引用本文: 談宇龍, 王安, 陸周一, 許東, 王軒, 郝振華, 施夢, 黃達宇, 張慧君, 王邵華, 馬勤運, 陳曉峰. 468 例胸腺瘤患者的臨床病理特征及預后的回顧性隊列研究. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2021, 28(12): 1427-1431. doi: 10.7507/1007-4848.202008061 復制
胸腺瘤是前縱隔最常見的腫瘤之一,來源于一組不同的胸腺上皮細胞,具有獨特的臨床病理特征,并伴有多種副腫瘤癥狀。傳統分類以占 80% 以上的細胞成分命名,分為上皮細胞型、淋巴細胞型和上皮淋巴細胞混合型。另一種胸腺瘤分類為皮質型、髓質型和混合型。目前臨床病理學大多采用 WHO 2015 年版胸腺瘤組織學分類法,將其分為 A 型、AB 型、B1 型、B2 型、B3 型、微結節性胸腺瘤伴淋巴樣間質、化生性胸腺瘤、其它罕見胸腺瘤,C 型曾被劃入胸腺癌[1-3]。雖然該分類在國際上是眾所周知的,但其在評估預后方面的價值仍存在爭議。臨床上,更多的醫生使用 Masaoka 分期來評估預后[4-6]。在我們的研究中,我們調查了來自復旦大學附屬華山醫院 468 例平均隨訪 5.7 年的胸腺瘤患者,并比較了隊列中的臨床病理特征和預后。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
回顧性分析復旦大學附屬華山醫院 2009~2019 年收治的 587 例胸腺瘤手術切除患者的臨床資料。疾病診斷通過手術切除組織病理確診。納入標準:術前胸部增強 CT 明確前縱隔占位并且存在手術指征,無手術禁忌,術后病理明確為胸腺瘤/癌,并且自愿且能夠積極電話或門診隨訪的患者。排除標準:資料不全、伴其它慢性疾病、患其它腫瘤、失訪患者。最終納入 468 例患者。根據手術方式不同,將患者分為兩組,其中胸骨正中切口組 336 例(72%)、胸腔鏡組 132 例(28%)。對患者的一般情況、手術方法、重癥肌無力(myasthenia gravis,MG)情況、WHO 病理分型、Masaoka 分期、術中出血量等資料進行整理。其中 WHO 病理分型采用 2015 年版 WHO 病理分型,并納入常見類型 A 型、AB 型、B1 型、B2 型、B3 型和 C 型胸腺瘤。
1.2 手術方法
本研究中,患者行胸骨正中切口或胸腔鏡劍突下胸腺切除術。正中開胸切口通過胸骨鋸于劍突下沿著胸骨正中劈開至頸下胸骨柄處;胸腔鏡手術為劍突下入路,主操作孔在劍突下,分別沿著主操作孔兩側肋弓旁開8~10 cm作孔,作為輔助操作孔,主操作孔內泵入二氧化碳以維持一定的操作和觀測空間。除手術切口不同外,手術操作均分離胸腺包膜和胸膜的邊界,釋放胸腺,分開到無名靜脈的頂部。暴露胸腺雙頂極后,完全剝離。結扎胸腺至無名靜脈的分支靜脈,切斷。分離胸腺雙底極后,切除雙側膈神經內側、心包前的胸腺、腫瘤及周圍脂肪組織。胸腔鏡手術具有創傷小的優勢,但操作難度偏大,并且清理侵犯心包或血管的胸腺瘤的能力有限。故胸腔鏡手術選擇術前評估 Masaoka Ⅰ~Ⅱ期患者為主。
1.3 隨訪
所有患者均由我科團隊跟蹤隨訪。隨訪于 2020 年 5 月 15 日結束,隨訪時間(5.7±2.8)年。隨訪方式包括電話隨訪和門診隨訪。隨訪終點為胸腺瘤復發、轉移或者死亡。
1.4 統計學分析
采用 SPSS 20.0 統計軟件進行統計學分析。服從正態分布的計量資料以均數±標準差(±s)描述,組間比較采用 t 檢驗;計數資料以頻數描述,組間比較采用卡方檢驗或 Fisher 確切概率法。通過 Kaplan-Meier 方法和 log-rank 檢驗來評估累計無進展生存率(PFS)。采用多因素 Cox 回歸模型分析評價性別、年齡、WHO 病理分型、Masaoka 分期、MG 狀態、術中出血量、手術時間、手術方法等因素對 PFS 的影響。P≤0.05 為差異有統計學意義。
1.5 倫理審查
該研究已通過復旦大學附屬華山醫院倫理委員會審批,批準號:KY2016-231。
2 結果
2.1 手術結果
本研究共納入患者 468 例,其中男 234 例(50.0%)、女 234 例(50.0%),年齡 21~83(49.6±18.7)歲。按 WHO 病理分型劃分:A 型 38 例、AB 型 44 例、B1 型 44 例、B2 型 222 例、B3 型 108 例、C 型 12 例。按 Masaoka 分期劃分:Ⅰ期 186 例、Ⅱ期 120 例、Ⅲ期 140 例、Ⅳ期 22 例。334 例患者有 MG 癥狀;見表 1。胸骨正中切口與胸腔鏡手術時間(P=0.376)、術中出血量(P=0.537)差異均無統計學意義。術后活動性出血,胸腔鏡手術 8 例、胸骨正中切口手術 37 例;術后復查胸部 X 線片或胸部 CT 考慮膈肌上抬臨床判斷為膈神經損傷,其中胸腔鏡手術 9 例、胸骨正中切口手術 31 例;術后胸腔積液增加且乳糜試驗陽性考慮為乳糜胸,其中胸腔鏡手術 1 例、胸骨正中切口手術 7 例;見表 2。


2.2 隨訪結果
術后隨訪時間(5.7±2.8)年,隨訪期內死亡 38 例,復發轉移 40 例。死亡原因均為腫瘤進展轉移導致的器官功能衰竭。復發轉移病例主要來自 B2 型、B3 型和 C 型胸腺瘤;見表 1。設置進展、復發和死亡為陽性事件,多因素 Cox 回歸分析顯示,WHO 病理分型(HR=2.93,P=0.014)和 Masaoka 分期(HR=3.31,P<0.001)可評估患者預后;見表 3。



基于 WHO 病理分型,A 型和 AB 型患者無死亡、復發和轉移,B1 型、B2 型、B3 型和 C 型患者 5 年累計無進展生存率分別為 95.7%、81.4%、67.5% 和 50.0%,死亡、復發和轉移患者分別為 2 例、40 例、28 例、8 例,差異有統計學意義(P<0.001);見圖 1。

基于 Masaoka 分期,Ⅰ~Ⅳ期患者 5 年累計無進展生存率分別為 96.1%、89.2%、68.6% 和 19.3%,死亡、復發和轉移患者分別為 4 例、16 例、42 例、16 例,差異有統計學意義(P<0.001);見圖 2。

基于 MG 狀態,我們發現 MG 患者可能會有更好的預后。5 年累計無進展生存率:MG 組為 87.3%,非 MG 組為 78.2%,死亡、復發和轉移 MG 組為 38 例,非 MG 組為 40 例(P<0.001);見圖 3。

基于手術方法,胸腔鏡組與胸骨正中切口組患者 5 年累計無進展生存率分別為 82.4% 和 83.8%,死亡、復發和轉移在胸腔鏡組為 16 例,在胸骨正中切口組為 62 例,差異無統計學意義(P=0.904);見圖 4。

3 討論
A 型、AB 型胸腺瘤以 MasaokaⅠ、Ⅱ期居多,而 MasaokaⅢ、Ⅳ期多見于 B2 型、B3 型和 C 型胸腺瘤。大多數研究者發現,B2 型和 B3 型胸腺瘤是研究的主要組織學類型,占總數的 70.5%[2]。本研究中,MasaokaⅠ期患者數量最多(39.7%);在預后方面,B2 型、B3 型和 C 型胸腺瘤預后差于 A 型、AB 型和 B1 型胸腺瘤。WHO 病理分型和 Masaoka 分期參數可評估患者預后,HR 值分別為 2.93 和 3.31。
從 A 型或 B1 型到 C 型,PFS 逐漸降低,并且從 MasaokaⅠ到Ⅳ期,PFS 也逐漸降低。有文獻[7-9]報道,Masaoka 分期和 WHO 病理分型與 PFS 無顯著相關性,但它們之間并不平行。根據 Masaoka 分期的 Meta 分析研究[6],Ⅰ期胸腺瘤 5 年、10 年和 20 年生存率分別為 92%、89% 和 79%,Ⅱ期分別為 94%、88% 和 76%,Ⅲ期分別為 83%、75% 和 64%,Ⅳ期分別為 76%、52% 和 39%。Tseng 等[7]的研究結果與此相似:Ⅰ期 5 年和 10 年生存率分別為 100% 和 95%,Ⅱ期分別為 91.4% 和 81.3%,Ⅲ期分別為 73.9% 和 46.2%。研究還發現,Ⅲ期和Ⅳ期的生存率差異有統計學意義(P=0.008),但 5 年和 10 年生存率相比差異無統計學意義(P=0.12)。
在本研究中,大部分的患者都有 MG(71.4%),這一結果可能有入院偏差,因為我院神經內科 MG 患者收治較多,體檢發現胸腺瘤從而收治入我科。本研究發現 MG 胸腺瘤患者有更好的預后。結合 Cox 回歸分析,我們認為 MG 癥狀可使患者更早接受治療(更容易接受胸部 CT),沒有 MG 癥狀的患者可能更容易耽誤體檢時機。當然,這需要更多的隨機對照研究來證明。其他研究者發現與 A 型和 AB 型胸腺瘤相比,B1~C 型胸腺瘤臨床晚期發生率較高(37/63 vs. 9/43,P<0.001),從 A 到 C 型胸腺瘤 Masaoka 分期有增加的趨勢(P<0.001)。AB 型、B1 型和 B2 型胸腺瘤 MG 的發生率明顯高于其它類型胸腺瘤(23/63 vs. 6/44,P=0.009);Masaoka 臨床早期的 MG 發生率明顯高于 Masaoka 臨床晚期(29/80 vs. 12/59,P=0.042)[10]。一些研究表明,胸腺瘤患者合并 MG 與預后良好有關。有研究[11]證明,胸腺瘤 MG 患者的 5 年和 10 年生存率分別為 90% 和 86%,而非 MG 患者的 5 年和 10 年生存率分別為 85% 和 75%(P=0.046)。另一項研究[12]還表明,有和無 MG 胸腺瘤患者的 10 年生存率分別為 82% 和 62%(P=0.001)。
胸腔鏡手術是一個相對較新的微創手術技術,由于手術設備購入數量限制,在隨訪中我們發現胸腔鏡手術比傳統開胸手術要少,并且胸腔鏡更多運用于 Masaoka 分期Ⅰ~Ⅱ期。兩種術式術中出血量及手術時間差異無統計學意義,術后并發癥包括活動性出血、膈神經損傷、乳糜胸,差異也無統計學意義。但胸腔鏡手術創口較胸骨正中切口更加美觀,更容易被患者接受。在其它相關研究[13]中,胸腔鏡手術創傷小、出血量少,可能是未來早期胸腺瘤切除的首選方法。對 B2 型、B3 型和 C 型胸腺瘤及 Masaoka Ⅲ~Ⅳ期患者應慎重決定手術方案選擇,本研究胸腔鏡納入 Masaoka Ⅲ~Ⅳ期病例數較少(n=30),且與胸骨正中切口納入 Masaoka Ⅲ~Ⅳ期病例數(n=132)存在差異(P<0.001),故無法評估胸腔鏡手術患者的遠期臨床預后,需要未來更多的數據進行探討。
綜上所述,我們通過回顧性分析研究發現,WHO 病理分型和 Masaoka 分期對臨床預后的提示作用是顯著的。合并 MG 胸腺瘤患者預后良好,提示早期診斷和治療胸腺瘤具有重要意義(合并 MG 癥狀的患者更容易選擇就醫檢查,從而發現胸腺腫瘤并采取治療措施)。對早期(MasaokaⅠ~Ⅱ期)患者,胸腔鏡手術比開胸術創口更美觀、更容易被患者接受。
利益沖突:無。
作者貢獻:陳曉峰負責論文設計;談宇龍、王安、陸周一、許東、王軒、郝振華、施夢、黃達宇、張慧君負責數據整理與分析;談宇龍負責論文初稿撰寫;陳曉峰、王邵華、馬勤運負責論文審閱與修改。
胸腺瘤是前縱隔最常見的腫瘤之一,來源于一組不同的胸腺上皮細胞,具有獨特的臨床病理特征,并伴有多種副腫瘤癥狀。傳統分類以占 80% 以上的細胞成分命名,分為上皮細胞型、淋巴細胞型和上皮淋巴細胞混合型。另一種胸腺瘤分類為皮質型、髓質型和混合型。目前臨床病理學大多采用 WHO 2015 年版胸腺瘤組織學分類法,將其分為 A 型、AB 型、B1 型、B2 型、B3 型、微結節性胸腺瘤伴淋巴樣間質、化生性胸腺瘤、其它罕見胸腺瘤,C 型曾被劃入胸腺癌[1-3]。雖然該分類在國際上是眾所周知的,但其在評估預后方面的價值仍存在爭議。臨床上,更多的醫生使用 Masaoka 分期來評估預后[4-6]。在我們的研究中,我們調查了來自復旦大學附屬華山醫院 468 例平均隨訪 5.7 年的胸腺瘤患者,并比較了隊列中的臨床病理特征和預后。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
回顧性分析復旦大學附屬華山醫院 2009~2019 年收治的 587 例胸腺瘤手術切除患者的臨床資料。疾病診斷通過手術切除組織病理確診。納入標準:術前胸部增強 CT 明確前縱隔占位并且存在手術指征,無手術禁忌,術后病理明確為胸腺瘤/癌,并且自愿且能夠積極電話或門診隨訪的患者。排除標準:資料不全、伴其它慢性疾病、患其它腫瘤、失訪患者。最終納入 468 例患者。根據手術方式不同,將患者分為兩組,其中胸骨正中切口組 336 例(72%)、胸腔鏡組 132 例(28%)。對患者的一般情況、手術方法、重癥肌無力(myasthenia gravis,MG)情況、WHO 病理分型、Masaoka 分期、術中出血量等資料進行整理。其中 WHO 病理分型采用 2015 年版 WHO 病理分型,并納入常見類型 A 型、AB 型、B1 型、B2 型、B3 型和 C 型胸腺瘤。
1.2 手術方法
本研究中,患者行胸骨正中切口或胸腔鏡劍突下胸腺切除術。正中開胸切口通過胸骨鋸于劍突下沿著胸骨正中劈開至頸下胸骨柄處;胸腔鏡手術為劍突下入路,主操作孔在劍突下,分別沿著主操作孔兩側肋弓旁開8~10 cm作孔,作為輔助操作孔,主操作孔內泵入二氧化碳以維持一定的操作和觀測空間。除手術切口不同外,手術操作均分離胸腺包膜和胸膜的邊界,釋放胸腺,分開到無名靜脈的頂部。暴露胸腺雙頂極后,完全剝離。結扎胸腺至無名靜脈的分支靜脈,切斷。分離胸腺雙底極后,切除雙側膈神經內側、心包前的胸腺、腫瘤及周圍脂肪組織。胸腔鏡手術具有創傷小的優勢,但操作難度偏大,并且清理侵犯心包或血管的胸腺瘤的能力有限。故胸腔鏡手術選擇術前評估 Masaoka Ⅰ~Ⅱ期患者為主。
1.3 隨訪
所有患者均由我科團隊跟蹤隨訪。隨訪于 2020 年 5 月 15 日結束,隨訪時間(5.7±2.8)年。隨訪方式包括電話隨訪和門診隨訪。隨訪終點為胸腺瘤復發、轉移或者死亡。
1.4 統計學分析
采用 SPSS 20.0 統計軟件進行統計學分析。服從正態分布的計量資料以均數±標準差(±s)描述,組間比較采用 t 檢驗;計數資料以頻數描述,組間比較采用卡方檢驗或 Fisher 確切概率法。通過 Kaplan-Meier 方法和 log-rank 檢驗來評估累計無進展生存率(PFS)。采用多因素 Cox 回歸模型分析評價性別、年齡、WHO 病理分型、Masaoka 分期、MG 狀態、術中出血量、手術時間、手術方法等因素對 PFS 的影響。P≤0.05 為差異有統計學意義。
1.5 倫理審查
該研究已通過復旦大學附屬華山醫院倫理委員會審批,批準號:KY2016-231。
2 結果
2.1 手術結果
本研究共納入患者 468 例,其中男 234 例(50.0%)、女 234 例(50.0%),年齡 21~83(49.6±18.7)歲。按 WHO 病理分型劃分:A 型 38 例、AB 型 44 例、B1 型 44 例、B2 型 222 例、B3 型 108 例、C 型 12 例。按 Masaoka 分期劃分:Ⅰ期 186 例、Ⅱ期 120 例、Ⅲ期 140 例、Ⅳ期 22 例。334 例患者有 MG 癥狀;見表 1。胸骨正中切口與胸腔鏡手術時間(P=0.376)、術中出血量(P=0.537)差異均無統計學意義。術后活動性出血,胸腔鏡手術 8 例、胸骨正中切口手術 37 例;術后復查胸部 X 線片或胸部 CT 考慮膈肌上抬臨床判斷為膈神經損傷,其中胸腔鏡手術 9 例、胸骨正中切口手術 31 例;術后胸腔積液增加且乳糜試驗陽性考慮為乳糜胸,其中胸腔鏡手術 1 例、胸骨正中切口手術 7 例;見表 2。


2.2 隨訪結果
術后隨訪時間(5.7±2.8)年,隨訪期內死亡 38 例,復發轉移 40 例。死亡原因均為腫瘤進展轉移導致的器官功能衰竭。復發轉移病例主要來自 B2 型、B3 型和 C 型胸腺瘤;見表 1。設置進展、復發和死亡為陽性事件,多因素 Cox 回歸分析顯示,WHO 病理分型(HR=2.93,P=0.014)和 Masaoka 分期(HR=3.31,P<0.001)可評估患者預后;見表 3。



基于 WHO 病理分型,A 型和 AB 型患者無死亡、復發和轉移,B1 型、B2 型、B3 型和 C 型患者 5 年累計無進展生存率分別為 95.7%、81.4%、67.5% 和 50.0%,死亡、復發和轉移患者分別為 2 例、40 例、28 例、8 例,差異有統計學意義(P<0.001);見圖 1。

基于 Masaoka 分期,Ⅰ~Ⅳ期患者 5 年累計無進展生存率分別為 96.1%、89.2%、68.6% 和 19.3%,死亡、復發和轉移患者分別為 4 例、16 例、42 例、16 例,差異有統計學意義(P<0.001);見圖 2。

基于 MG 狀態,我們發現 MG 患者可能會有更好的預后。5 年累計無進展生存率:MG 組為 87.3%,非 MG 組為 78.2%,死亡、復發和轉移 MG 組為 38 例,非 MG 組為 40 例(P<0.001);見圖 3。

基于手術方法,胸腔鏡組與胸骨正中切口組患者 5 年累計無進展生存率分別為 82.4% 和 83.8%,死亡、復發和轉移在胸腔鏡組為 16 例,在胸骨正中切口組為 62 例,差異無統計學意義(P=0.904);見圖 4。

3 討論
A 型、AB 型胸腺瘤以 MasaokaⅠ、Ⅱ期居多,而 MasaokaⅢ、Ⅳ期多見于 B2 型、B3 型和 C 型胸腺瘤。大多數研究者發現,B2 型和 B3 型胸腺瘤是研究的主要組織學類型,占總數的 70.5%[2]。本研究中,MasaokaⅠ期患者數量最多(39.7%);在預后方面,B2 型、B3 型和 C 型胸腺瘤預后差于 A 型、AB 型和 B1 型胸腺瘤。WHO 病理分型和 Masaoka 分期參數可評估患者預后,HR 值分別為 2.93 和 3.31。
從 A 型或 B1 型到 C 型,PFS 逐漸降低,并且從 MasaokaⅠ到Ⅳ期,PFS 也逐漸降低。有文獻[7-9]報道,Masaoka 分期和 WHO 病理分型與 PFS 無顯著相關性,但它們之間并不平行。根據 Masaoka 分期的 Meta 分析研究[6],Ⅰ期胸腺瘤 5 年、10 年和 20 年生存率分別為 92%、89% 和 79%,Ⅱ期分別為 94%、88% 和 76%,Ⅲ期分別為 83%、75% 和 64%,Ⅳ期分別為 76%、52% 和 39%。Tseng 等[7]的研究結果與此相似:Ⅰ期 5 年和 10 年生存率分別為 100% 和 95%,Ⅱ期分別為 91.4% 和 81.3%,Ⅲ期分別為 73.9% 和 46.2%。研究還發現,Ⅲ期和Ⅳ期的生存率差異有統計學意義(P=0.008),但 5 年和 10 年生存率相比差異無統計學意義(P=0.12)。
在本研究中,大部分的患者都有 MG(71.4%),這一結果可能有入院偏差,因為我院神經內科 MG 患者收治較多,體檢發現胸腺瘤從而收治入我科。本研究發現 MG 胸腺瘤患者有更好的預后。結合 Cox 回歸分析,我們認為 MG 癥狀可使患者更早接受治療(更容易接受胸部 CT),沒有 MG 癥狀的患者可能更容易耽誤體檢時機。當然,這需要更多的隨機對照研究來證明。其他研究者發現與 A 型和 AB 型胸腺瘤相比,B1~C 型胸腺瘤臨床晚期發生率較高(37/63 vs. 9/43,P<0.001),從 A 到 C 型胸腺瘤 Masaoka 分期有增加的趨勢(P<0.001)。AB 型、B1 型和 B2 型胸腺瘤 MG 的發生率明顯高于其它類型胸腺瘤(23/63 vs. 6/44,P=0.009);Masaoka 臨床早期的 MG 發生率明顯高于 Masaoka 臨床晚期(29/80 vs. 12/59,P=0.042)[10]。一些研究表明,胸腺瘤患者合并 MG 與預后良好有關。有研究[11]證明,胸腺瘤 MG 患者的 5 年和 10 年生存率分別為 90% 和 86%,而非 MG 患者的 5 年和 10 年生存率分別為 85% 和 75%(P=0.046)。另一項研究[12]還表明,有和無 MG 胸腺瘤患者的 10 年生存率分別為 82% 和 62%(P=0.001)。
胸腔鏡手術是一個相對較新的微創手術技術,由于手術設備購入數量限制,在隨訪中我們發現胸腔鏡手術比傳統開胸手術要少,并且胸腔鏡更多運用于 Masaoka 分期Ⅰ~Ⅱ期。兩種術式術中出血量及手術時間差異無統計學意義,術后并發癥包括活動性出血、膈神經損傷、乳糜胸,差異也無統計學意義。但胸腔鏡手術創口較胸骨正中切口更加美觀,更容易被患者接受。在其它相關研究[13]中,胸腔鏡手術創傷小、出血量少,可能是未來早期胸腺瘤切除的首選方法。對 B2 型、B3 型和 C 型胸腺瘤及 Masaoka Ⅲ~Ⅳ期患者應慎重決定手術方案選擇,本研究胸腔鏡納入 Masaoka Ⅲ~Ⅳ期病例數較少(n=30),且與胸骨正中切口納入 Masaoka Ⅲ~Ⅳ期病例數(n=132)存在差異(P<0.001),故無法評估胸腔鏡手術患者的遠期臨床預后,需要未來更多的數據進行探討。
綜上所述,我們通過回顧性分析研究發現,WHO 病理分型和 Masaoka 分期對臨床預后的提示作用是顯著的。合并 MG 胸腺瘤患者預后良好,提示早期診斷和治療胸腺瘤具有重要意義(合并 MG 癥狀的患者更容易選擇就醫檢查,從而發現胸腺腫瘤并采取治療措施)。對早期(MasaokaⅠ~Ⅱ期)患者,胸腔鏡手術比開胸術創口更美觀、更容易被患者接受。
利益沖突:無。
作者貢獻:陳曉峰負責論文設計;談宇龍、王安、陸周一、許東、王軒、郝振華、施夢、黃達宇、張慧君負責數據整理與分析;談宇龍負責論文初稿撰寫;陳曉峰、王邵華、馬勤運負責論文審閱與修改。