行相關神經認知功能的評估，可能許多認知障礙的情況無法被識別[5]。一些 ACHD 患者的認知相關研究描述了患者執行能力和注意力的喪失，焦慮、抑郁和創傷后應激障礙等的患病風險。ACHD 患者的神經認知結果可能會對他們的健康和生活質量造成影響，但相關的研究仍不足[1,5]。本文將從 CHD 患者全生命周期的維度對 ACHD 患者的認知功能情況的相關研究進行綜述。
1 先天性心臟病患兒的腦部發育和損傷及認知功能損傷
復雜型 CHD 兒童罹患神經發育缺陷和精神疾病的風險會增加，且這些疾病會持續到成年期[11-12]。
1.1 遺傳異常
神經系統的結構和功能成像研究已證明了 CHD 幼齡患兒在手術前已存在大腦發育異常或損傷[11,13-15]，這可能是由子宮內發育損傷造成的[11,15-17]。CHD 相關的發育不良可能影響大腦的結構、微結構、代謝和連接，并與 CHD 嬰兒的不良神經發育結果相關。神經和心臟之間的發育不良可能是有聯系的，因為常見的遺傳異常或表觀遺傳異常可能會在胎兒發育期間同時影響心臟和大腦[17-18]。高達 30% 的 CHD 患者可發現遺傳病或綜合征。唐氏綜合征和其它非整倍體、Williams 綜合征、Noonan 綜合征、CHARGE 綜合征、VACTERL 聯合畸形和 22q11 缺失綜合征等都是 CHD 高發的遺傳病或綜合征，且與發育障礙相關[17,19]。
1.2 妊娠期先天性心臟病胎兒的大腦
從妊娠期到成年期，復雜型 CHD 患者的大腦更常觀察到異常[11-12]。有研究[15-17]顯示，CHD 胎兒從妊娠晚期開始，腦氧合和代謝降低，腦容量進行性地小于正常胎兒，皮質回化延遲，這與心室經主動脈的低輸出量和 CHD 的診斷類型具有獨立相關性，且單心室生理的胎兒的大腦發育不良最明顯，這說明了 CHD 與胎兒大腦發育不良和損傷之間存在聯系，CHD 與腦結構異常或小頭畸形之間似乎存在聯系，這可能導致了神經損傷和發育遲緩[17]。除了在一些足月出生的 CHD 嬰兒中發現大腦發育遲緩之外，一些患有 CHD 的嬰兒還伴有早產的額外風險。出生后的早產兒，尤其是那些出生體重<1 500 g 的患兒，其大腦發育遲緩的風險增加。研究者已經注意到復雜型 CHD 胎兒的腦血流改變。一項通過磁共振成像（MRI）評估患有 CHD 的足月新生兒出生時大腦成熟度的研究[17]顯示，其平均只有等同于 35 周妊娠期的大腦成熟度。包括卒中和腦室周圍白質軟化等神經影像學上的異常，已被證明與發育障礙有關。這種風險并不僅僅基于 CHD 的嚴重程度，一些不太復雜的 CHD 患者也被認為可能是存在高風險的。
1.3 先天性心臟病患兒出生后至術前的大腦
CHD 患兒出生后至術前的大腦損傷程度與低血氧飽和度和低血壓等有關[20]。相關血流動力學的研究[21]已確認，從出生到第一次心臟手術期間，患兒大腦組織氧合進行性下降、腦血流反應受損。CHD 的產前診斷對提高大腦氧合和氧供應，以及提高心血管穩定性具有重要性，利于降低大腦損傷、改善大腦發育[14,20]。對于患兒術前大腦的成熟度與 CHD 術后新發的大腦損傷之間的關系，各研究間的結論存在爭議，有的研究[14,20]未發現兩者間存在關系，也有研究[22]認為術前大腦成熟度與術后大腦損傷的嚴重程度呈負相關性。
1.4 先天性心臟病患兒術后的大腦
CHD 患兒術后新發的大腦損傷的嚴重程度與術后出現的低血壓相關[20]，但與體外循環無相關性[20]。手術和體外循環因素似乎在患兒的神經發育結果中沒有扮演重要角色[11,15]。大腦 MRI 研究表明，CHD 嬰兒的大腦在術前和術后早期可有大腦白質損傷和以室周白質軟化形式出現的局灶性損傷，兩者均提示缺血缺氧性損傷[13-14,20,22-23]，術后早期還可發現出血性梗死，但術后新發或進展的腦損傷大多數為輕度損傷，且在術后 4～6 個月可得到恢復[22,24]。然而，即使是輕度的損傷形式也與大腦發育減緩有關[25]。有研究[25]支持大腦生長受損與灰質和白質的不同反應有關系。術前及術后的大腦損傷與術后的較小灰質體積有相關性。極重度損傷的大腦與無損傷的大腦相比，其總體和局部的大腦生長率更為緩慢。對于圍術期的大腦生長情況，雙心室生理的 CHD 患兒要好于單心室生理的 CHD 患兒[13-14]，但對于術前大腦體積的比較，兩種心室生理之間并無顯著差異，而術后的大腦損傷在單心室生理的 CHD 患兒中更為常見[13]。
1.5 先天性心臟病患兒的認知功能損傷
復雜型 CHD 的兒童在智力、學術成就、語言（發展、表達和接受）、視覺構造和感知、注意力、執行功能、精細運動技能、大肌肉運動技能和社會心理失調（內化和外化問題）等認知功能領域存在發育障礙的風險顯著增加，也更可能表現出行為異常和心理失調[17]。在新生兒期或嬰兒期不需要接受手術的紫紺型 CHD 患兒可以避免一些與心內直視手術相關的固有風險。然而，由于 CHD 潛在引起的慢性低氧血癥，或者由于兒童晚期可能進行的姑息性或修復性手術，這些患者仍有著更高的神經發育障礙風險[17]。患兒出生后到第一次手術之間的間期延長可增加大腦白質損傷的風險[21]。CHD 患兒的術前和術后大腦白質損傷與不良的神經發育結果和認知障礙有關，包括在 2 歲和 6 歲時認知測試得分較低和注意力問題發生率較高[18]。
2 成人先天性心臟病患者的腦部損傷
ACHD 年輕患者的大腦與早產的年輕人的大腦很相似[12]。ACHD 年輕患者的大腦異常幾率是正常人群的 15.6 倍，單心室生理患者的這一幾率更高[12]，或許是由于單心室生理嬰兒的腦損傷恢復力更差[22]；局灶性和多灶性獲得性病變是最常見的大腦異常類型，其中提示有既往出血的礦化改變是最常見的；腦容量、皮質測量值和白質微結構都有改變；最常見的大腦發育異常包括囊腫、加氏畸形、胼胝體發育不全、發育性靜脈異常和皮質下異位[12]。也有研究[26]對比了海馬在 CHD 術后的青少年和青年患者與其同齡正常人之間的差異，CHD 患者的海馬總體體積更小，左海馬雙側表面積較小，且主要在腹側向內移位。白質微觀結構組織也可發現有改變[12]。
有研究[27]表明，其研究對象中，63% 的 ACHD 患者即使未表現出臨床癥狀，仍在腦 MRI 中可發現異常，主要為局灶性梗死或萎縮、大腦白質病變、微出血以及全腦萎縮。大腦微出血是最常見的異常病變，且只在有接受過體外循環的 ACHD 患者中發現。體外循環是 ACHD 患者在腦 MRI 中發現結構異常的一個危險因素。有研究[28]認為，微出血是腦部小血管疾病和高血壓血管性疾病的生物標記物，且因年齡增長、高血壓而增加，是一般人群中癡呆患者認知能力下降的危險因素，且在之后出現新發的微出血的風險大幅增加；另外，白質病變體積與腦葉微出血的發生率具有相關性。有趣的是，在關于冠狀動脈旁路移植術的 POCD 研究中，體外循環會顯著造成大腦微栓塞，但體外循環和大腦微栓塞與 POCD 的發生均無顯著的相關性[29]。Marelli 等[19]推測，在 ACHD 患者中，神經認知發育受損會導致神經認知能力下降。CHD 嬰兒的大腦損傷是動態的，與大腦成熟過程中普遍存在的損傷相關，至少貫穿青春期。需要注意到的是，最容易受到發育不良影響的細胞通路與大腦缺血缺氧和炎癥損傷的細胞通路是相同的[25]。ACHD 患者的大腦異常可能與他們較差的神經認知結果有相關性[12]。與一般人群相比，CHD 患者在一生中更早地出現成人神經認知衰退，因為他們的大腦狀態面對早發性成人心血管危險因素時更易受損[19]。有其它疾病類型的 POCD 的研究認為，手術類型對術后長期的認知功能障礙的惡化和維持沒有任何影響，提示 POCD 存在非特異性危險因素（如易感性）的可能性[7]。
3 成人先天性心臟病患者的認知功能損傷及其影響
ACHD 患者在智力、執行功能、注意力/多動、社會認知、運動表現、視覺空間/視覺運動技能和學術成就等測試上表現更差，這與他們的大腦結構異常有關[12]。
進入成年期后，隨著年齡的增長，成人開始面臨潛在的神經認知功能下降。丹麥的一項基于人口的研究[30]表明，ACHD 患者罹患全因癡呆的風險增加了 60%，而<65 歲的早發性癡呆的風險比晚發性癡呆風險提升得更多，增加了 1 倍以上，尤其是在中年人群中最為顯著。嚴重型或單心室生理的 CHD 和潛在紫紺型 CHD 也與全因癡呆風險的增加有關，但不能單純以缺氧的血流動力學來解釋癡呆風險。Bagge 等[30]分析認為 CHD 與許多可能對大腦和“認知儲備”產生不利影響的因素有關，可能包括神經系統畸形、異常生理的影響、復雜的醫療和外科治療策略、染色體異常和獲得性疾病等，從而增加了罹患癡呆的風險，但也要考慮到其它的病因途徑。魁北克一項基于>65 歲 ACHD 人群的研究[2]發現，ACHD 老年患者的死亡主要由獲得性合并癥引起，最有力的死亡預測因素是癡呆、消化系統出血和慢性腎病，而 ACHD 類型和 ACHD 相關并發癥的影響很小。
ACHD 患者比正常人群更多地存在認知功能障礙；在不同類型的 CHD 中，簡單型 CHD 組的認知功能表現更好，神經系統合并癥更多見于嚴重型 CHD 患者，并且他們的執行功能表現更差[9-10]。ACHD 患者的平均智商顯著低于正常人群對照組，處于正常范圍的下限，有著更高的認知障礙風險，且 CHD 越嚴重，智商值越低；但尚未確立 ACHD 患者的智商顯著異常與腦部結構異常之間存在聯系，紫紺型與非紫紺型 CHD 之間并未表現出智商差異[27]。神經心理學測試顯示，ACHD 患者更為普遍地存在執行功能障礙、認知篩查得分較低、記憶力表現較差、精神運動或處理速度較慢、注意力較弱等情況。注意力和執行功能是 ACHD 患者的認知表現中最常受影響的認知區域。良好的執行功能或“高級”認知能力有助于教育成就、工作表現、與衛生保健系統互動的能力、日常生活的工具型活動、生活質量以及形成有意義的人際關系能力[18]。有神經認知功能障礙的 ACHD 患者更容易出現情緒障礙（焦慮、抑郁）、語用障礙和社會認知問題、受教育程度更差、就業不足以及延遲進入獨立成年期，并發精神障礙的概率比一般人群要高，總體生活質量低于一般人群[17,19,31]。有研究[31]提示，將近 31% 的 ACHD 患者有情緒障礙，28% 被診斷為焦慮障礙；與一般人群相比，他們的情緒障礙和焦慮障礙比例分別高出 20% 和 11%。在美國最新的一篇報道[32]中，研究者對全國住院人群樣本數據庫進行統計發現，ACHD 住院人群中，有 13.8% 存在精神健康障礙（焦慮、抑郁、情緒障礙或精神疾病），他們的心臟/心臟外合并癥發生率比無精神健康問題的 ACHD 患者更高。
Lei Lei等[33]的研究發現，術前存在認知障礙會增加 ACHD 患者術后院內死亡、需透析的急性腎損傷和延長呼吸機使用的風險。他們認為在繁忙的醫院環境中，有認知障礙的患者術后很容易受到傷害，且由于無法明確表達癥狀，并發癥可能被察覺得較晚，行為和溝通問題會導致監護和治療依從性方面的困難。而記憶障礙會惡化執行能力和記憶能力，這或許會使得患者的健康恢復受到影響[7]。
4 先天性心臟病患者認知功能損傷的危險因素
不良的神經認知結果的危險因素是多因素的、相互關聯的、累積的，并且隨著時間的推移，它們可能是協同的。影響患者的敏感性和彈性的基因多態性（如載脂蛋白 E 基因型）可能影響大腦對 CHD 相關壓力的反應，如應對體外循環的壓力。對于 CHD 嬰兒心臟術后結果的變異性，低出生體重或胎齡、社會階層以及累積的術后患病率等的影響比術中生命支持技術的影響更大[19]。CHD 患者的認知功能損傷在不同類型的 CHD 中有所差異，簡單型 CHD 的認知表現更好，而嚴重型 CHD 的神經系統合并癥更多見、執行功能的表現也更差，紫紺型 CHD 有著更高的神經系統風險[9-10]。
全因癡呆的發生率隨著年齡的增長而增加，但 ACHD 患者群體的增加速率在所有年齡段中都相對一般人群更大。ACHD 合并有獲得性心血管疾病或糖尿病時明顯進一步增加了全因癡呆的發生率[30]。CHD 的治療可能導致栓塞事件和腦損傷，出現腦缺血、血液稀釋和術后低心排血量綜合征，這些都可能對腦儲備有負性影響[30]。高血壓、糖尿病、心力衰竭、冠狀動脈疾病和心房內返折型心動過速及心房顫動等疾病會增加 CHD 患者神經認知損害的風險[18-19]。心力衰竭、糖尿病以及近期心肌梗死是 ACHD 患者缺血性卒中的強預測因子[34]。《柳葉刀》委員會在 2020 年報告[6]中，總結了一般人群全生命周期中 12 個可改變的癡呆危險因素，可預防或延緩 40% 的癡呆癥。這 12 個危險因素包括教育程度低、高血壓、聽力障礙、吸煙、肥胖、抑郁、缺乏運動、糖尿病、社會接觸少、過度飲酒，腦外傷和空氣污染。然而 ACHD 患者常面臨這些危險因素[19,30,35-36]。
關于高血壓，一項針對>50 歲、無合并糖尿病或卒中史的高血壓患者的多中心隨機對照試驗[37]表明，與標準血壓要求（收縮壓<140 mm Hg）相比，嚴格控制血壓（收縮壓<120 mm Hg）能顯著降低輕度認知功能損害的發生率，但不能降低癡呆的發生率。高血壓對 POCD 的風險也未發現有顯著的影響[38-39]。此外，Lachmann 等[38]的二次分析結果認為，高血壓和肥胖并不與 POCD 的風險存在獨立相關性，這與 Feinkohl 之前發表過的 Meta 分析[39]結果相符合。但在《柳葉刀》委員會的 2020 年報告[6]中，他們建議中年期收縮壓控制在 130 mm Hg 以下以延緩或預防癡呆。
關于糖尿病，Lachmann 等[38]對三個中心的三項 POCD 的大型隨機對照試驗進行二次分析，其中兩項的研究對象為心臟手術患者。他們發現糖尿病與 POCD 具有獨立相關性，這與中國學者之前的一項研究[29]結論相似；糖尿病使得 POCD 的風險增加了 1.84 倍。其它一些研究[38]發現，糖尿病患者通常表現為大腦和海馬萎縮、大腦微血管和大血管損傷，與非糖尿病患者相比，糖尿病患者的認知功能障礙風險也更高[19,38]。
關于心力衰竭，一項納入了 1 504 例成年人的流行病學隊列研究[40]表明，心臟指數與大腦總體積、信息處理速度呈正相關，而與側腦室容積呈負相關；大腦總體積和側腦室容積改變是大腦加速老化的兩項標志。即使在排除了臨床上常見的心血管疾病因素后，心臟指數與大腦總體積的相關性依舊存在。另一項冰島基于人群的隊列研究[41]發現，降低的左室搏出量和降低的心輸出量均與降低的腦實質總體積和降低的灰質體積呈正相關。越低的左室搏出量和心輸出量在處理速度和執行能力上表現越差。越低的左室搏出量和心輸出量與更高的輕度認知損傷或癡呆的風險有關。在一般人群中，認知功能損害與心力衰竭之間存在獨立相關性，惡化的心力衰竭會顯著降低腦血流[42]。
關于冠狀動脈疾病，對于一般人群，認知功能損害的嚴重程度與既往心肌梗死病史和心肌梗死次數相關。心肌梗死的嚴重程度與早期回憶、延遲回憶及學習等認知障礙存在相關性。與之相反，相比于心肌梗死嚴重程度更高的患者，無冠狀動脈疾病的特發性或高血壓性心肌病患者在上述這些方面并沒有認知功能受損[42]。多項研究[19]表明，冠狀動脈粥樣硬化性心臟病和動脈粥樣硬化與罹患癡呆有著相關性，增加了相應風險。
關于房性心律失常，魁北克一項基于人口的研究表明，有 15.1% 的 ACHD 患者存在房性心律失常，約為一般人群的 3 倍。嚴重型 CHD 的患者到 65 歲時，有超過 50% 會出現房性心律失常。ACHD 患者中，20 歲出現房性心律失常的風險相當于 55 歲一般女性人群的風險，這提示 ACHD 的年輕患者有著老化的心。房性心律失常使得 ACHD 患者死亡率增加近 50%，面臨 2 倍以上卒中或心力衰竭風險，以及 3 倍的心臟干預治療風險[43]。在卒中患者中，心房顫動與癡呆患病率的增高和認知功能下降有相關性[44]。這可能是由于心房顫動會導致血栓形成以及降低了心排出量而降低了大腦灌注量。同時需要注意到，伴有心房顫動的卒中患者存在老齡、高血壓、糖尿病和代謝綜合征等癡呆的危險因素更多[44]。
5 術后認知功能障礙研究現狀和方法論
5.1 術后認知功能障礙的研究現狀
一份針對成人的 POCD（包含冠狀動脈旁路移植術和非心臟手術）的系統性綜述[7]表明，POCD 發生在術后早期（術后 7 d）多于在術后晚期（術后 3 個月）。POCD 比例在術后 3 個月之后下降可能與患者整體健康改善有關。然而另一項關于冠狀動脈旁路移植術術前和 POCD 的系統性綜述和 Meta 分析[8]則發現，心臟手術的 POCD 發生率隨著時間呈現一個先降低后回升的改變—術后早期出現的比例最高，術后 4～6 個月降至最低，術后 6 個月至 1 年又有一定程度的回升，術后 1～5 年升至接近術后早期的發生率；有 7% 的患者在術后 5～7 年被診斷出癡呆。手術類型（冠狀動脈旁路移植術與非心臟手術）、體外循環[29]和麻醉類型不影響 POCD 的發生率，但心臟手術術后早期的 POCD 發生率顯著更高[7,45]，不過這可能與非心臟手術的研究比心臟手術的研究對 POCD 的診斷要求更嚴格有關[45]。從長期（5 年）的角度來看，手術類型對認知障礙的惡化和維持沒有任何影響，這提示存在非特異性危險因素（如易感性）的可能性[7]。許多研究[7]均提示，年齡是 POCD 的一個危險因素，也是遠期認知功能下降或損傷的危險因素。而研究[46-47]發現，POCD 與體外循環下成人心臟手術過程中局部腦血氧飽和度的絕對值和（或）下降均無相關性。
教育水平對認知功能具有保護效果[6]，這可能與“認知儲備”有關，教育時長和職業活動都可能增加“認知儲備”[7,48]。然而，ACHD 患者的受教育程度更差[19]，這或許就反過來影響 ACHD 患者的“認知儲備”。
5.2 術后認知功能障礙的研究方法
POCD 的患病率在不同研究中的差異與研究者選用的研究工具、測試間的時間間隔和“學習效應”有關[7]。常用在術前的 Mini-Mental State Examination（MMSE）并不總能夠發現認知功能的微妙變化，由此可能使得一些受試者被歸入到了非認知障礙的人群中[7]。術前輕度的認知障礙會在遠期表現出認知功能惡化，因此需要在術前就使用敏感度更高的測試[45]。情緒障礙是 ACHD 患者常見的精神疾病[31,35]。受試者在測試時的情緒（尤其是抑郁癥狀）會對神經心理測試結果帶來顯著干擾。貝克抑郁量表（Beck Depression Inventory）是一個評估抑郁情緒的常用方法[7]，流行病學研究中心抑郁癥量表修訂版（Center for Epidemiologic Studies Depression Scale-Revised，CES-D）常用于心血管研究中，且已被用于 CHD 人群[31]。此外，在特定的測試中使用不同的詞匯或數字可能可以避免“學習效應”的影響[7]。
圍術期使用腦近紅外光譜學（cerebral near-infrared spectroscopy）對于改善 POCD 的臨床獲益并無確切的證據[49]。體外循環過程中動脈平均壓的高低并不對新發的腦梗死的體積和數量造成影響[50]。經典的神經損傷相關生物標志物（神經元特異性烯醇化酶和 S100 鈣結合蛋白 β）對預測心臟手術（冠狀動脈旁路移植術）的 POCD 長期風險沒有清晰的預后值，但術前較高的腦脂肪酸結合蛋白和關胸時高水平的脫血漿血紅蛋白與術后長期認知功能呈負相關[48]。術后 3 個月的 POCD 與術后 15 個月的 POCD 有相關性，對認知功能下降是個具有價值的預后因子[48]。
6 總結與思考
在 CHD 嬰兒和兒童患者中，病變的嚴重程度和手術結果是死亡率的主要決定因素。在 CHD 青年和中年患者中，ACHD 相關的并發癥在預后方面發揮更大的作用，特別是紫紺、肺動脈高壓、心力衰竭和心律失常。在 CHD 老年患者中，獲得性疾病對死亡率的影響是最大的。這些獲得性疾病與一般人群中最常見的死亡原因相同[2]。CHD 患者隨著年齡的增長，心血管疾病負擔從 CHD 相關的因素轉移到獲得性心血管疾病，神經發育異常的影響比重逐漸被神經血管疾病的影響比重所取代。當大腦不再發育時，神經認知發育異常的負擔會減弱，取而代之的是神經損傷帶來的日益加重的負擔，甚至是神經認知衰退。因此，隨著 CHD 患者年齡的增長，嬰兒、兒童和青少年的神經發育異常可能會演變成神經認知能力下降。年輕的 CHD 患者有顆老化的心臟，同時可能也有個未成熟卻老化的大腦[19]。但對 ACHD 患者的認知功能、結構或功能成像結果、終生癡呆風險的長期影響等研究仍有限[10,19]。非 CHD 手術的總體 POCD 的發生率約為 17%～56%[7-8,46]，出院時及術后 3 個月存在 POCD 的患者在術后 1 年內死亡風險更高[7]。對獲得性心臟病患者的研究中，POCD 的發生率比非心臟病患者更高[7,38]。然而 ACHD 患者的神經認知發育狀態與獲得性心臟病患者在理論上是有差異的，因此，對于獲得性心臟病患者的 POCD 研究結果或許不適合外推至 ACHD 患者人群中。但針對 ACHD 患者在成年期經歷手術的術后認知功能改變和影響的研究仍然不足。
利益沖突：無。
作者貢獻：謝慈燕撰寫和修改本文；陳寄梅對文章的內容進行指導和審閱。
先天性心臟病（congenital heart disease，CHD）包括出生前胎兒心臟發育異常導致的一系列結構性心臟異常，但不包括可能有心臟表現的遺傳性疾病，也不包括解剖變體，如卵圓孔未閉[1]。按照解剖，CHD 分為簡單型、中等復雜型和復雜型[1]。隨著 CHD 專科領域的醫療技術發展，越來越多的 CHD 患兒可存活至成年，甚至更長時間[1-2]。成人先天性心臟病（adult congenital heart disease，ACHD）一般是指≥21 歲患者存在未修復或已修復的 CHD；但由于實際臨床診療工作模式等原因，目前普遍會將≥16 歲或≥18 歲的 CHD 患者歸入 ACHD 范圍。近年來，ACHD 患者的總患病率約為 2.17～6.12/1 000，成人嚴重型 CHD 的患病率為 0.25～0.62/1 000。ACHD 患者的比例增加至 66%；嚴重型 ACHD 的比例增加至 60%～77.2%[3-4]。兒童和成人的 CHD 患病率均有增加，但 ACHD 的增加幅度更大，占所有 CHD 總人群的 2/3[3]。嚴重型 ACHD 患者和簡單型 ACHD 女性患者的標準化死亡率高于配對的一般人群[4]。ACHD 患者人群已然成為了一個新的、不可忽視的醫療服務群體。ACHD 患者與 CHD 患兒的需關注的側重點不同在于，CHD 患者到了成年期后，醫療關注重點轉變至包括非心臟合并癥和與 CHD 潛在相互作用的成人期發病的疾患，這些涉及到多器官系統，包括神經系統、肝、腎、肺、胃腸和生殖系統[5]。
此外，CHD 患兒進入青年、中年、老年的階段后，開始面臨著與年齡相關的認知功能下降的風險，他們的認知功能障礙問題也越來越需要受到關注。人的神經認知功能主要包括運動控制、感覺與知覺、物體識別、空間認知、語言、學習與記憶、注意力、執行功能與高級思維、情感、社會認知等。《柳葉刀》委員會在 2020 年報告[6]中提出，預防癡呆在生命里程中永遠不嫌早也不嫌晚。生命早期的風險會影響“認知儲備”；生命中期和晚期的風險不僅影響“認知儲備”，還可觸發神經病理性發展[6]。另一方面，一般的成年患者術后認知功能障礙（postoperative cognitive dysfunction，POCD）的患病率約為 17%～56%[7-8]，在出院時及術后 3 個月出現 POCD 的患者在術后 1 年內死亡風險更高[7]。然而 CHD 患兒存在神經發育異常和行為異常的風險[5]，ACHD 患者比正常人群更多地存在認知功能障礙[9-10]，但由于神經發育篩查對 CHD 患兒來說相對較新，而目前大多數的 ACHD 患者并沒有進行相關神經認知功能的評估，可能許多認知障礙的情況無法被識別[5]。一些 ACHD 患者的認知相關研究描述了患者執行能力和注意力的喪失，焦慮、抑郁和創傷后應激障礙等的患病風險。ACHD 患者的神經認知結果可能會對他們的健康和生活質量造成影響，但相關的研究仍不足[1,5]。本文將從 CHD 患者全生命周期的維度對 ACHD 患者的認知功能情況的相關研究進行綜述。
1 先天性心臟病患兒的腦部發育和損傷及認知功能損傷
復雜型 CHD 兒童罹患神經發育缺陷和精神疾病的風險會增加，且這些疾病會持續到成年期[11-12]。
1.1 遺傳異常
神經系統的結構和功能成像研究已證明了 CHD 幼齡患兒在手術前已存在大腦發育異常或損傷[11,13-15]，這可能是由子宮內發育損傷造成的[11,15-17]。CHD 相關的發育不良可能影響大腦的結構、微結構、代謝和連接，并與 CHD 嬰兒的不良神經發育結果相關。神經和心臟之間的發育不良可能是有聯系的，因為常見的遺傳異常或表觀遺傳異常可能會在胎兒發育期間同時影響心臟和大腦[17-18]。高達 30% 的 CHD 患者可發現遺傳病或綜合征。唐氏綜合征和其它非整倍體、Williams 綜合征、Noonan 綜合征、CHARGE 綜合征、VACTERL 聯合畸形和 22q11 缺失綜合征等都是 CHD 高發的遺傳病或綜合征，且與發育障礙相關[17,19]。
1.2 妊娠期先天性心臟病胎兒的大腦
從妊娠期到成年期，復雜型 CHD 患者的大腦更常觀察到異常[11-12]。有研究[15-17]顯示，CHD 胎兒從妊娠晚期開始，腦氧合和代謝降低，腦容量進行性地小于正常胎兒，皮質回化延遲，這與心室經主動脈的低輸出量和 CHD 的診斷類型具有獨立相關性，且單心室生理的胎兒的大腦發育不良最明顯，這說明了 CHD 與胎兒大腦發育不良和損傷之間存在聯系，CHD 與腦結構異常或小頭畸形之間似乎存在聯系，這可能導致了神經損傷和發育遲緩[17]。除了在一些足月出生的 CHD 嬰兒中發現大腦發育遲緩之外，一些患有 CHD 的嬰兒還伴有早產的額外風險。出生后的早產兒，尤其是那些出生體重<1 500 g 的患兒，其大腦發育遲緩的風險增加。研究者已經注意到復雜型 CHD 胎兒的腦血流改變。一項通過磁共振成像（MRI）評估患有 CHD 的足月新生兒出生時大腦成熟度的研究[17]顯示，其平均只有等同于 35 周妊娠期的大腦成熟度。包括卒中和腦室周圍白質軟化等神經影像學上的異常，已被證明與發育障礙有關。這種風險并不僅僅基于 CHD 的嚴重程度，一些不太復雜的 CHD 患者也被認為可能是存在高風險的。
1.3 先天性心臟病患兒出生后至術前的大腦
CHD 患兒出生后至術前的大腦損傷程度與低血氧飽和度和低血壓等有關[20]。相關血流動力學的研究[21]已確認，從出生到第一次心臟手術期間，患兒大腦組織氧合進行性下降、腦血流反應受損。CHD 的產前診斷對提高大腦氧合和氧供應，以及提高心血管穩定性具有重要性，利于降低大腦損傷、改善大腦發育[14,20]。對于患兒術前大腦的成熟度與 CHD 術后新發的大腦損傷之間的關系，各研究間的結論存在爭議，有的研究[14,20]未發現兩者間存在關系，也有研究[22]認為術前大腦成熟度與術后大腦損傷的嚴重程度呈負相關性。
1.4 先天性心臟病患兒術后的大腦
CHD 患兒術后新發的大腦損傷的嚴重程度與術后出現的低血壓相關[20]，但與體外循環無相關性[20]。手術和體外循環因素似乎在患兒的神經發育結果中沒有扮演重要角色[11,15]。大腦 MRI 研究表明，CHD 嬰兒的大腦在術前和術后早期可有大腦白質損傷和以室周白質軟化形式出現的局灶性損傷，兩者均提示缺血缺氧性損傷[13-14,20,22-23]，術后早期還可發現出血性梗死，但術后新發或進展的腦損傷大多數為輕度損傷，且在術后 4～6 個月可得到恢復[22,24]。然而，即使是輕度的損傷形式也與大腦發育減緩有關[25]。有研究[25]支持大腦生長受損與灰質和白質的不同反應有關系。術前及術后的大腦損傷與術后的較小灰質體積有相關性。極重度損傷的大腦與無損傷的大腦相比，其總體和局部的大腦生長率更為緩慢。對于圍術期的大腦生長情況，雙心室生理的 CHD 患兒要好于單心室生理的 CHD 患兒[13-14]，但對于術前大腦體積的比較，兩種心室生理之間并無顯著差異，而術后的大腦損傷在單心室生理的 CHD 患兒中更為常見[13]。
1.5 先天性心臟病患兒的認知功能損傷
復雜型 CHD 的兒童在智力、學術成就、語言（發展、表達和接受）、視覺構造和感知、注意力、執行功能、精細運動技能、大肌肉運動技能和社會心理失調（內化和外化問題）等認知功能領域存在發育障礙的風險顯著增加，也更可能表現出行為異常和心理失調[17]。在新生兒期或嬰兒期不需要接受手術的紫紺型 CHD 患兒可以避免一些與心內直視手術相關的固有風險。然而，由于 CHD 潛在引起的慢性低氧血癥，或者由于兒童晚期可能進行的姑息性或修復性手術，這些患者仍有著更高的神經發育障礙風險[17]。患兒出生后到第一次手術之間的間期延長可增加大腦白質損傷的風險[21]。CHD 患兒的術前和術后大腦白質損傷與不良的神經發育結果和認知障礙有關，包括在 2 歲和 6 歲時認知測試得分較低和注意力問題發生率較高[18]。
2 成人先天性心臟病患者的腦部損傷
ACHD 年輕患者的大腦與早產的年輕人的大腦很相似[12]。ACHD 年輕患者的大腦異常幾率是正常人群的 15.6 倍，單心室生理患者的這一幾率更高[12]，或許是由于單心室生理嬰兒的腦損傷恢復力更差[22]；局灶性和多灶性獲得性病變是最常見的大腦異常類型，其中提示有既往出血的礦化改變是最常見的；腦容量、皮質測量值和白質微結構都有改變；最常見的大腦發育異常包括囊腫、加氏畸形、胼胝體發育不全、發育性靜脈異常和皮質下異位[12]。也有研究[26]對比了海馬在 CHD 術后的青少年和青年患者與其同齡正常人之間的差異，CHD 患者的海馬總體體積更小，左海馬雙側表面積較小，且主要在腹側向內移位。白質微觀結構組織也可發現有改變[12]。
有研究[27]表明，其研究對象中，63% 的 ACHD 患者即使未表現出臨床癥狀，仍在腦 MRI 中可發現異常，主要為局灶性梗死或萎縮、大腦白質病變、微出血以及全腦萎縮。大腦微出血是最常見的異常病變，且只在有接受過體外循環的 ACHD 患者中發現。體外循環是 ACHD 患者在腦 MRI 中發現結構異常的一個危險因素。有研究[28]認為，微出血是腦部小血管疾病和高血壓血管性疾病的生物標記物，且因年齡增長、高血壓而增加，是一般人群中癡呆患者認知能力下降的危險因素，且在之后出現新發的微出血的風險大幅增加；另外，白質病變體積與腦葉微出血的發生率具有相關性。有趣的是，在關于冠狀動脈旁路移植術的 POCD 研究中，體外循環會顯著造成大腦微栓塞，但體外循環和大腦微栓塞與 POCD 的發生均無顯著的相關性[29]。Marelli 等[19]推測，在 ACHD 患者中，神經認知發育受損會導致神經認知能力下降。CHD 嬰兒的大腦損傷是動態的，與大腦成熟過程中普遍存在的損傷相關，至少貫穿青春期。需要注意到的是，最容易受到發育不良影響的細胞通路與大腦缺血缺氧和炎癥損傷的細胞通路是相同的[25]。ACHD 患者的大腦異常可能與他們較差的神經認知結果有相關性[12]。與一般人群相比，CHD 患者在一生中更早地出現成人神經認知衰退，因為他們的大腦狀態面對早發性成人心血管危險因素時更易受損[19]。有其它疾病類型的 POCD 的研究認為，手術類型對術后長期的認知功能障礙的惡化和維持沒有任何影響，提示 POCD 存在非特異性危險因素（如易感性）的可能性[7]。
3 成人先天性心臟病患者的認知功能損傷及其影響
ACHD 患者在智力、執行功能、注意力/多動、社會認知、運動表現、視覺空間/視覺運動技能和學術成就等測試上表現更差，這與他們的大腦結構異常有關[12]。
進入成年期后，隨著年齡的增長，成人開始面臨潛在的神經認知功能下降。丹麥的一項基于人口的研究[30]表明，ACHD 患者罹患全因癡呆的風險增加了 60%，而<65 歲的早發性癡呆的風險比晚發性癡呆風險提升得更多，增加了 1 倍以上，尤其是在中年人群中最為顯著。嚴重型或單心室生理的 CHD 和潛在紫紺型 CHD 也與全因癡呆風險的增加有關，但不能單純以缺氧的血流動力學來解釋癡呆風險。Bagge 等[30]分析認為 CHD 與許多可能對大腦和“認知儲備”產生不利影響的因素有關，可能包括神經系統畸形、異常生理的影響、復雜的醫療和外科治療策略、染色體異常和獲得性疾病等，從而增加了罹患癡呆的風險，但也要考慮到其它的病因途徑。魁北克一項基于>65 歲 ACHD 人群的研究[2]發現，ACHD 老年患者的死亡主要由獲得性合并癥引起，最有力的死亡預測因素是癡呆、消化系統出血和慢性腎病，而 ACHD 類型和 ACHD 相關并發癥的影響很小。
ACHD 患者比正常人群更多地存在認知功能障礙；在不同類型的 CHD 中，簡單型 CHD 組的認知功能表現更好，神經系統合并癥更多見于嚴重型 CHD 患者，并且他們的執行功能表現更差[9-10]。ACHD 患者的平均智商顯著低于正常人群對照組，處于正常范圍的下限，有著更高的認知障礙風險，且 CHD 越嚴重，智商值越低；但尚未確立 ACHD 患者的智商顯著異常與腦部結構異常之間存在聯系，紫紺型與非紫紺型 CHD 之間并未表現出智商差異[27]。神經心理學測試顯示，ACHD 患者更為普遍地存在執行功能障礙、認知篩查得分較低、記憶力表現較差、精神運動或處理速度較慢、注意力較弱等情況。注意力和執行功能是 ACHD 患者的認知表現中最常受影響的認知區域。良好的執行功能或“高級”認知能力有助于教育成就、工作表現、與衛生保健系統互動的能力、日常生活的工具型活動、生活質量以及形成有意義的人際關系能力[18]。有神經認知功能障礙的 ACHD 患者更容易出現情緒障礙（焦慮、抑郁）、語用障礙和社會認知問題、受教育程度更差、就業不足以及延遲進入獨立成年期，并發精神障礙的概率比一般人群要高，總體生活質量低于一般人群[17,19,31]。有研究[31]提示，將近 31% 的 ACHD 患者有情緒障礙，28% 被診斷為焦慮障礙；與一般人群相比，他們的情緒障礙和焦慮障礙比例分別高出 20% 和 11%。在美國最新的一篇報道[32]中，研究者對全國住院人群樣本數據庫進行統計發現，ACHD 住院人群中，有 13.8% 存在精神健康障礙（焦慮、抑郁、情緒障礙或精神疾病），他們的心臟/心臟外合并癥發生率比無精神健康問題的 ACHD 患者更高。
Lei Lei等[33]的研究發現，術前存在認知障礙會增加 ACHD 患者術后院內死亡、需透析的急性腎損傷和延長呼吸機使用的風險。他們認為在繁忙的醫院環境中，有認知障礙的患者術后很容易受到傷害，且由于無法明確表達癥狀，并發癥可能被察覺得較晚，行為和溝通問題會導致監護和治療依從性方面的困難。而記憶障礙會惡化執行能力和記憶能力，這或許會使得患者的健康恢復受到影響[7]。
4 先天性心臟病患者認知功能損傷的危險因素
不良的神經認知結果的危險因素是多因素的、相互關聯的、累積的，并且隨著時間的推移，它們可能是協同的。影響患者的敏感性和彈性的基因多態性（如載脂蛋白 E 基因型）可能影響大腦對 CHD 相關壓力的反應，如應對體外循環的壓力。對于 CHD 嬰兒心臟術后結果的變異性，低出生體重或胎齡、社會階層以及累積的術后患病率等的影響比術中生命支持技術的影響更大[19]。CHD 患者的認知功能損傷在不同類型的 CHD 中有所差異，簡單型 CHD 的認知表現更好，而嚴重型 CHD 的神經系統合并癥更多見、執行功能的表現也更差，紫紺型 CHD 有著更高的神經系統風險[9-10]。
全因癡呆的發生率隨著年齡的增長而增加，但 ACHD 患者群體的增加速率在所有年齡段中都相對一般人群更大。ACHD 合并有獲得性心血管疾病或糖尿病時明顯進一步增加了全因癡呆的發生率[30]。CHD 的治療可能導致栓塞事件和腦損傷，出現腦缺血、血液稀釋和術后低心排血量綜合征，這些都可能對腦儲備有負性影響[30]。高血壓、糖尿病、心力衰竭、冠狀動脈疾病和心房內返折型心動過速及心房顫動等疾病會增加 CHD 患者神經認知損害的風險[18-19]。心力衰竭、糖尿病以及近期心肌梗死是 ACHD 患者缺血性卒中的強預測因子[34]。《柳葉刀》委員會在 2020 年報告[6]中，總結了一般人群全生命周期中 12 個可改變的癡呆危險因素，可預防或延緩 40% 的癡呆癥。這 12 個危險因素包括教育程度低、高血壓、聽力障礙、吸煙、肥胖、抑郁、缺乏運動、糖尿病、社會接觸少、過度飲酒，腦外傷和空氣污染。然而 ACHD 患者常面臨這些危險因素[19,30,35-36]。
關于高血壓，一項針對>50 歲、無合并糖尿病或卒中史的高血壓患者的多中心隨機對照試驗[37]表明，與標準血壓要求（收縮壓<140 mm Hg）相比，嚴格控制血壓（收縮壓<120 mm Hg）能顯著降低輕度認知功能損害的發生率，但不能降低癡呆的發生率。高血壓對 POCD 的風險也未發現有顯著的影響[38-39]。此外，Lachmann 等[38]的二次分析結果認為，高血壓和肥胖并不與 POCD 的風險存在獨立相關性，這與 Feinkohl 之前發表過的 Meta 分析[39]結果相符合。但在《柳葉刀》委員會的 2020 年報告[6]中，他們建議中年期收縮壓控制在 130 mm Hg 以下以延緩或預防癡呆。
關于糖尿病，Lachmann 等[38]對三個中心的三項 POCD 的大型隨機對照試驗進行二次分析，其中兩項的研究對象為心臟手術患者。他們發現糖尿病與 POCD 具有獨立相關性，這與中國學者之前的一項研究[29]結論相似；糖尿病使得 POCD 的風險增加了 1.84 倍。其它一些研究[38]發現，糖尿病患者通常表現為大腦和海馬萎縮、大腦微血管和大血管損傷，與非糖尿病患者相比，糖尿病患者的認知功能障礙風險也更高[19,38]。
關于心力衰竭，一項納入了 1 504 例成年人的流行病學隊列研究[40]表明，心臟指數與大腦總體積、信息處理速度呈正相關，而與側腦室容積呈負相關；大腦總體積和側腦室容積改變是大腦加速老化的兩項標志。即使在排除了臨床上常見的心血管疾病因素后，心臟指數與大腦總體積的相關性依舊存在。另一項冰島基于人群的隊列研究[41]發現，降低的左室搏出量和降低的心輸出量均與降低的腦實質總體積和降低的灰質體積呈正相關。越低的左室搏出量和心輸出量在處理速度和執行能力上表現越差。越低的左室搏出量和心輸出量與更高的輕度認知損傷或癡呆的風險有關。在一般人群中，認知功能損害與心力衰竭之間存在獨立相關性，惡化的心力衰竭會顯著降低腦血流[42]。
關于冠狀動脈疾病，對于一般人群，認知功能損害的嚴重程度與既往心肌梗死病史和心肌梗死次數相關。心肌梗死的嚴重程度與早期回憶、延遲回憶及學習等認知障礙存在相關性。與之相反，相比于心肌梗死嚴重程度更高的患者，無冠狀動脈疾病的特發性或高血壓性心肌病患者在上述這些方面并沒有認知功能受損[42]。多項研究[19]表明，冠狀動脈粥樣硬化性心臟病和動脈粥樣硬化與罹患癡呆有著相關性，增加了相應風險。
關于房性心律失常，魁北克一項基于人口的研究表明，有 15.1% 的 ACHD 患者存在房性心律失常，約為一般人群的 3 倍。嚴重型 CHD 的患者到 65 歲時，有超過 50% 會出現房性心律失常。ACHD 患者中，20 歲出現房性心律失常的風險相當于 55 歲一般女性人群的風險，這提示 ACHD 的年輕患者有著老化的心。房性心律失常使得 ACHD 患者死亡率增加近 50%，面臨 2 倍以上卒中或心力衰竭風險，以及 3 倍的心臟干預治療風險[43]。在卒中患者中，心房顫動與癡呆患病率的增高和認知功能下降有相關性[44]。這可能是由于心房顫動會導致血栓形成以及降低了心排出量而降低了大腦灌注量。同時需要注意到，伴有心房顫動的卒中患者存在老齡、高血壓、糖尿病和代謝綜合征等癡呆的危險因素更多[44]。
5 術后認知功能障礙研究現狀和方法論
5.1 術后認知功能障礙的研究現狀
一份針對成人的 POCD（包含冠狀動脈旁路移植術和非心臟手術）的系統性綜述[7]表明，POCD 發生在術后早期（術后 7 d）多于在術后晚期（術后 3 個月）。POCD 比例在術后 3 個月之后下降可能與患者整體健康改善有關。然而另一項關于冠狀動脈旁路移植術術前和 POCD 的系統性綜述和 Meta 分析[8]則發現，心臟手術的 POCD 發生率隨著時間呈現一個先降低后回升的改變—術后早期出現的比例最高，術后 4～6 個月降至最低，術后 6 個月至 1 年又有一定程度的回升，術后 1～5 年升至接近術后早期的發生率；有 7% 的患者在術后 5～7 年被診斷出癡呆。手術類型（冠狀動脈旁路移植術與非心臟手術）、體外循環[29]和麻醉類型不影響 POCD 的發生率，但心臟手術術后早期的 POCD 發生率顯著更高[7,45]，不過這可能與非心臟手術的研究比心臟手術的研究對 POCD 的診斷要求更嚴格有關[45]。從長期（5 年）的角度來看，手術類型對認知障礙的惡化和維持沒有任何影響，這提示存在非特異性危險因素（如易感性）的可能性[7]。許多研究[7]均提示，年齡是 POCD 的一個危險因素，也是遠期認知功能下降或損傷的危險因素。而研究[46-47]發現，POCD 與體外循環下成人心臟手術過程中局部腦血氧飽和度的絕對值和（或）下降均無相關性。
教育水平對認知功能具有保護效果[6]，這可能與“認知儲備”有關，教育時長和職業活動都可能增加“認知儲備”[7,48]。然而，ACHD 患者的受教育程度更差[19]，這或許就反過來影響 ACHD 患者的“認知儲備”。
5.2 術后認知功能障礙的研究方法
POCD 的患病率在不同研究中的差異與研究者選用的研究工具、測試間的時間間隔和“學習效應”有關[7]。常用在術前的 Mini-Mental State Examination（MMSE）并不總能夠發現認知功能的微妙變化，由此可能使得一些受試者被歸入到了非認知障礙的人群中[7]。術前輕度的認知障礙會在遠期表現出認知功能惡化，因此需要在術前就使用敏感度更高的測試[45]。情緒障礙是 ACHD 患者常見的精神疾病[31,35]。受試者在測試時的情緒（尤其是抑郁癥狀）會對神經心理測試結果帶來顯著干擾。貝克抑郁量表（Beck Depression Inventory）是一個評估抑郁情緒的常用方法[7]，流行病學研究中心抑郁癥量表修訂版（Center for Epidemiologic Studies Depression Scale-Revised，CES-D）常用于心血管研究中，且已被用于 CHD 人群[31]。此外，在特定的測試中使用不同的詞匯或數字可能可以避免“學習效應”的影響[7]。
圍術期使用腦近紅外光譜學（cerebral near-infrared spectroscopy）對于改善 POCD 的臨床獲益并無確切的證據[49]。體外循環過程中動脈平均壓的高低并不對新發的腦梗死的體積和數量造成影響[50]。經典的神經損傷相關生物標志物（神經元特異性烯醇化酶和 S100 鈣結合蛋白 β）對預測心臟手術（冠狀動脈旁路移植術）的 POCD 長期風險沒有清晰的預后值，但術前較高的腦脂肪酸結合蛋白和關胸時高水平的脫血漿血紅蛋白與術后長期認知功能呈負相關[48]。術后 3 個月的 POCD 與術后 15 個月的 POCD 有相關性，對認知功能下降是個具有價值的預后因子[48]。
6 總結與思考
在 CHD 嬰兒和兒童患者中，病變的嚴重程度和手術結果是死亡率的主要決定因素。在 CHD 青年和中年患者中，ACHD 相關的并發癥在預后方面發揮更大的作用，特別是紫紺、肺動脈高壓、心力衰竭和心律失常。在 CHD 老年患者中，獲得性疾病對死亡率的影響是最大的。這些獲得性疾病與一般人群中最常見的死亡原因相同[2]。CHD 患者隨著年齡的增長，心血管疾病負擔從 CHD 相關的因素轉移到獲得性心血管疾病，神經發育異常的影響比重逐漸被神經血管疾病的影響比重所取代。當大腦不再發育時，神經認知發育異常的負擔會減弱，取而代之的是神經損傷帶來的日益加重的負擔，甚至是神經認知衰退。因此，隨著 CHD 患者年齡的增長，嬰兒、兒童和青少年的神經發育異常可能會演變成神經認知能力下降。年輕的 CHD 患者有顆老化的心臟，同時可能也有個未成熟卻老化的大腦[19]。但對 ACHD 患者的認知功能、結構或功能成像結果、終生癡呆風險的長期影響等研究仍有限[10,19]。非 CHD 手術的總體 POCD 的發生率約為 17%～56%[7-8,46]，出院時及術后 3 個月存在 POCD 的患者在術后 1 年內死亡風險更高[7]。對獲得性心臟病患者的研究中，POCD 的發生率比非心臟病患者更高[7,38]。然而 ACHD 患者的神經認知發育狀態與獲得性心臟病患者在理論上是有差異的，因此，對于獲得性心臟病患者的 POCD 研究結果或許不適合外推至 ACHD 患者人群中。但針對 ACHD 患者在成年期經歷手術的術后認知功能改變和影響的研究仍然不足。
利益沖突：無。
作者貢獻：謝慈燕撰寫和修改本文；陳寄梅對文章的內容進行指導和審閱。