引用本文： 崔虎軍, 陳寄梅, 吳岳恒, 李一凡, 周勘, 岑堅正, 許剛, 溫樹生, 莊建. Williams 綜合征患者的心血管手術治療及效果. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2021, 28(7): 811-814. doi: 10.7507/1007-4848.202007049 復制
Williams syndrome（或 Williams-Beuren syndrome，WS）是一組由于 7 號染色體長臂近端（7q11.23）區域上的基因微缺失導致的，可累及多系統和器官的疾病。75% 以上的 WS 患者出現心血管系統病變，最常見為主動脈瓣上狹窄（supravalvular aortic stenosis，SVAS），其次為肺動脈狹窄以及其它動脈（腎動脈、腦動脈、頸動脈、冠狀動脈等）狹窄，需要及時進行外科干預。
我院在 2010 年 1 月至 2020 年 1 月期間為 68 例 WS 患者實施心血管手術。本文回顧分析了外科治療及隨訪結果，以供臨床參考。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
2010 年 1 月至 2020 年 1 月本院共診治 226 例 WS 患者，所有患者均符合美國兒科學會推薦的 WS 臨床評分診斷標準[1]，其中 68 例（30.1%）患者實施心血管外科手術，男 48 例、女 20 例，中位年齡 2.8 歲（3 個月～33 歲）；見表 1。由于部分患者家屬拒絕進一步染色體檢查，68 例實施外科手術的患者中 64 例（94.1%）患者經染色體檢查確定符合 WS 基因缺失。以心臟超聲檢查結果對動脈狹窄程度分級：壓差 30～50 mm Hg 為輕度，50～75 mm Hg 為中度，>75 mm Hg 為重度。心血管外科手術指征主要包括：（1）中度以上 SVAS，壓差>50 mm Hg；（2）中度以上肺動脈狹窄；（3）出現心肌缺血或心功能不全的臨床表現。
表1
68 例 WS 患者基本資料［
/例（%）］
術前均經心臟超聲和心血管螺旋 CT 明確心血管系統病變及范圍，所累及大血管病變部位以及其它合并的心內畸形見表 2。
表2
68 例 WS 患者心血管系統主要病變 ［例（%）］
1.2 手術方法
除 1 例患者因嚴重主動脈弓狹窄經左胸后外側切口行主動脈縮窄矯治術之外，其余 67 例患者均為胸部正中切口低溫體外循環下實施外科手術矯治。
手術主要操作包括切開升主動脈（62 例采用升主動脈斜切口、5 例橫斷升主動脈）后探查主動脈竇部、主動脈瓣及冠狀動脈開口。剪除竇管交界處纖維狹窄環后將主動脈切口向主動脈竇內延伸，采用戊二醛處理自體心包補片加寬主動脈竇部及升主動脈。若病變累及主動脈弓部，則需在深低溫停循環下將主動脈切口向上延伸至峽部并行補片擴大。主肺動脈及左右肺動脈狹窄在體外循環下以自體心包補片加寬狹窄部位。67 例患者中，單冠竇擴大 42 例，占 61.8%（同期肺動脈擴大 11 例、弓部擴大 2 例）；雙冠竇擴大 19 例，占 27.9%（同期肺動脈擴大 6 例）；肺動脈擴大 2 例，占 3.0%；Konno 術+主動脈瓣機械瓣置換 1 例，占 1.5%。術中同時行主動脈瓣交界切開 5 例；冠狀動脈開口隔膜剪除 2 例。
此外，同期行左室流出道疏通 3 例、右室流出道疏通 2 例、二尖瓣成形 2 例、室間隔缺損修補 3 例、動脈導管結扎 1 例、雙主動脈弓矯治 1 例。
1.3 隨訪
術后中位隨訪時間 3.1 年（2 個月～9 年）。所有患者在術后 1 周（出院前）、3 個月、6 個月、1 年于我院復查心臟超聲，之后每年復查心臟超聲。
1.4 統計學分析
采用 SPSS 16.0 統計學軟件對數據進行分析，計量資料采用均數±標準差（
±s）或中位數（范圍）表示，組間均數比較采用完全隨機方差分析；計數資料用頻數和百分比表示，組間比較采用 χ2 檢驗。P≤0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
總體平均體外循環時間（104.1±62.0） min，升主動脈阻斷時間（55.8±29.2）min。1 例（1.5%）因術中低心排血量行體外膜肺氧合（ECMO）輔助 40 h 后脫機，2 例（2.9%）患者術后第 2 d 突發心臟驟停死亡，1 例（1.5%）患者在術后 3 年因弓部嚴重狹窄導致心功能不全死亡。
圍術期及隨訪期間對大血管系統狹窄程度以心臟超聲評估分級；見圖 1。最近一次心臟超聲隨訪提示在主動脈瓣上和主動脈弓部水平仍分別有 5 例、4 例患者存在中度及以上的狹窄，但主動脈瓣上水平、肺動脈水平狹窄程度和比例在術后明顯降低（Pearson χ2=161.18，P<0.01；Pearson χ2=37.74，P<0.01），主動脈弓部狹窄程度和比例術前與術后差異無統計學意義（Pearson χ2=4.66，P=0.86）。此外，7 例患者在術后新出現輕度主動脈瓣反流，其中 2 例（2.9%）在術后隨訪期進展至中度反流（1 例術中同期行主動脈瓣交界切開）。
圖1
圍術期主動脈不同部位狹窄及肺動脈狹窄程度的分布
本組中共有 5 例（7.4%）患者術后再次干預：2 例患者分別在術后 9 d、4 年因主動脈狹窄再次實施主動脈擴大成形手術；2 例患者在術后 1 年、3 年因肺動脈狹窄植入右肺動脈支架；1 例患者因 Konoon 術后人工瓣障礙再次主動脈瓣置換。
3 討論
WS 的臨床表現差異很大，目前通常有生長發育遲緩、特殊面容、特征性的心血管病變等特征，參照 Lowery 評分或美國兒科學會推薦評分進行綜合性臨床診斷[1-2]。各文獻報道的發病率相差很大，約為 1/20 000～1/7 500。但隨著對 WS 研究的不斷深入，越來越多的研究[3-4]提示該病并不罕見，可能很多病例尚未被確診。WS 涉及到多個基因缺失和突變，常規染色體檢查無法判斷此類小片段缺失，近年來通過 FISH 熒光免疫雜交技術、染色體微陣列技術等不僅可以發現染色體片段微缺失，而且可以通過精確遺傳學診斷和鑒別診斷[5]。目前研究已發現 WS 涉及到彈性蛋白基因 ELN 等近 25 個以上的基因缺失，可能是導致臨床表觀多樣性的原因。ELN 缺失使彈力蛋白的產生不足而最終導致動脈壁平滑肌和膠原層的進行性肥厚和纖維化導致狹窄，最常累及主動脈，其次為肺動脈和其它動脈（腎動脈、腦動脈、頸動脈、冠狀動脈等）。WS 患者猝死的發病率高于正常人群，而患者出現猝死的原因主要與心血管病變相關[6]，其可能的原因不僅是嚴重的 SAVS 導致了心肌肥厚和心功能不全，而且冠狀動脈可能直接受累狹窄或長期在高壓狀態下出現了動脈粥樣硬化從而引起心肌灌注不足。與其它類型的左室流出道梗阻不同，SAVS 存在迅速進展的趨勢，因此在主動脈瓣上出現 50 mm Hg 以上的壓差或者心肌缺血的表現時應積極進行手術治療。
目前臨床應用矯治 SAVS 的主要外科手術技術包括 3 種：無冠竇加寬補片、雙冠竇（無冠竇和右冠竇）加寬補片、三冠竇加寬補片，對于不同技術的手術效果仍存在爭議。部分作者認為單冠竇或雙冠竇補片加寬盡管可能解決 SVAS 的問題，但沒有恢復主動脈瓣環的正常幾何形態及主動脈瓣葉的正常對合，術后有可能會出現不同程度的主動脈瓣關閉不全[7-11]。在本組病例中由術者根據具體情況選擇外科修復技術，主要仍采用的是單冠竇擴大或雙冠竇擴大方法。術后早中期隨訪發現對于解除 SVAS 和降低壓力階差可以達到滿意效果。本組中僅有 2 例隨訪中出現了中度主動脈瓣反流，其中 1 例在術中進行了主動脈瓣交界切開。由于隨訪時間偏短，術后出現的主動脈瓣反流是否由主動脈根部結構“不均衡”狀態引起尚未明確。需要注意的是，無論采用哪種外科技術，主動脈竇內切口深度不宜超過竇的最大直徑而且竇管交界處補片的寬度也不宜過大，成形后的竇管交界直徑不應超過主動脈瓣直徑。另外，由于目前的心臟超聲、CT、MRI 尚無法直觀描述 WS 患者主動脈壁病變度和范圍，因此很難在術前確定患者是否存在“彌漫性”升主動脈病變。按照本組病例經驗，術前影像學檢查如果沒有提示明顯的“狹窄后擴張”表現，而術中發現升主動脈壁明顯增厚，則最好將補片向上延伸過整個升主動脈直至近段主動脈弓下緣，否則可能會在補片遠端出現明顯的殘余壓差。如果術前 CT 已經提示主動脈峽部發育不良或狹窄，則應該對升主動脈和主動脈弓直至降主動脈起始段進行更廣泛的擴大重建。本組中有 3 例患者在術中或術后早期都需要進一步擴大升主動脈補片擴大范圍以減輕殘余壓差。除 SVAS 外，WS 患者需要外科處理的主要是主肺動脈及分支狹窄。中度以上的主肺動脈及左右肺動脈狹窄可以通過自體心包補片擴大成形或球囊擴張植入支架，中遠期效果良好。Mainwaring 等[12]描述了應用同種異體肺動脈壁對外周肺段級肺動脈狹窄實施擴大成形的技術，也獲得良好效果。
WS 患者在圍術期發生心室顫動、心臟驟停并不少見[13-14]，可能的主要原因包括血管病變累及冠狀動脈導致心肌灌注不足、左室異常肥厚導致心功能不全、鈣代謝異常導致的電解質紊亂等。術前需要通過 CT 和 B 超仔細評估冠狀動脈血流，必要時需行冠狀動脈造影；術中也需要常規探查冠狀動脈開口是否受累并積極處理。三冠竇加寬技術可以更直觀地探查判斷冠狀動脈是否受累。很多單位[15-16]已報道采用同種大隱靜脈、自體肺動脈壁、自體新鮮心包補片等材料同時行冠狀動脈開口及起始段補片加寬的技術，獲得良好效果。
綜上所述，WS 是一組染色體缺陷引起的臨床綜合征，需盡早診斷并長期隨訪評估累及心血管系統程度，必要時實施外科手術矯治，手術效果良好。
利益沖突：無。
作者貢獻：崔虎軍負責數據收集、論文設計和論文初稿撰寫；陳寄梅、莊建負責論文審閱與修改；吳岳恒、李一凡、周勘、岑堅正、許剛、溫樹生負責部分數據整理與分析。
Williams syndrome（或 Williams-Beuren syndrome，WS）是一組由于 7 號染色體長臂近端（7q11.23）區域上的基因微缺失導致的，可累及多系統和器官的疾病。75% 以上的 WS 患者出現心血管系統病變，最常見為主動脈瓣上狹窄（supravalvular aortic stenosis，SVAS），其次為肺動脈狹窄以及其它動脈（腎動脈、腦動脈、頸動脈、冠狀動脈等）狹窄，需要及時進行外科干預。
我院在 2010 年 1 月至 2020 年 1 月期間為 68 例 WS 患者實施心血管手術。本文回顧分析了外科治療及隨訪結果，以供臨床參考。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
2010 年 1 月至 2020 年 1 月本院共診治 226 例 WS 患者，所有患者均符合美國兒科學會推薦的 WS 臨床評分診斷標準[1]，其中 68 例（30.1%）患者實施心血管外科手術，男 48 例、女 20 例，中位年齡 2.8 歲（3 個月～33 歲）；見表 1。由于部分患者家屬拒絕進一步染色體檢查，68 例實施外科手術的患者中 64 例（94.1%）患者經染色體檢查確定符合 WS 基因缺失。以心臟超聲檢查結果對動脈狹窄程度分級：壓差 30～50 mm Hg 為輕度，50～75 mm Hg 為中度，>75 mm Hg 為重度。心血管外科手術指征主要包括：（1）中度以上 SVAS，壓差>50 mm Hg；（2）中度以上肺動脈狹窄；（3）出現心肌缺血或心功能不全的臨床表現。
表1
68 例 WS 患者基本資料［/例（%）］
術前均經心臟超聲和心血管螺旋 CT 明確心血管系統病變及范圍，所累及大血管病變部位以及其它合并的心內畸形見表 2。
表2
68 例 WS 患者心血管系統主要病變 ［例（%）］
1.2 手術方法
除 1 例患者因嚴重主動脈弓狹窄經左胸后外側切口行主動脈縮窄矯治術之外，其余 67 例患者均為胸部正中切口低溫體外循環下實施外科手術矯治。
手術主要操作包括切開升主動脈（62 例采用升主動脈斜切口、5 例橫斷升主動脈）后探查主動脈竇部、主動脈瓣及冠狀動脈開口。剪除竇管交界處纖維狹窄環后將主動脈切口向主動脈竇內延伸，采用戊二醛處理自體心包補片加寬主動脈竇部及升主動脈。若病變累及主動脈弓部，則需在深低溫停循環下將主動脈切口向上延伸至峽部并行補片擴大。主肺動脈及左右肺動脈狹窄在體外循環下以自體心包補片加寬狹窄部位。67 例患者中，單冠竇擴大 42 例，占 61.8%（同期肺動脈擴大 11 例、弓部擴大 2 例）；雙冠竇擴大 19 例，占 27.9%（同期肺動脈擴大 6 例）；肺動脈擴大 2 例，占 3.0%；Konno 術+主動脈瓣機械瓣置換 1 例，占 1.5%。術中同時行主動脈瓣交界切開 5 例；冠狀動脈開口隔膜剪除 2 例。
此外，同期行左室流出道疏通 3 例、右室流出道疏通 2 例、二尖瓣成形 2 例、室間隔缺損修補 3 例、動脈導管結扎 1 例、雙主動脈弓矯治 1 例。
1.3 隨訪
術后中位隨訪時間 3.1 年（2 個月～9 年）。所有患者在術后 1 周（出院前）、3 個月、6 個月、1 年于我院復查心臟超聲，之后每年復查心臟超聲。
1.4 統計學分析
采用 SPSS 16.0 統計學軟件對數據進行分析，計量資料采用均數±標準差（±s）或中位數（范圍）表示，組間均數比較采用完全隨機方差分析；計數資料用頻數和百分比表示，組間比較采用 χ2 檢驗。P≤0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
總體平均體外循環時間（104.1±62.0） min，升主動脈阻斷時間（55.8±29.2）min。1 例（1.5%）因術中低心排血量行體外膜肺氧合（ECMO）輔助 40 h 后脫機，2 例（2.9%）患者術后第 2 d 突發心臟驟停死亡，1 例（1.5%）患者在術后 3 年因弓部嚴重狹窄導致心功能不全死亡。
圍術期及隨訪期間對大血管系統狹窄程度以心臟超聲評估分級；見圖 1。最近一次心臟超聲隨訪提示在主動脈瓣上和主動脈弓部水平仍分別有 5 例、4 例患者存在中度及以上的狹窄，但主動脈瓣上水平、肺動脈水平狹窄程度和比例在術后明顯降低（Pearson χ2=161.18，P<0.01；Pearson χ2=37.74，P<0.01），主動脈弓部狹窄程度和比例術前與術后差異無統計學意義（Pearson χ2=4.66，P=0.86）。此外，7 例患者在術后新出現輕度主動脈瓣反流，其中 2 例（2.9%）在術后隨訪期進展至中度反流（1 例術中同期行主動脈瓣交界切開）。
圖1
圍術期主動脈不同部位狹窄及肺動脈狹窄程度的分布
本組中共有 5 例（7.4%）患者術后再次干預：2 例患者分別在術后 9 d、4 年因主動脈狹窄再次實施主動脈擴大成形手術；2 例患者在術后 1 年、3 年因肺動脈狹窄植入右肺動脈支架；1 例患者因 Konoon 術后人工瓣障礙再次主動脈瓣置換。
3 討論
WS 的臨床表現差異很大，目前通常有生長發育遲緩、特殊面容、特征性的心血管病變等特征，參照 Lowery 評分或美國兒科學會推薦評分進行綜合性臨床診斷[1-2]。各文獻報道的發病率相差很大，約為 1/20 000～1/7 500。但隨著對 WS 研究的不斷深入，越來越多的研究[3-4]提示該病并不罕見，可能很多病例尚未被確診。WS 涉及到多個基因缺失和突變，常規染色體檢查無法判斷此類小片段缺失，近年來通過 FISH 熒光免疫雜交技術、染色體微陣列技術等不僅可以發現染色體片段微缺失，而且可以通過精確遺傳學診斷和鑒別診斷[5]。目前研究已發現 WS 涉及到彈性蛋白基因 ELN 等近 25 個以上的基因缺失，可能是導致臨床表觀多樣性的原因。ELN 缺失使彈力蛋白的產生不足而最終導致動脈壁平滑肌和膠原層的進行性肥厚和纖維化導致狹窄，最常累及主動脈，其次為肺動脈和其它動脈（腎動脈、腦動脈、頸動脈、冠狀動脈等）。WS 患者猝死的發病率高于正常人群，而患者出現猝死的原因主要與心血管病變相關[6]，其可能的原因不僅是嚴重的 SAVS 導致了心肌肥厚和心功能不全，而且冠狀動脈可能直接受累狹窄或長期在高壓狀態下出現了動脈粥樣硬化從而引起心肌灌注不足。與其它類型的左室流出道梗阻不同，SAVS 存在迅速進展的趨勢，因此在主動脈瓣上出現 50 mm Hg 以上的壓差或者心肌缺血的表現時應積極進行手術治療。
目前臨床應用矯治 SAVS 的主要外科手術技術包括 3 種：無冠竇加寬補片、雙冠竇（無冠竇和右冠竇）加寬補片、三冠竇加寬補片，對于不同技術的手術效果仍存在爭議。部分作者認為單冠竇或雙冠竇補片加寬盡管可能解決 SVAS 的問題，但沒有恢復主動脈瓣環的正常幾何形態及主動脈瓣葉的正常對合，術后有可能會出現不同程度的主動脈瓣關閉不全[7-11]。在本組病例中由術者根據具體情況選擇外科修復技術，主要仍采用的是單冠竇擴大或雙冠竇擴大方法。術后早中期隨訪發現對于解除 SVAS 和降低壓力階差可以達到滿意效果。本組中僅有 2 例隨訪中出現了中度主動脈瓣反流，其中 1 例在術中進行了主動脈瓣交界切開。由于隨訪時間偏短，術后出現的主動脈瓣反流是否由主動脈根部結構“不均衡”狀態引起尚未明確。需要注意的是，無論采用哪種外科技術，主動脈竇內切口深度不宜超過竇的最大直徑而且竇管交界處補片的寬度也不宜過大，成形后的竇管交界直徑不應超過主動脈瓣直徑。另外，由于目前的心臟超聲、CT、MRI 尚無法直觀描述 WS 患者主動脈壁病變度和范圍，因此很難在術前確定患者是否存在“彌漫性”升主動脈病變。按照本組病例經驗，術前影像學檢查如果沒有提示明顯的“狹窄后擴張”表現，而術中發現升主動脈壁明顯增厚，則最好將補片向上延伸過整個升主動脈直至近段主動脈弓下緣，否則可能會在補片遠端出現明顯的殘余壓差。如果術前 CT 已經提示主動脈峽部發育不良或狹窄，則應該對升主動脈和主動脈弓直至降主動脈起始段進行更廣泛的擴大重建。本組中有 3 例患者在術中或術后早期都需要進一步擴大升主動脈補片擴大范圍以減輕殘余壓差。除 SVAS 外，WS 患者需要外科處理的主要是主肺動脈及分支狹窄。中度以上的主肺動脈及左右肺動脈狹窄可以通過自體心包補片擴大成形或球囊擴張植入支架，中遠期效果良好。Mainwaring 等[12]描述了應用同種異體肺動脈壁對外周肺段級肺動脈狹窄實施擴大成形的技術，也獲得良好效果。
WS 患者在圍術期發生心室顫動、心臟驟停并不少見[13-14]，可能的主要原因包括血管病變累及冠狀動脈導致心肌灌注不足、左室異常肥厚導致心功能不全、鈣代謝異常導致的電解質紊亂等。術前需要通過 CT 和 B 超仔細評估冠狀動脈血流，必要時需行冠狀動脈造影；術中也需要常規探查冠狀動脈開口是否受累并積極處理。三冠竇加寬技術可以更直觀地探查判斷冠狀動脈是否受累。很多單位[15-16]已報道采用同種大隱靜脈、自體肺動脈壁、自體新鮮心包補片等材料同時行冠狀動脈開口及起始段補片加寬的技術，獲得良好效果。
綜上所述，WS 是一組染色體缺陷引起的臨床綜合征，需盡早診斷并長期隨訪評估累及心血管系統程度，必要時實施外科手術矯治，手術效果良好。
利益沖突：無。
作者貢獻：崔虎軍負責數據收集、論文設計和論文初稿撰寫；陳寄梅、莊建負責論文審閱與修改；吳岳恒、李一凡、周勘、岑堅正、許剛、溫樹生負責部分數據整理與分析。
