引用本文： 薛源, 張宏家. 急性 A 型主動脈夾層患者發病 24 小時內行保守治療死亡的危險因素分析. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2021, 28(8): 935-939. doi: 10.7507/1007-4848.202006049 復制
急性 Stanford A 型主動脈夾層（acute type A aortic dissection，ATAAD）是一種可預防的威脅生命的疾病，病死率極高、發病率相對較低[1]。在沒有外科手術干預的條件下，ATAAD 患者出現癥狀后每小時病死率為 1%～2%[1-2]。1 d 內病死率約為 21%，發病第 4 d 病死率為 49%，第 2 周末病死率約為 74%，3 年后病死率達到近 95%[3]。因此，及時的診斷和治療是降低 ATAAD 患者病死率的關鍵。
傳統上，將急性主動脈夾層定義為發病時間<14 d 的主動脈夾層[4]。然而，隨著診斷技術和治療方法的改進，這種時間分類對臨床診斷和治療沒有太大意義，因為 14 d 內超過 50% 的 ATAAD 患者在沒有外科手術干預的情況下可能出現死亡[5]。因此，應該重新考慮 ATAAD 的時間分類，并在新方案的基礎上調整對主動脈夾層患者的管理。根據 Kaplan-Meier 生存曲線，Booher 等[6]將主動脈夾層的起始時間分為 4 個階段，即超急性期（0～24 h）、急性期（2～7 d）、亞急性期（8～30 d）和慢性期（30 d）。在超急性期死亡的患者通常是 ATAAD 中病情最嚴重的，并且大多數患者在等待手術或轉診期間死亡，從而失去了手術的機會。因此，探索發病后 1 d 內死亡的危險因素將有助于臨床醫生做出正確的決定，篩選出最高危患者并進行手術治療以降低 ATAAD 的病死率。然而，目前很少有研究提供 ATAAD 患者 1 d 內死亡相關的危險因素的數據。本研究將通過納入在我院行保守治療的 ATAAD 患者（發病 14 d 內）并觀察這些患者的自然預后，探究與發病 24 h 內死亡相關的潛在危險因素。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
2009 年 1 月至 2018 年 1 月首都醫科大學附屬北京安貞醫院收治 300 例接受保守治療的 Stanford A 型主動脈夾層患者，所有患者均通過主動脈 CT 血管造影（CTA）檢查明確診斷。排除 57 例慢性 A 型主動脈夾層，最終納入 243 例接受保守治療的 ATAAD 患者（發病時間<14 d）。
1.2 數據收集
收集患者的基本信息（性別、年齡、高血壓病史、吸煙史），臨床表現（心率、收縮壓、舒張壓、器官灌注不良、神經系統并發癥、心臟壓塞），影像學檢查（升主動脈直徑、主動脈竇直徑、主動脈瓣反流、二尖瓣反流、三尖瓣反流、左心室舒張末期內徑、左心室收縮末期內徑、左心房內徑、心包積液），生化檢查［血清肌酐、血小板、D-二聚體、心肌肌鈣蛋白 I（cTnI）］和住院時間。結局變量是發病 24 h 內死亡。死亡原因包括主動脈破裂、心臟壓塞、主動脈瓣反流引起的急性心力衰竭和夾層導致的臟器缺血。
1.3 統計學分析
所有分析均由統計軟件 R（
±s）表示，組間比較采用 t 檢驗；非正態分布的連續變量用中位數（四分位數）［M（P25，P75）］表示，組間比較采用 Wilcoxon 秩和檢驗。分類變量用頻數（百分比）表示，組間比較采用卡方檢驗或 Fisher 確切概率法。采用單因素 logistic 回歸分析發病 24 h 內死亡的潛在危險因素，并將 P≤0.05 的變量納入多因素分析。以 P≤0.05 為差異有統計學意義。
1.4 倫理審查與臨床試驗注冊
本研究病例來源于“急性主動脈綜合征高危預警及干預研究”，臨床試驗注冊號：ChiCTR1900022637。該研究方案已獲得安貞醫院倫理委員會的批準，批準號：2014019。
2 結果
2.1 患者一般資料
243 例 ATAAD 患者住院期間共死亡 92 例（37.9%），其中 33 例（13.6%）患者在發病 24 h 內死亡，從發病到出院或死亡的平均時間為 3.7 d。其余 151 例患者出院后繼續選擇保守治療，發病至出院的時間間隔>1 d；見表 1。
表1
243 例 ATAAD 患者的一般臨床資料［例（%）/
/M（P25，P75）］
2.2 單因素分析結果
單因素分析結果顯示，左心室舒張末期內徑［OR=0.47，95%CI（0.26，0.86），P=0.01］和主動脈瓣反流［OR=6.64，95%CI（1.54，28.61），P=0.01］與發病 24 h 內死亡顯著相關；見表 2。
表2
ATAAD 患者發病 24 h 內死亡的單因素分析
2.3 多因素 logistic 回歸分析結果
多因素 logistic 回歸分析結果顯示，左心室舒張末期內徑［OR=0.45，95%CI（0.25，0.83），P<0.01］和主動脈瓣反流［OR=7.26，95%CI（1.67，31.53），P<0.01］與發病 24 h 內的死亡顯著相關；見表 3。
表3
ATAAD 患者發病 24 h 內死亡的多因素 logistic 回歸分析
3 討論
ATAAD 是一種起病急、病情進展迅速、短時間內病死率非常高的一種疾病。需要臨床醫生迅速診斷，評估風險并進行手術治療。研究[7-8]表明，那些接受手術治療的 ATAAD 患者病死率低于保守治療的患者。因此，篩選出最危重的患者有助于合理分配醫療資源，降低 ATAAD 的病死率。雖然過去很多研究[9-11]探索 ATAAD 術前死亡的危險因素，但是這些研究都是探索急性期（發病 14 d 以內）的死亡危險因素。我們都知道，一旦主動脈夾層進入慢性期，患者的生存率大大提高[5]。所以，這些研究都是以 14 d 為分界線。但是，既往研究[12-14]表明，在非手術干預的條件下，14 d 內的病死率超過 50%。在發病的 2 d 內，每增加 1 h，病死率增加 1%～2%[2]。因此，我們應該重新考慮以 14 d 為分界線是否合理。
我中心仍有一些 ATAAD 患者只通過藥物治療來控制疼痛和血壓，而不是手術。一小部分患者強烈拒絕手術干預是由于圍手術期高病死率和主動脈夾層遠端再一次手術的風險。這也為我們提供更好的機會來觀察影響 ATAAD 患者保守治療的危險因素。并且我們可以利用這種情況更好地了解哪些患者必須立即接受手術，哪些患者可以進行擇期手術，從而幫助外科醫生更充分地準備手術。
在本研究中 ATAAD 非手術治療患者發病 24 h 內的病死率為 13.6%，所有住院患者的病死率為 37.9%，略低于既往研究[3, 6, 15]結果。可能是由于大部分患者都是轉診患者，一些患者在當地醫院檢查的過程中或者是轉診途中發生夾層破裂死亡。國外有研究[16]報道 20% 的患者在轉診過程中死亡。這些死亡患者未納入本研究，從而導致病死率降低。此外，一些患者因手術的高風險而拒絕手術治療，這可能導致我們低估了住院病死率。隨著主動脈夾層的誤診率降低和更為規范、有效、及時的藥物治療，例如降血壓、降心率、止痛治療，也會導致本研究病死率略低于以往的研究。
本研究結果顯示，較小的左心室舒張末期內徑和主動脈瓣反流與 ATAAD 患者發病 24 h 內死亡相關。我們的結果和既往文獻[9]同樣證實了術前主動脈瓣反流在 ATAAD 預后中的重要作用。本研究中 ATAAD 的患者主動脈瓣反流的發生率為 73.3%，高于既往研究[9, 16]結果。可能是因為本研究中的患者都是選擇保守治療的患者，相當一部分患者是因為病情較重，合并癥比較多，家屬無法接受手術的高風險而選擇保守治療，所以可能導致患者出現主動脈瓣反流的比率較高。主動脈瓣反流是 A 型主動脈夾層常見的合并癥，主動脈竇受累時可產生急性主動脈瓣關閉不全。主動脈夾層的形成可造成升主動脈擴張，主動脈根部過度擴張使瓣環擴張，或一側假腔形成而使瓣葉明顯下降，瓣葉和瓣環撕脫，或是主動脈中層囊性變性等主動脈病變造成主動脈根部擴張，還有冠狀竇處主動脈的瘤樣擴張等都可以造成主動脈瓣關閉不全。急性發生的嚴重主動脈瓣關閉不全可以導致主動脈舒張壓的降低從而影響冠狀動脈供血，最終導致急性心肌缺血或心力衰竭。此外，嚴重的主動脈瓣病變特別是后瓣病變可以累及心臟傳導系統而出現完全性房室傳導阻滯，這些都可以導致患者發生猝死[17]。因此，主動脈瓣反流暗示著更加嚴重的病情并提醒醫生需盡快為患者進行外科治療。
我們的研究還表明左室舒張末期內徑與 ATAAD 患者發病 24 h 內死亡呈負相關。以往的主動脈夾層死亡危險因素分析研究[14-16, 18]并沒有納入此項指標。左心室舒張末期內徑的增加表現為左心室舒張末期容積增大，往往是由于長期病理狀態下引起的心臟結構性改變。在本研究中，我們發現 76.9% 的患者有較長時間的高血壓病史，長時間高血壓條件下左心因壓力性負荷往往會出現代償性肥大，這時候心腔不發生擴張。當病變繼續發展時，肥大的心肌因供血不足而發生失代償，心腔逐漸擴張，往往表現為離心性肥大。此時的心臟射血能力降低，從而減緩了心臟射出血液對升主動脈壁的沖擊，進一步導致主動脈夾層破裂概率的下降。左心室離心性肥大還可由長期主動脈瓣反流引起，我們猜測，之所以本研究中主動脈瓣反流發病率較高，可能是因為部分患者本身有主動脈瓣反流病史，但是我們無法判斷哪些患者既往合并主動脈瓣反流，哪些患者是急性期發作引起的主動脈瓣反流。總之，左心室舒張末期內徑是需要臨床醫生關注的危險因素，但是左心室舒張末期內徑是否能準確預測 ATAAD 患者 24 h 內死亡還需要前瞻性研究進一步證實。
與以往研究[19-20]不同的是，本研究中 D-二聚體并不能預測 ATAAD 患者發病 24 h 內的死亡。其原因可能是 D-二聚體隨時間的變化而變化。既往研究[9, 21]表明 ATAAD 患者的 D-二聚體在發病 24 h 內的波動非常大，其高峰出現在 6～12 h，然后逐漸下降。然而我們不能保證所有患者的發病時間與取血時間的間隔基本一致。我院作為全國最大的大血管外科中心，大部分患者由外院轉診過來，所以當患者到達醫院時，他們的發病時間從幾小時到幾天不等，從而導致 D-二聚體測量值無法準確預測發病 24 h 內患者的死亡。其次，夾層中真假腔的通暢程度也與 D-二聚體水平高低相關[21]。通暢的假腔往往會表現出更高的 D-二聚體水平。而且，既往也有研究[22-23]表明急性主動脈夾層患者的 D-二聚體并不總是升高。在本研究中我們也發現了類似的情況。綜上所述，受多方面的影響，D-二聚體在本研究中并不能預測 ATAAD 患者發病 24 h 內的死亡，影響 D-二聚體水平的因素和 D-二聚體在主動脈夾層診斷和死亡風險預測中的作用還需要未來更多的研究來證實。
綜上所述，ATAAD 是一種起病急、病情進展迅速、病死率極高的疾病。左心室舒張末期內徑與 ATAAD 患者發病 24 h 內死亡呈獨立負相關關系，主動脈瓣反流是 ATAAD 患者 24 h 內死亡的危險因素。因此，強烈建議出現較小的左心室舒張末期內徑和主動脈瓣反流兩種臨床表現的患者盡快接受外科手術治療。由于大部分患者在發病初期或到醫院就診前因突發夾層破裂死亡，所以本研究的人群存在一定的選擇偏倚，并且本研究樣本量較小，對研究結果可能有一定影響，因此需要多中心、大樣本量研究來進一步驗證該結果。
利益沖突：無。
作者貢獻：薛源負責數據收集、論文設計和撰寫；張宏家負責論文總體設計。
急性 Stanford A 型主動脈夾層（acute type A aortic dissection，ATAAD）是一種可預防的威脅生命的疾病，病死率極高、發病率相對較低[1]。在沒有外科手術干預的條件下，ATAAD 患者出現癥狀后每小時病死率為 1%～2%[1-2]。1 d 內病死率約為 21%，發病第 4 d 病死率為 49%，第 2 周末病死率約為 74%，3 年后病死率達到近 95%[3]。因此，及時的診斷和治療是降低 ATAAD 患者病死率的關鍵。
傳統上，將急性主動脈夾層定義為發病時間<14 d 的主動脈夾層[4]。然而，隨著診斷技術和治療方法的改進，這種時間分類對臨床診斷和治療沒有太大意義，因為 14 d 內超過 50% 的 ATAAD 患者在沒有外科手術干預的情況下可能出現死亡[5]。因此，應該重新考慮 ATAAD 的時間分類，并在新方案的基礎上調整對主動脈夾層患者的管理。根據 Kaplan-Meier 生存曲線，Booher 等[6]將主動脈夾層的起始時間分為 4 個階段，即超急性期（0～24 h）、急性期（2～7 d）、亞急性期（8～30 d）和慢性期（30 d）。在超急性期死亡的患者通常是 ATAAD 中病情最嚴重的，并且大多數患者在等待手術或轉診期間死亡，從而失去了手術的機會。因此，探索發病后 1 d 內死亡的危險因素將有助于臨床醫生做出正確的決定，篩選出最高危患者并進行手術治療以降低 ATAAD 的病死率。然而，目前很少有研究提供 ATAAD 患者 1 d 內死亡相關的危險因素的數據。本研究將通過納入在我院行保守治療的 ATAAD 患者（發病 14 d 內）并觀察這些患者的自然預后，探究與發病 24 h 內死亡相關的潛在危險因素。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
2009 年 1 月至 2018 年 1 月首都醫科大學附屬北京安貞醫院收治 300 例接受保守治療的 Stanford A 型主動脈夾層患者，所有患者均通過主動脈 CT 血管造影（CTA）檢查明確診斷。排除 57 例慢性 A 型主動脈夾層，最終納入 243 例接受保守治療的 ATAAD 患者（發病時間<14 d）。
1.2 數據收集
收集患者的基本信息（性別、年齡、高血壓病史、吸煙史），臨床表現（心率、收縮壓、舒張壓、器官灌注不良、神經系統并發癥、心臟壓塞），影像學檢查（升主動脈直徑、主動脈竇直徑、主動脈瓣反流、二尖瓣反流、三尖瓣反流、左心室舒張末期內徑、左心室收縮末期內徑、左心房內徑、心包積液），生化檢查［血清肌酐、血小板、D-二聚體、心肌肌鈣蛋白 I（cTnI）］和住院時間。結局變量是發病 24 h 內死亡。死亡原因包括主動脈破裂、心臟壓塞、主動脈瓣反流引起的急性心力衰竭和夾層導致的臟器缺血。
1.3 統計學分析
所有分析均由統計軟件 R（±s）表示，組間比較采用 t 檢驗；非正態分布的連續變量用中位數（四分位數）［M（P25，P75）］表示，組間比較采用 Wilcoxon 秩和檢驗。分類變量用頻數（百分比）表示，組間比較采用卡方檢驗或 Fisher 確切概率法。采用單因素 logistic 回歸分析發病 24 h 內死亡的潛在危險因素，并將 P≤0.05 的變量納入多因素分析。以 P≤0.05 為差異有統計學意義。
1.4 倫理審查與臨床試驗注冊
本研究病例來源于“急性主動脈綜合征高危預警及干預研究”，臨床試驗注冊號：ChiCTR1900022637。該研究方案已獲得安貞醫院倫理委員會的批準，批準號：2014019。
2 結果
2.1 患者一般資料
243 例 ATAAD 患者住院期間共死亡 92 例（37.9%），其中 33 例（13.6%）患者在發病 24 h 內死亡，從發病到出院或死亡的平均時間為 3.7 d。其余 151 例患者出院后繼續選擇保守治療，發病至出院的時間間隔>1 d；見表 1。
表1
243 例 ATAAD 患者的一般臨床資料［例（%）//M（P25，P75）］
2.2 單因素分析結果
單因素分析結果顯示，左心室舒張末期內徑［OR=0.47，95%CI（0.26，0.86），P=0.01］和主動脈瓣反流［OR=6.64，95%CI（1.54，28.61），P=0.01］與發病 24 h 內死亡顯著相關；見表 2。
表2
ATAAD 患者發病 24 h 內死亡的單因素分析
2.3 多因素 logistic 回歸分析結果
多因素 logistic 回歸分析結果顯示，左心室舒張末期內徑［OR=0.45，95%CI（0.25，0.83），P<0.01］和主動脈瓣反流［OR=7.26，95%CI（1.67，31.53），P<0.01］與發病 24 h 內的死亡顯著相關；見表 3。
表3
ATAAD 患者發病 24 h 內死亡的多因素 logistic 回歸分析
3 討論
ATAAD 是一種起病急、病情進展迅速、短時間內病死率非常高的一種疾病。需要臨床醫生迅速診斷，評估風險并進行手術治療。研究[7-8]表明，那些接受手術治療的 ATAAD 患者病死率低于保守治療的患者。因此，篩選出最危重的患者有助于合理分配醫療資源，降低 ATAAD 的病死率。雖然過去很多研究[9-11]探索 ATAAD 術前死亡的危險因素，但是這些研究都是探索急性期（發病 14 d 以內）的死亡危險因素。我們都知道，一旦主動脈夾層進入慢性期，患者的生存率大大提高[5]。所以，這些研究都是以 14 d 為分界線。但是，既往研究[12-14]表明，在非手術干預的條件下，14 d 內的病死率超過 50%。在發病的 2 d 內，每增加 1 h，病死率增加 1%～2%[2]。因此，我們應該重新考慮以 14 d 為分界線是否合理。
我中心仍有一些 ATAAD 患者只通過藥物治療來控制疼痛和血壓，而不是手術。一小部分患者強烈拒絕手術干預是由于圍手術期高病死率和主動脈夾層遠端再一次手術的風險。這也為我們提供更好的機會來觀察影響 ATAAD 患者保守治療的危險因素。并且我們可以利用這種情況更好地了解哪些患者必須立即接受手術，哪些患者可以進行擇期手術，從而幫助外科醫生更充分地準備手術。
在本研究中 ATAAD 非手術治療患者發病 24 h 內的病死率為 13.6%，所有住院患者的病死率為 37.9%，略低于既往研究[3, 6, 15]結果。可能是由于大部分患者都是轉診患者，一些患者在當地醫院檢查的過程中或者是轉診途中發生夾層破裂死亡。國外有研究[16]報道 20% 的患者在轉診過程中死亡。這些死亡患者未納入本研究，從而導致病死率降低。此外，一些患者因手術的高風險而拒絕手術治療，這可能導致我們低估了住院病死率。隨著主動脈夾層的誤診率降低和更為規范、有效、及時的藥物治療，例如降血壓、降心率、止痛治療，也會導致本研究病死率略低于以往的研究。
本研究結果顯示，較小的左心室舒張末期內徑和主動脈瓣反流與 ATAAD 患者發病 24 h 內死亡相關。我們的結果和既往文獻[9]同樣證實了術前主動脈瓣反流在 ATAAD 預后中的重要作用。本研究中 ATAAD 的患者主動脈瓣反流的發生率為 73.3%，高于既往研究[9, 16]結果。可能是因為本研究中的患者都是選擇保守治療的患者，相當一部分患者是因為病情較重，合并癥比較多，家屬無法接受手術的高風險而選擇保守治療，所以可能導致患者出現主動脈瓣反流的比率較高。主動脈瓣反流是 A 型主動脈夾層常見的合并癥，主動脈竇受累時可產生急性主動脈瓣關閉不全。主動脈夾層的形成可造成升主動脈擴張，主動脈根部過度擴張使瓣環擴張，或一側假腔形成而使瓣葉明顯下降，瓣葉和瓣環撕脫，或是主動脈中層囊性變性等主動脈病變造成主動脈根部擴張，還有冠狀竇處主動脈的瘤樣擴張等都可以造成主動脈瓣關閉不全。急性發生的嚴重主動脈瓣關閉不全可以導致主動脈舒張壓的降低從而影響冠狀動脈供血，最終導致急性心肌缺血或心力衰竭。此外，嚴重的主動脈瓣病變特別是后瓣病變可以累及心臟傳導系統而出現完全性房室傳導阻滯，這些都可以導致患者發生猝死[17]。因此，主動脈瓣反流暗示著更加嚴重的病情并提醒醫生需盡快為患者進行外科治療。
我們的研究還表明左室舒張末期內徑與 ATAAD 患者發病 24 h 內死亡呈負相關。以往的主動脈夾層死亡危險因素分析研究[14-16, 18]并沒有納入此項指標。左心室舒張末期內徑的增加表現為左心室舒張末期容積增大，往往是由于長期病理狀態下引起的心臟結構性改變。在本研究中，我們發現 76.9% 的患者有較長時間的高血壓病史，長時間高血壓條件下左心因壓力性負荷往往會出現代償性肥大，這時候心腔不發生擴張。當病變繼續發展時，肥大的心肌因供血不足而發生失代償，心腔逐漸擴張，往往表現為離心性肥大。此時的心臟射血能力降低，從而減緩了心臟射出血液對升主動脈壁的沖擊，進一步導致主動脈夾層破裂概率的下降。左心室離心性肥大還可由長期主動脈瓣反流引起，我們猜測，之所以本研究中主動脈瓣反流發病率較高，可能是因為部分患者本身有主動脈瓣反流病史，但是我們無法判斷哪些患者既往合并主動脈瓣反流，哪些患者是急性期發作引起的主動脈瓣反流。總之，左心室舒張末期內徑是需要臨床醫生關注的危險因素，但是左心室舒張末期內徑是否能準確預測 ATAAD 患者 24 h 內死亡還需要前瞻性研究進一步證實。
與以往研究[19-20]不同的是，本研究中 D-二聚體并不能預測 ATAAD 患者發病 24 h 內的死亡。其原因可能是 D-二聚體隨時間的變化而變化。既往研究[9, 21]表明 ATAAD 患者的 D-二聚體在發病 24 h 內的波動非常大，其高峰出現在 6～12 h，然后逐漸下降。然而我們不能保證所有患者的發病時間與取血時間的間隔基本一致。我院作為全國最大的大血管外科中心，大部分患者由外院轉診過來，所以當患者到達醫院時，他們的發病時間從幾小時到幾天不等，從而導致 D-二聚體測量值無法準確預測發病 24 h 內患者的死亡。其次，夾層中真假腔的通暢程度也與 D-二聚體水平高低相關[21]。通暢的假腔往往會表現出更高的 D-二聚體水平。而且，既往也有研究[22-23]表明急性主動脈夾層患者的 D-二聚體并不總是升高。在本研究中我們也發現了類似的情況。綜上所述，受多方面的影響，D-二聚體在本研究中并不能預測 ATAAD 患者發病 24 h 內的死亡，影響 D-二聚體水平的因素和 D-二聚體在主動脈夾層診斷和死亡風險預測中的作用還需要未來更多的研究來證實。
綜上所述，ATAAD 是一種起病急、病情進展迅速、病死率極高的疾病。左心室舒張末期內徑與 ATAAD 患者發病 24 h 內死亡呈獨立負相關關系，主動脈瓣反流是 ATAAD 患者 24 h 內死亡的危險因素。因此，強烈建議出現較小的左心室舒張末期內徑和主動脈瓣反流兩種臨床表現的患者盡快接受外科手術治療。由于大部分患者在發病初期或到醫院就診前因突發夾層破裂死亡，所以本研究的人群存在一定的選擇偏倚，并且本研究樣本量較小，對研究結果可能有一定影響，因此需要多中心、大樣本量研究來進一步驗證該結果。
利益沖突：無。
作者貢獻：薛源負責數據收集、論文設計和撰寫；張宏家負責論文總體設計。
