引用本文： 吳子恒, 徐惟, 許世廣, 劉博, 丁仁泉, 王希龍, 劉星池, 李博, 王述民. 達芬奇機器人與電視胸腔鏡非小細胞肺癌術后慢性咳嗽危險因素分析及應對策略. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2020, 27(11): 1274-1280. doi: 10.7507/1007-4848.202006070 復制
肺癌作為全球發病率和致死率最高的惡性腫瘤[1]，每年大約導致 1.6 萬人死亡[2]。目前，對于早中期非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），首選治療方案仍舊是根治性肺葉切除及系統性淋巴結清掃（systematic lymph node dissection，SLD）[3]。咳嗽是 NSCLC 患者手術治療后的常見并發癥，大約有 24.7%～50.0% 的患者術后會出現持續咳嗽癥狀[4-5]。隨著加速康復外科（enhanced recovery after surgery，ERAS）理念在胸外科的迅速推廣[6]，術后不適癥狀的管理越來越受到重視。已有研究[7]對術后咳嗽的可能原因做了探討，認為可能與手術操作、麻醉措施和圍手術期管理等因素有關。然而這些研究主要基于傳統的開胸手術和電視輔助胸腔鏡手術（video-assisted thoracoscopic surgery，VATS）手術。作為精確微創外科時代的代表，從 2011 年起，胸外科領域常見的手術均可由達芬奇機器人輔助完成[8]。當前，美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南[3]強烈推薦盡可能為患者行包括 VATS 與機器人輔助胸腔鏡手術（robot-assisted thoracoscopic surgery，RATS）在內的微創手術。然而關于兩種微創手術對術后慢性咳嗽的影響差異目前仍然罕有報道，引發這一癥狀的原因也尚無結論。因此，本研究回顧性分析了同期行 RATS 與 VATS 手術 NSCLC 患者的術后咳嗽情況及其它相關臨床資料，對比兩種手術方式對術后咳嗽的影響，分析微創技術下 NSCLC 根治術后慢性咳嗽的可能危險因素，并探討可能的應對策略。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
納入 2018 年于北部戰區總醫院胸外科行肺部腫瘤切除術的患者。納入標準：（1）術前檢查心肺功能可耐受手術，排除遠處轉移；（2）行 RATS 或 VATS；（3）病理組織學證實切除病灶為腺癌、鱗狀細胞癌（鱗癌）或腺鱗癌等 NSCLC；（4）術后經復查胸部 X 線片提示肺部無炎癥，排除肺炎、胸腔積液等其它慢性咳嗽因素干擾。排除標準：（1）術前確診慢性阻塞性肺疾病（COPD）、慢性咽炎、支氣管哮喘等慢性疾病，出現超過 8 周以上的慢性咳嗽或曾使用藥物干預；（2）未能 R0 切除病變或術中轉為開胸手術；（3）術后存在嚴重并發癥，合并膿胸、乳糜胸、支氣管胸膜瘺、肺栓塞，甚至二次開胸；（4）拒絕參與本試驗與隨訪調查，或因各種原因失訪。
最終納入 128 例患者，其中男 63 例、女 65 例，平均年齡（60.82±9.89）歲。58 例患者有吸煙史。術前所有患者的 Karnofsky 評分均≥70 分，功能狀態（performance status，PS）評分均<3 分。術前所有患者的實測第一秒用力呼氣容積（FEV1）值均>1 L，視覺模擬評分（visual analogue scale，VAS）均<6 分，術前有 34 例（26.6%）患者存在輕度咳嗽癥狀。
1.2 手術方法
采用雙腔支氣管導管插管（DLT）全身麻醉，健側單肺通氣。RATS 組：患者取健側臥折刀位，采用三臂法[9]，使用達芬奇機器人專用戳卡，于腋后線第 7 或 8 肋間切 1.5 cm 小口作進鏡口，分別在腋前線第 5 肋間和肩胛線第 7 或 8 肋間切 0.8 cm 小口作操作臂口，腋中線第 7 肋間切 3～4 cm 小口作輔助操作口。VATS 組：患者取健側臥位，胸部墊高，于腋中線第 7 肋間或第 8 肋間切 1.5 cm 小口作進鏡口并置入戳卡，于腋前線第 4 肋間切 3～5 cm 小口為操作口。從氣管插管開始到手術結束后插管完全拔除的時間為術中氣管插管時間。
手術首先楔形切除病灶，對病理明確為惡性的患者，按單向式[10]或全解剖式順序行肺葉切除，常規行 SLD，左側清掃第 4～12 組淋巴結，右側清掃第 2～4 與 7～12 組淋巴結。若術前經肺部高分辨率 CT（HRCT）三維重建評估病灶直徑<2 cm 且為實性成分<50% 的磨玻璃密度影（ground-glass opacity，GGO）及原位腺癌（adenocarcinoma in situ，AIS），可行肺段切除或擴大楔形切除病灶，并行系統性淋巴結采樣或淋巴結采樣。確切止血后逐層關胸，于進鏡口常規留置 1～2 枚 F16 胸腔引流管行胸腔閉式引流。術后第 1 d 行胸部 X 線片檢查，鼓勵患者加強咳嗽排痰，早日下床活動。觀察 24 h 患者引流量<200 mL，無漏氣、乳糜胸、出血，評估肺部復張滿意，即可拔除引流管。
1.3 術后慢性咳嗽的隨訪評估
術后慢性咳嗽的定義為術后咳嗽時間≥8 周，以干咳為主要表現，經復查胸部X線片無明顯異常，需經藥物干預的、不明原因的持續性咳嗽[11]。采用 VAS 對患者是否咳嗽及咳嗽程度進行評估，以 0～10 分表示咳嗽程度，當 VAS≥4 分時認為患者咳嗽癥狀影響了睡眠，這部分患者可能需要藥物干預。我們在手術前 1 d 評估患者是否存在術前咳嗽癥狀，術后 3 個月通過門診復查或電話對患者術后咳嗽情況進行隨訪，VAS≥4 分者診斷為術后慢性咳嗽。
1.4 統計學分析
采用 SPSS 26.0 軟件對數據進行統計學分析。對符合正態分布的連續性變量采用均數±標準差（
±s）表示，不符合正態分布則采用中位數和上下四分位數［M（P25，P75）］表示，組間比較采用獨立樣本 t 檢驗和 Wilcoxon 秩和檢驗。在對術后慢性咳嗽情況進行單因素分析前，對年齡、淋巴結清掃個數、氣管插管時間等連續性變量繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線，以靈敏度和特異度最大點即約登指數（Youden index）最大時對應點確定臨界值并以此轉化分類變量。采用 Pearson's 卡方檢驗對變量進行單因素分析，對單因素分析有意義的相關影響因素采用前進法（Forward）進行多因素 logistic 回歸分析，估計比值比（OR）和 95% 置信區間（CI）。P<0.05 為差異有統計學意義。
1.5 倫理審查
本研究已通過北部戰區總醫院倫理委員會審批，批準號為：Y-2020-027。
2 結果
2.1 RATS 與 VATS 術后慢性咳嗽情況對比分析
兩組患者的性別、年齡、吸煙史、手術范圍、病理類型、分期、術前是否咳嗽等一般臨床資料差異均無統計學意義（P>0.05）；見表1。采用 RATS 患者 56 例，包括肺葉切除 36 例，肺段切除 8 例，楔形切除 12 例；采用 VATS 患者 72 例，包括肺葉切除 52 例，肺段切除 6 例，楔形切除 14 例。切除病灶經病理組織學證實，包括腺癌 105 例，鱗癌 20 例，腺鱗癌 3 例。根據國際肺癌研究學會（International Association for the Study of Lung Cancer，IASLC）第 8 版 TNM 分期，Ⅰ期 85 例，Ⅱ期 22 例，Ⅲ期 21 例。平均術中氣管插管時間（181.95±49.96）min，中位縱隔淋巴結切除數為 15（8，21）枚，中位術后胸腔引流時間為 6（4，9）d。術后 61 例（47.7%）患者確診慢性咳嗽，其中 RATS 組 25 例（44.6%），VATS 組 36 例（50.0%），組間差異無統計學意義（P=0.547）。兩組患者術后咳嗽程度差異也無統計學意義（P=0.583）。與 VATS 組相比，RATS 組氣管插管時間更短，術中出血量更少（P<0.05）；見表2。
表1
兩組患者一般臨床資料比較（例/
）
表2
兩組患者術后咳嗽情況及相關指標比較［例/
/M（P25，P75）］
2.2 術后慢性咳嗽的單因素分析
128 例患者中有 61 例（47.7%）患者出現了術后咳嗽，其中咳嗽組年齡（59.05±10.49）歲，非咳嗽組年齡（62.45±9.10）歲，差異無統計學意義（P=0.052）。咳嗽組術中氣管插管時間（194.82±51.64）min，非咳嗽組（170.24±45.68）min，差異有統計學意義（P=0.005）。咳嗽組淋巴結清除數為 17（9，21）枚，非咳嗽組 14（6，20）枚，差異無統計學意義（P=0.067）。利用 ROC 曲線將P<0.1 的連續性變量轉化為分類變量。采用 ROC 曲線所獲得的年齡、術中氣管插管時間、淋巴結清除個數的臨界值分別為 57 歲、172 min、17 枚。隨后進行單因素分析，結果顯示，年齡、術前出現咳嗽癥狀、手術范圍、淋巴結清除數、術中氣管插管時間是術后慢性咳嗽的相關影響因素（P<0.05）；見表3。
表3
術后咳嗽與非咳嗽患者臨床資料比較（例）
2.3 術后慢性咳嗽的多因素分析
將單因素分析有意義的相關影響因素納入 logistic 回歸模型，結果顯示，年齡<57 歲（OR=3.006，95%CI 1.294～6.986，P=0.011），術前出現咳嗽癥狀（OR=3.944，95%CI 1.548～10.048，P=0.004），氣管插管時間≥172 min（OR=2.316，95%CI 1.027～5.219，P=0.043），肺葉切除（OR=2.651，95%CI 1.052～6.681，P=0.039）是術后慢性咳嗽的獨立危險因素；見表4。
表4
患者咳嗽的多因素 logistic 回歸分析
3 討論
咳嗽是肺癌手術患者術后的常見癥狀之一。同時術后協助患者盡早進行有效咳嗽很有必要，有助于排痰及促進術后肺復張[12]。既往由于對術后咳嗽缺乏持續有效關注，部分患者的咳嗽癥狀遷延不愈，最終發展為慢性咳嗽[13]，增加了患者的生理不適和心理負擔。近年來，由于人們健康意識的提高和影像技術的不斷發展，特別是隨著低劑量 CT（LDCT）篩查的推廣和薄層 HRCT 的應用，越來越多的早期周圍型肺癌患者被發現[14]。這一部分患者手術前往往缺乏相關不適癥狀，術后慢性咳嗽等問題便凸顯了出來。既往研究[15]表明，傳統的開胸手術由于較高的手術風險、較大的術中損傷、較高的術后并發癥發生率，往往嚴重影響患者的術后生活質量。當前，采用微創手術治療早中期 NSCLC 已成主流。一項納入 33 095 例患者的試驗[16]表明，與腔鏡手術相比，RATS 在總并發癥發生率、死亡率上優勢明顯，住院時間顯著縮短。RATS 顯示出了手術創傷小、恢復快、并發癥少的獨特優勢。本研究中，盡管 RATS 術后慢性咳嗽發生率低于 VATS，但這種差異不具有統計學意義（P>0.05）。但 RATS 仍然顯示了術中氣管插管時間短和術中出血量少的優勢，這與既往研究結果一致。由于本研究最終發現氣管插管時間長是術后慢性咳嗽的獨立危險因素，我們推測 RATS 也可能是這一癥狀的潛在保護因素。或許由于樣本量較小及其它混雜因素的影響，本研究未能明確這種優勢。
手術創傷是導致患者術后慢性咳嗽的重要因素。最新的 NCCN 指南[3]指出，當結節<2 cm 且滿足以下三個條件之一時，即病理為 AIS、GGO>50%、影像學監測下腫瘤倍增時間>400 d，實施肺段切除是安全可行的。相較于肺葉切除，包括肺段切除和楔形切除在內的“亞肺葉”切除，理論上由于保留了更多肺葉，肺功能的損失和術后并發癥均減少。既往研究[17]認為，肺葉切除術后，隨著患側肺容量的減少和胸膜腔內壓力的下降，殘肺將通過膨脹、同側膈肌抬高、縱隔向患側移位等填補殘腔，這些解剖和生理改變使得氣道更為敏感，從而導致慢性咳嗽。同時由于肺葉切除時均進行了 SLD，這在給患者帶來更大生存獲益的同時，也會造成更大創傷，出現更多術后并發癥[18]。Sawabata 等[4]也推測縱隔淋巴結切除可能是術后咳嗽的危險因素。本研究結果提示，與亞肺葉切除相比，肺葉切除的患者術后更容易出現慢性咳嗽，并且在單因素分析和多因素分析中，差異均具有統計學意義（P<0.05）。在單因素分析中，清理 17 枚淋巴結以上的患者更容易出現術后慢性咳嗽（P=0.015），按前進法將其納入多因素分析，則最終不具有統計學意義（P=0.197）。相比傳統的開胸手術和腔鏡手術，RATS 手術系統可放大 10～15 倍裸眼 3D 視野，器械臂末端關節具有 7 個自由度，可實現雙軸向的轉動，因此更利于在狹小空間進行精準操作，對肺門、氣管、支氣管的牽拉也將更輕柔，而這些部位往往存在大量咳嗽受體。同時 RATS 在處理貼近血管的鄰近組織、SLD 時，能做到更加精細，在徹底清除病灶的同時盡可能減小損傷。我們有理由相信，未來隨著更多研究的探索，RATS 減少術后慢性咳嗽的優勢會逐漸顯露出來。
圍手術期相關因素也會對患者術后是否出現慢性咳嗽造成影響。麻醉操作是氣道管理的危險因素之一。困難氣道、氣管內插管、麻醉藥物、機械通氣、單肺通氣都將增加氣道損傷和肺挫傷的可能[19]。特別是在氣管插管和拔管過程中對氣管的刺激，在全身麻醉過程中常常誘發咳嗽[20]。喉部和氣管特別是氣管隆突是咳嗽的敏感感受器，氣管、支氣管、隆突和間嵴處的黏膜以及周圍氣道表面存在大量咳嗽受體[21]。氣管插管過程中，氣管支氣管大小套囊的壓迫、纖維支氣管鏡定位、反復吸引分泌物以及拔管吸痰等因素將對這些部位造成持續損傷[22]，由此引發的炎癥反應將加重術后咳嗽癥狀。氣管插管的持續時間同時反映了氣管插管操作的困難程度與熟練程度。本研究中，咳嗽組術中平均氣管插管時間為（194.82±51.64）min，非咳嗽組術中氣管插管時間為（170.24±45.68）min，且差異有統計學意義（P=0.005）。而按照 ROC 曲線確定的臨界值將其轉化為分類變量后納入多因素分析，發現氣管插管時間≥172 min 是術后慢性咳嗽的獨立危險因素（P=0.043），OR 值為 2.316，這與既往研究結論相符。對于合并哮喘和慢性支氣管炎等慢性疾病的患者，氣道高反應性（airway high response，AHR）會使術后肺部并發癥發生率增加[23]。本研究盡管排除了如 COPD 等慢性疾病的干擾，然而在手術前 1 d，依然發現有一部分患者存在輕度咳嗽癥狀，這可能是由于各種原因導致的 AHR。研究結果顯示，術前存在咳嗽是術后慢性咳嗽的獨立危險因素（P=0.004），OR 值高達 3.944。這再次凸顯了圍手術期肺保護和術前氣道管理的重要性。近年來，隨著 ERAS 的快速發展，術前“預康復”這一理念也逐漸開始應用于臨床實踐。這一理念的核心即是強調術前提高患者重要器官儲備，以提高對手術應激的耐受能力，改善預后，縮短術后康復時間[24]。圍手術期通過霧化吸入支氣管擴張劑或 β 受體激動劑等藥物可以起到濕化氣道、解除氣道痙攣、改善肺順應性的作用。我們推測術前采取霧化措施可能會降低術后咳嗽的發生率，從而改善患者的術后生活質量，加速患者的康復。本研究發現年齡<57 歲的患者更容易出現術后慢性咳嗽，這與慕騰等[17]的研究結果一致。這可能與隨著年齡增長，咳嗽反射的感受器相對遲緩有關，其具體機制有待更多試驗加以探究。
如何預防和應對術后慢性咳嗽？本研究的結果為此提供了一定程度的臨床依據，我們推測盡可能減少手術創傷、熟練氣管插管操作、縮短氣管插管的持續時間、做好圍手術期肺保護及氣道管理將有助于減少術后慢性咳嗽的發生。這些結論豐富了 ERAS 的內容，對預測和防治微創技術下 NSCLC 術后慢性咳嗽具有參考價值。我們選擇咳嗽診療指南 2015 版[11]推薦的 VAS 評分表來評估咳嗽情況，可以更為便捷、迅速、直觀地反映患者的咳嗽等級，極大提高了患者的隨訪成功率、降低了隨訪成本。同時，將 VAS≥4 分者確診為慢性咳嗽，是考慮到咳嗽開始影響睡眠，意味著這部分患者需要藥物干預。這與慢性咳嗽的定義相符，減少了 VAS 評分表相對單一、主觀的評價體系帶來的偏差，使結果更具有可信度。
由于本研究為單中心回顧性研究，且樣本量較小，無法完全避免結果的偏倚。我們對術后咳嗽癥狀沒有持續追蹤，缺乏縱向結果的比較，同時未能將如淋巴結清除部位等潛在影響因素完全納入。未來隨著包括 RATS 在內的微創技術不斷推廣，將有更多的樣本納入研究，得到更加完整的結論。
利益沖突：無。
作者貢獻：吳子恒負責實施研究設計、數據整理與分析、撰寫及修改論文等；徐惟、許世廣、劉博負責對研究設計提出修改意見、指導統計學方法等；丁仁泉、王希龍、劉星池、李博負責數據整理、監督研究過程等；王述民負責指導論文設計、審閱并修改論文等。
肺癌作為全球發病率和致死率最高的惡性腫瘤[1]，每年大約導致 1.6 萬人死亡[2]。目前，對于早中期非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），首選治療方案仍舊是根治性肺葉切除及系統性淋巴結清掃（systematic lymph node dissection，SLD）[3]。咳嗽是 NSCLC 患者手術治療后的常見并發癥，大約有 24.7%～50.0% 的患者術后會出現持續咳嗽癥狀[4-5]。隨著加速康復外科（enhanced recovery after surgery，ERAS）理念在胸外科的迅速推廣[6]，術后不適癥狀的管理越來越受到重視。已有研究[7]對術后咳嗽的可能原因做了探討，認為可能與手術操作、麻醉措施和圍手術期管理等因素有關。然而這些研究主要基于傳統的開胸手術和電視輔助胸腔鏡手術（video-assisted thoracoscopic surgery，VATS）手術。作為精確微創外科時代的代表，從 2011 年起，胸外科領域常見的手術均可由達芬奇機器人輔助完成[8]。當前，美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南[3]強烈推薦盡可能為患者行包括 VATS 與機器人輔助胸腔鏡手術（robot-assisted thoracoscopic surgery，RATS）在內的微創手術。然而關于兩種微創手術對術后慢性咳嗽的影響差異目前仍然罕有報道，引發這一癥狀的原因也尚無結論。因此，本研究回顧性分析了同期行 RATS 與 VATS 手術 NSCLC 患者的術后咳嗽情況及其它相關臨床資料，對比兩種手術方式對術后咳嗽的影響，分析微創技術下 NSCLC 根治術后慢性咳嗽的可能危險因素，并探討可能的應對策略。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
納入 2018 年于北部戰區總醫院胸外科行肺部腫瘤切除術的患者。納入標準：（1）術前檢查心肺功能可耐受手術，排除遠處轉移；（2）行 RATS 或 VATS；（3）病理組織學證實切除病灶為腺癌、鱗狀細胞癌（鱗癌）或腺鱗癌等 NSCLC；（4）術后經復查胸部 X 線片提示肺部無炎癥，排除肺炎、胸腔積液等其它慢性咳嗽因素干擾。排除標準：（1）術前確診慢性阻塞性肺疾病（COPD）、慢性咽炎、支氣管哮喘等慢性疾病，出現超過 8 周以上的慢性咳嗽或曾使用藥物干預；（2）未能 R0 切除病變或術中轉為開胸手術；（3）術后存在嚴重并發癥，合并膿胸、乳糜胸、支氣管胸膜瘺、肺栓塞，甚至二次開胸；（4）拒絕參與本試驗與隨訪調查，或因各種原因失訪。
最終納入 128 例患者，其中男 63 例、女 65 例，平均年齡（60.82±9.89）歲。58 例患者有吸煙史。術前所有患者的 Karnofsky 評分均≥70 分，功能狀態（performance status，PS）評分均<3 分。術前所有患者的實測第一秒用力呼氣容積（FEV1）值均>1 L，視覺模擬評分（visual analogue scale，VAS）均<6 分，術前有 34 例（26.6%）患者存在輕度咳嗽癥狀。
1.2 手術方法
采用雙腔支氣管導管插管（DLT）全身麻醉，健側單肺通氣。RATS 組：患者取健側臥折刀位，采用三臂法[9]，使用達芬奇機器人專用戳卡，于腋后線第 7 或 8 肋間切 1.5 cm 小口作進鏡口，分別在腋前線第 5 肋間和肩胛線第 7 或 8 肋間切 0.8 cm 小口作操作臂口，腋中線第 7 肋間切 3～4 cm 小口作輔助操作口。VATS 組：患者取健側臥位，胸部墊高，于腋中線第 7 肋間或第 8 肋間切 1.5 cm 小口作進鏡口并置入戳卡，于腋前線第 4 肋間切 3～5 cm 小口為操作口。從氣管插管開始到手術結束后插管完全拔除的時間為術中氣管插管時間。
手術首先楔形切除病灶，對病理明確為惡性的患者，按單向式[10]或全解剖式順序行肺葉切除，常規行 SLD，左側清掃第 4～12 組淋巴結，右側清掃第 2～4 與 7～12 組淋巴結。若術前經肺部高分辨率 CT（HRCT）三維重建評估病灶直徑<2 cm 且為實性成分<50% 的磨玻璃密度影（ground-glass opacity，GGO）及原位腺癌（adenocarcinoma in situ，AIS），可行肺段切除或擴大楔形切除病灶，并行系統性淋巴結采樣或淋巴結采樣。確切止血后逐層關胸，于進鏡口常規留置 1～2 枚 F16 胸腔引流管行胸腔閉式引流。術后第 1 d 行胸部 X 線片檢查，鼓勵患者加強咳嗽排痰，早日下床活動。觀察 24 h 患者引流量<200 mL，無漏氣、乳糜胸、出血，評估肺部復張滿意，即可拔除引流管。
1.3 術后慢性咳嗽的隨訪評估
術后慢性咳嗽的定義為術后咳嗽時間≥8 周，以干咳為主要表現，經復查胸部X線片無明顯異常，需經藥物干預的、不明原因的持續性咳嗽[11]。采用 VAS 對患者是否咳嗽及咳嗽程度進行評估，以 0～10 分表示咳嗽程度，當 VAS≥4 分時認為患者咳嗽癥狀影響了睡眠，這部分患者可能需要藥物干預。我們在手術前 1 d 評估患者是否存在術前咳嗽癥狀，術后 3 個月通過門診復查或電話對患者術后咳嗽情況進行隨訪，VAS≥4 分者診斷為術后慢性咳嗽。
1.4 統計學分析
采用 SPSS 26.0 軟件對數據進行統計學分析。對符合正態分布的連續性變量采用均數±標準差（±s）表示，不符合正態分布則采用中位數和上下四分位數［M（P25，P75）］表示，組間比較采用獨立樣本 t 檢驗和 Wilcoxon 秩和檢驗。在對術后慢性咳嗽情況進行單因素分析前，對年齡、淋巴結清掃個數、氣管插管時間等連續性變量繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線，以靈敏度和特異度最大點即約登指數（Youden index）最大時對應點確定臨界值并以此轉化分類變量。采用 Pearson's 卡方檢驗對變量進行單因素分析，對單因素分析有意義的相關影響因素采用前進法（Forward）進行多因素 logistic 回歸分析，估計比值比（OR）和 95% 置信區間（CI）。P<0.05 為差異有統計學意義。
1.5 倫理審查
本研究已通過北部戰區總醫院倫理委員會審批，批準號為：Y-2020-027。
2 結果
2.1 RATS 與 VATS 術后慢性咳嗽情況對比分析
兩組患者的性別、年齡、吸煙史、手術范圍、病理類型、分期、術前是否咳嗽等一般臨床資料差異均無統計學意義（P>0.05）；見表1。采用 RATS 患者 56 例，包括肺葉切除 36 例，肺段切除 8 例，楔形切除 12 例；采用 VATS 患者 72 例，包括肺葉切除 52 例，肺段切除 6 例，楔形切除 14 例。切除病灶經病理組織學證實，包括腺癌 105 例，鱗癌 20 例，腺鱗癌 3 例。根據國際肺癌研究學會（International Association for the Study of Lung Cancer，IASLC）第 8 版 TNM 分期，Ⅰ期 85 例，Ⅱ期 22 例，Ⅲ期 21 例。平均術中氣管插管時間（181.95±49.96）min，中位縱隔淋巴結切除數為 15（8，21）枚，中位術后胸腔引流時間為 6（4，9）d。術后 61 例（47.7%）患者確診慢性咳嗽，其中 RATS 組 25 例（44.6%），VATS 組 36 例（50.0%），組間差異無統計學意義（P=0.547）。兩組患者術后咳嗽程度差異也無統計學意義（P=0.583）。與 VATS 組相比，RATS 組氣管插管時間更短，術中出血量更少（P<0.05）；見表2。
表1
兩組患者一般臨床資料比較（例/）
表2
兩組患者術后咳嗽情況及相關指標比較［例//M（P25，P75）］
2.2 術后慢性咳嗽的單因素分析
128 例患者中有 61 例（47.7%）患者出現了術后咳嗽，其中咳嗽組年齡（59.05±10.49）歲，非咳嗽組年齡（62.45±9.10）歲，差異無統計學意義（P=0.052）。咳嗽組術中氣管插管時間（194.82±51.64）min，非咳嗽組（170.24±45.68）min，差異有統計學意義（P=0.005）。咳嗽組淋巴結清除數為 17（9，21）枚，非咳嗽組 14（6，20）枚，差異無統計學意義（P=0.067）。利用 ROC 曲線將P<0.1 的連續性變量轉化為分類變量。采用 ROC 曲線所獲得的年齡、術中氣管插管時間、淋巴結清除個數的臨界值分別為 57 歲、172 min、17 枚。隨后進行單因素分析，結果顯示，年齡、術前出現咳嗽癥狀、手術范圍、淋巴結清除數、術中氣管插管時間是術后慢性咳嗽的相關影響因素（P<0.05）；見表3。
表3
術后咳嗽與非咳嗽患者臨床資料比較（例）
2.3 術后慢性咳嗽的多因素分析
將單因素分析有意義的相關影響因素納入 logistic 回歸模型，結果顯示，年齡<57 歲（OR=3.006，95%CI 1.294～6.986，P=0.011），術前出現咳嗽癥狀（OR=3.944，95%CI 1.548～10.048，P=0.004），氣管插管時間≥172 min（OR=2.316，95%CI 1.027～5.219，P=0.043），肺葉切除（OR=2.651，95%CI 1.052～6.681，P=0.039）是術后慢性咳嗽的獨立危險因素；見表4。
表4
患者咳嗽的多因素 logistic 回歸分析
3 討論
咳嗽是肺癌手術患者術后的常見癥狀之一。同時術后協助患者盡早進行有效咳嗽很有必要，有助于排痰及促進術后肺復張[12]。既往由于對術后咳嗽缺乏持續有效關注，部分患者的咳嗽癥狀遷延不愈，最終發展為慢性咳嗽[13]，增加了患者的生理不適和心理負擔。近年來，由于人們健康意識的提高和影像技術的不斷發展，特別是隨著低劑量 CT（LDCT）篩查的推廣和薄層 HRCT 的應用，越來越多的早期周圍型肺癌患者被發現[14]。這一部分患者手術前往往缺乏相關不適癥狀，術后慢性咳嗽等問題便凸顯了出來。既往研究[15]表明，傳統的開胸手術由于較高的手術風險、較大的術中損傷、較高的術后并發癥發生率，往往嚴重影響患者的術后生活質量。當前，采用微創手術治療早中期 NSCLC 已成主流。一項納入 33 095 例患者的試驗[16]表明，與腔鏡手術相比，RATS 在總并發癥發生率、死亡率上優勢明顯，住院時間顯著縮短。RATS 顯示出了手術創傷小、恢復快、并發癥少的獨特優勢。本研究中，盡管 RATS 術后慢性咳嗽發生率低于 VATS，但這種差異不具有統計學意義（P>0.05）。但 RATS 仍然顯示了術中氣管插管時間短和術中出血量少的優勢，這與既往研究結果一致。由于本研究最終發現氣管插管時間長是術后慢性咳嗽的獨立危險因素，我們推測 RATS 也可能是這一癥狀的潛在保護因素。或許由于樣本量較小及其它混雜因素的影響，本研究未能明確這種優勢。
手術創傷是導致患者術后慢性咳嗽的重要因素。最新的 NCCN 指南[3]指出，當結節<2 cm 且滿足以下三個條件之一時，即病理為 AIS、GGO>50%、影像學監測下腫瘤倍增時間>400 d，實施肺段切除是安全可行的。相較于肺葉切除，包括肺段切除和楔形切除在內的“亞肺葉”切除，理論上由于保留了更多肺葉，肺功能的損失和術后并發癥均減少。既往研究[17]認為，肺葉切除術后，隨著患側肺容量的減少和胸膜腔內壓力的下降，殘肺將通過膨脹、同側膈肌抬高、縱隔向患側移位等填補殘腔，這些解剖和生理改變使得氣道更為敏感，從而導致慢性咳嗽。同時由于肺葉切除時均進行了 SLD，這在給患者帶來更大生存獲益的同時，也會造成更大創傷，出現更多術后并發癥[18]。Sawabata 等[4]也推測縱隔淋巴結切除可能是術后咳嗽的危險因素。本研究結果提示，與亞肺葉切除相比，肺葉切除的患者術后更容易出現慢性咳嗽，并且在單因素分析和多因素分析中，差異均具有統計學意義（P<0.05）。在單因素分析中，清理 17 枚淋巴結以上的患者更容易出現術后慢性咳嗽（P=0.015），按前進法將其納入多因素分析，則最終不具有統計學意義（P=0.197）。相比傳統的開胸手術和腔鏡手術，RATS 手術系統可放大 10～15 倍裸眼 3D 視野，器械臂末端關節具有 7 個自由度，可實現雙軸向的轉動，因此更利于在狹小空間進行精準操作，對肺門、氣管、支氣管的牽拉也將更輕柔，而這些部位往往存在大量咳嗽受體。同時 RATS 在處理貼近血管的鄰近組織、SLD 時，能做到更加精細，在徹底清除病灶的同時盡可能減小損傷。我們有理由相信，未來隨著更多研究的探索，RATS 減少術后慢性咳嗽的優勢會逐漸顯露出來。
圍手術期相關因素也會對患者術后是否出現慢性咳嗽造成影響。麻醉操作是氣道管理的危險因素之一。困難氣道、氣管內插管、麻醉藥物、機械通氣、單肺通氣都將增加氣道損傷和肺挫傷的可能[19]。特別是在氣管插管和拔管過程中對氣管的刺激，在全身麻醉過程中常常誘發咳嗽[20]。喉部和氣管特別是氣管隆突是咳嗽的敏感感受器，氣管、支氣管、隆突和間嵴處的黏膜以及周圍氣道表面存在大量咳嗽受體[21]。氣管插管過程中，氣管支氣管大小套囊的壓迫、纖維支氣管鏡定位、反復吸引分泌物以及拔管吸痰等因素將對這些部位造成持續損傷[22]，由此引發的炎癥反應將加重術后咳嗽癥狀。氣管插管的持續時間同時反映了氣管插管操作的困難程度與熟練程度。本研究中，咳嗽組術中平均氣管插管時間為（194.82±51.64）min，非咳嗽組術中氣管插管時間為（170.24±45.68）min，且差異有統計學意義（P=0.005）。而按照 ROC 曲線確定的臨界值將其轉化為分類變量后納入多因素分析，發現氣管插管時間≥172 min 是術后慢性咳嗽的獨立危險因素（P=0.043），OR 值為 2.316，這與既往研究結論相符。對于合并哮喘和慢性支氣管炎等慢性疾病的患者，氣道高反應性（airway high response，AHR）會使術后肺部并發癥發生率增加[23]。本研究盡管排除了如 COPD 等慢性疾病的干擾，然而在手術前 1 d，依然發現有一部分患者存在輕度咳嗽癥狀，這可能是由于各種原因導致的 AHR。研究結果顯示，術前存在咳嗽是術后慢性咳嗽的獨立危險因素（P=0.004），OR 值高達 3.944。這再次凸顯了圍手術期肺保護和術前氣道管理的重要性。近年來，隨著 ERAS 的快速發展，術前“預康復”這一理念也逐漸開始應用于臨床實踐。這一理念的核心即是強調術前提高患者重要器官儲備，以提高對手術應激的耐受能力，改善預后，縮短術后康復時間[24]。圍手術期通過霧化吸入支氣管擴張劑或 β 受體激動劑等藥物可以起到濕化氣道、解除氣道痙攣、改善肺順應性的作用。我們推測術前采取霧化措施可能會降低術后咳嗽的發生率，從而改善患者的術后生活質量，加速患者的康復。本研究發現年齡<57 歲的患者更容易出現術后慢性咳嗽，這與慕騰等[17]的研究結果一致。這可能與隨著年齡增長，咳嗽反射的感受器相對遲緩有關，其具體機制有待更多試驗加以探究。
如何預防和應對術后慢性咳嗽？本研究的結果為此提供了一定程度的臨床依據，我們推測盡可能減少手術創傷、熟練氣管插管操作、縮短氣管插管的持續時間、做好圍手術期肺保護及氣道管理將有助于減少術后慢性咳嗽的發生。這些結論豐富了 ERAS 的內容，對預測和防治微創技術下 NSCLC 術后慢性咳嗽具有參考價值。我們選擇咳嗽診療指南 2015 版[11]推薦的 VAS 評分表來評估咳嗽情況，可以更為便捷、迅速、直觀地反映患者的咳嗽等級，極大提高了患者的隨訪成功率、降低了隨訪成本。同時，將 VAS≥4 分者確診為慢性咳嗽，是考慮到咳嗽開始影響睡眠，意味著這部分患者需要藥物干預。這與慢性咳嗽的定義相符，減少了 VAS 評分表相對單一、主觀的評價體系帶來的偏差，使結果更具有可信度。
由于本研究為單中心回顧性研究，且樣本量較小，無法完全避免結果的偏倚。我們對術后咳嗽癥狀沒有持續追蹤，缺乏縱向結果的比較，同時未能將如淋巴結清除部位等潛在影響因素完全納入。未來隨著包括 RATS 在內的微創技術不斷推廣，將有更多的樣本納入研究，得到更加完整的結論。
利益沖突：無。
作者貢獻：吳子恒負責實施研究設計、數據整理與分析、撰寫及修改論文等；徐惟、許世廣、劉博負責對研究設計提出修改意見、指導統計學方法等；丁仁泉、王希龍、劉星池、李博負責數據整理、監督研究過程等；王述民負責指導論文設計、審閱并修改論文等。
