引用本文： 陳涌斌, 盧聰, 黃勁松, 劉菁, 郭惠明, 莊建, 黃煥雷, 陳寄梅. 妊娠期機械瓣功能障礙的外科處理決策. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2021, 28(8): 940-944. doi: 10.7507/1007-4848.202005067 復制
心臟瓣膜置換術后常規口服香豆素類藥物抗凝，但在妊娠婦女中，口服香豆素類藥物易通過胎盤并致畸胎，且可通過乳汁分泌，這限制了其在妊娠婦女中的應用。加上妊娠期的高凝狀態，使妊娠期人工機械瓣膜血栓風險明顯增高。瓣膜失功能將對孕婦和胎兒的生命造成嚴重威脅，常需再次行心臟瓣膜置換術。已有研究[1]證實，妊娠期心臟手術并不增加孕婦死亡率，但對胎兒影響巨大，手術導致胎兒死亡率達 20% 左右，而早期的報道[2]達 29.2%。因此，對既往接受過心臟瓣膜置換術的育齡期婦女，一旦出現瓣膜失功能，在保證患者生命安全的同時，如何采取正確的臨床決策，最大限度提高體內胎兒存活率，是臨床實踐中的一大挑戰。本文回顧了本中心妊娠期機械瓣膜失功能的外科治療經驗。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
納入 2007～2017 年我院收治的妊娠期發生機械瓣功能障礙患者 11 例，所有患者均由心臟 B 超和腹部 B 超確診。心功能分級（NYHA）Ⅳ級 8 例，Ⅱ～Ⅲ級 3 例，其中妊娠>28 周 6 例。第 1 次心臟手術距妊娠的時間為 2.0～18.0（8.3±5.3）年，其中風濕性心臟病 7 例，先天性心臟病 3 例；第 1 次心臟手術時行主動脈瓣和二尖瓣置換術（DVR）1 例，主動脈瓣置換術（AVR）4 例，二尖瓣置換術（MVR）6 例；見表1。主動脈瓣為單葉瓣 2 例，雙葉瓣 3 例。二尖瓣為單葉瓣 2 例，雙葉瓣 5 例。在妊娠早期停用華法林或減量 3 例，全程服用華法林 7 例，華法林用量 2.0～5.0 mg，常用量為 2.5～3.0 mg，國際標準化比值（INR）為 0.9～3.0。8 例患者主訴“反復心悸、氣促數月余”，經藥物治療無效后收治入院，其中 1 例入院后因“急性左心力衰竭，肺水腫”行急診手術；1 例門診復查發現“胎死宮內”后收治入院；1 例無癥狀患者，于住院待產期間發現“人工機械瓣架下方細條索狀物形成，致中度梗阻，跨瓣壓差為 76 mm Hg”。
表1
11 例患者基本臨床資料（例/
）
1.2 方法
對于在妊娠期并發人工機械瓣膜失功能的患者，需結合患者孕周、心功能狀態、進展程度以及瓣膜功能綜合考慮，邀請多學科聯合會診，包括心外科、心內科、心臟麻醉科、婦產科、新生兒科等。對于人工瓣膜部分瓣葉輕中度梗阻，反流量較少，孕周<28 周，孕婦心功能分級Ⅱ～Ⅲ級，予加強胎兒監測、增加產檢頻率，出現急性癥狀時予開通綠色通道。以上條件任意一條不滿足時，根據患者身體條件，采取同期剖宮產和心外科手術或分期手術的方法，優先保障孕產婦生命安全。
在本研究的 11 例患者中，孕周>28 周共 6 例，早期（2010 年以前）2 例因心功能Ⅳ級而同期行剖宮產術和心臟瓣膜再次置換術。手術策略上先由心外科醫師開胸建立體外循環（CPB）后，由產科醫師行剖宮產，胎兒娩出后再開始心肺轉流，由心外科醫師行心臟瓣膜再次置換術。同時婦產科醫師于手術臺上，隨時觀察腹腔是否有出血或血腫的情況，盡早處理，最終手術完成并撤離 CPB 后關胸關腹。最終 1 例患者行再次二尖瓣機械瓣置換術，1 例行再次主動脈瓣機械瓣置換術加二尖瓣機械瓣瓣上血栓清除術，但術中均出現了難以控制的子宮大出血而行子宮次全切術。對于另 1 例心功能Ⅳ級患者，為避免類似情況再發生，予密切監護下分期手術，先行剖宮產術，術后 6 d 再行心臟手術，再次更換二尖瓣機械瓣，分期術程順利，無并發癥。妊娠>28 周的另 3 例患者，心功能Ⅱ～Ⅲ級，治療策略上予分期手術治療，其中 1 例主動脈機械瓣重度梗阻，于孕 30 周時行主動脈瓣機械瓣再次置換術，24 d 后因“胎動減少、胎心異常”行剖宮產術；另外 2 例在嚴密監測下先行剖宮產術，1 例剖宮產術后 65 d 行常規 CPB 下再次二尖瓣機械瓣置換術；另 1 例患者發生主動脈機械瓣中度梗阻，剖宮產術后尚未行心臟手術，經隨訪 24 個月，并未出現其它癥狀，后失訪。
妊娠 28 周內發生機械瓣失功能患者 5 例。1 例于就診時已無胎心，予同期行二尖瓣再次置換術加剖宮取胎術，胎盤娩出后宮腔內見活動性出血，止血困難，行全子宮切除術。心臟術中發現原二尖瓣為二葉瓣，前外側瓣葉附著有混合性血栓，活動完全受限。2 例在術中發現原主動脈機械瓣為舊式單葉瓣，瓣周可見纖維組織形成，考慮為血管翳可能性大；1 例行主動脈瓣再次置換術，另 1 例因伴有二尖瓣風濕性病變，行主動脈瓣再次置換加二尖瓣置換術。另 2 例均為二尖瓣機械瓣置換術后，瓣周血栓形成致瓣葉活動受限，行二尖瓣再次置換術。術中采用常溫 CPB，平均灌注流量為（4.0±1.2）L/min，平均動脈壓為（75.0±22.0）mm Hg，圍術期同時行持續性胎心監測。
1.3 倫理審查
本研究經廣東省人民醫院倫理委員會批準，批準號：粵醫科倫理 2014256（R1）。
2 結果
在本研究中，共有 10 例患者行二次心臟手術；見表2。另 1 例主動脈瓣機械瓣中度梗阻，心功能Ⅱ級，無明顯癥狀，剖宮產術后行密切隨訪。所有患者術后均康復出院，平均隨訪時間（48.0±31.0）個月，隨訪期內機械瓣功能良好，心功能均為Ⅰ～Ⅱ級，且無隨訪期內死亡病例。
表2
10 例二次心臟手術患者手術資料（
）
在妊娠>28 周的 6 例患者中，共娩出活女嬰 4 例，活男嬰 2 例，其中早產兒 4 例，足月兒 2 例。體重 2.1～2.5 kg 5 例，2.5～3.0 kg 1 例，平均體重（2.4±3.5）kg；1 分鐘 ApGar 評分 1～10（5.0±4.4）分，5 分鐘 ApGar 評分 3～10（7.0±3.4）分。所有嬰兒娩出后均入住新生兒科進一步監護治療，其中 4 例需氣管插管輔助呼吸，住院時間 1～41 d，除 1 例術后當天因“顱內出血”夭折外，其余嬰兒均康復出院。隨訪 3～65 個月，隨訪期內未發現抗凝藥物相關畸形，生長發育及智力水平與同齡兒無異。
在妊娠周期<28 周的患者中，行 CPB 下心臟手術的 5 例患者，1 例來院時已發生胎死宮內。1 例 CPB 174 min，主動脈阻斷時間 65 min，術中平均動脈壓 50 mm Hg，術后當晚未聞及胎心，予利凡諾引產，5 d 后娩出一死嬰。另 1 例手術難度大，持續時間較長，CPB 和主動脈阻斷時間分別為 216 min 和 172 min，術中胎兒心率反復下降，低至 80～90 次/min，胎兒于術后第 1 d 宮內死亡，于術后第 5 d 順娩一夭折男嬰，重 450 g，外觀未見畸形。2 例患者均發生于二尖瓣位機械瓣失功能，于 CPB 下行二尖瓣再次置換術，手術過程胎心較穩定，術后繼續妊娠至足月，期間規律門診調整藥物，最終順利娩出健康嬰兒。
3 討論
3.1 育齡期婦女的瓣膜選擇
處于育齡期的婦女，如罹患嚴重心臟瓣膜病需行瓣膜置換術時，可選擇機械瓣或生物瓣。歐洲心臟病學會（ESC）最新指南[3]推薦備孕期婦女選擇生物瓣。生物瓣置換術后一般只需口服抗凝藥物 3 個月，血栓栓塞的發生率低，且無需擔心抗凝藥物引起相關胎兒畸形問題。但在妊娠期生物瓣加速衰敗的發生率達 35% 以上，而這些患者需要再次手術的比例高達 40%～50%，并且有研究[4]指出，具有持續性心房顫動、巨大左心房和血栓栓塞病史的患者，即使選擇生物瓣，術后仍需全程抗凝治療。因此，也有人認為育齡期婦女應優選機械瓣。國外有研究[5]指出，口服華法林<5 mg/d 并不增加胎兒畸形的風險。針對國人來說，華法林每日需求量并不超過 5 mg[6]，說明我國育齡期婦女選擇機械瓣相對安全。本研究所有患者首次心臟手術選擇機械瓣，再次更換心臟瓣膜時，依然選擇機械瓣。
3.2 伴有人工機械瓣的妊娠期婦女抗凝治療策略
為滿足孕期的生理需求，妊娠婦女體內促凝因子水平增高，抗凝物水平降低，纖維蛋白溶解減少，使體內凝血和纖溶系統動態失衡，機體在妊娠各個時期呈現不同程度的高凝狀態[7-10]。血液高凝狀態是妊娠期一種常見的生理適應性反應。因此，對于既往行人工機械瓣膜置換術的育齡期婦女來說，妊娠期需要更大強度的抗凝。但部分藥物可通過胎盤屏障，對胎兒發育造成影響，因此臨床上可用于妊娠期的抗凝藥物選擇不多，主要分為維生素 K 拮抗劑（VKA）和凝血酶抑制劑兩大類，代表藥物為華法林和普通肝素（UFH）或低分子肝素（LMWH）。
華法林是一種雙香豆素衍生物，可通過抑制維生素 K 及其 2，3-環氧化合物的相互轉化，從而減少凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ和蛋白 S、蛋白 C 在肝臟的合成，繼而達到抗凝效應。華法林是目前國內外最常用的長效抗凝藥之一，但藥代動力學顯示其個體差異大、治療窗窄、起效慢。除此之外，華法林可通過胎盤屏障，易導致自發性流產、先天性發育畸形及胎兒華法林綜合征。既往研究[5, 11]顯示，華法林的致畸作用呈劑量依賴性，超過 5 mg/d 可使胎兒畸形的發生率明顯增加，尤其在妊娠 6～12 周期間。肝素（包括 UFH 和 LMWH）則主要通過抑制凝血酶 3 的活性抑制凝血，因其不能透過胎盤屏障而對胎兒影響較少，但相對 UFH 來說，LMWH 皮下注射吸收率高、生物利用度高且不良反應少，但長期使用 UFH 有致骨質疏松和血小板減少癥的不良反應。2012 年美國胸科醫師學會也推薦妊娠婦女使用 LMWH 治療和預防靜脈血栓栓塞[12]。
在體內曾植入人工機械瓣膜的妊娠婦女人群中，需要平衡抗凝的的強度和抗凝藥物對胎兒的不良影響。一項 Meta 分析[13]將入選人群分為 4 組：妊娠全程使用 VKA、妊娠全程使用 UFH、妊娠全程使用 LMWH 和妊娠早期采用 VKA 聯合 UFH 或 LMWH，結果發現 4 種治療方案中，胎兒先天畸形發生率分別為 2.13%、0、0 和 0.74%，孕產婦死亡率分別為 0.89%、0.88%、1.77% 和 0.86%，而在小劑量 VKA（≤5 mg）的人群中，該數據分別為 0.68% 和 0.31%。Abildgaard 等[14]報道，在妊娠全程使用 LMWH、第 1 周期使用 LMWH、UFH 聯合口服抗凝劑和妊娠全程使用口服抗凝劑 4 組中，瓣膜血栓形成概率分別為 7.1%、3.6%、10.3% 和 2.4%。因此，考慮到在妊娠第 1 周期使用口服抗凝劑的高致畸和高流產風險，2011 年 ESC 指南[15]建議，在妊娠第 1 周期及妊娠 36 周以后使用 UFH 或 LMWH（用藥 4～6 h 后血漿抗 Xa 水平達 0.8～1.2 U/mL），其它時間可使用口服抗凝劑抗凝。
目前，妊娠期合并心血管疾病的抗凝治療缺乏大型循證醫學證據，依然存在很多懸而未決的問題，建議所有需要進行預防血管栓塞事件的育齡期和妊娠婦女，在專科中心接受多學科團隊治療，提供最佳抗凝治療方案。無論采用何種抗凝方案，切不可自行改變抗凝藥物或調整劑量。
3.3 妊娠合并人工機械瓣膜血栓栓塞的治療策略
針對妊娠期合并人工機械瓣膜失功能的患者，可以采用保守治療或外科手術解除瓣膜梗阻。保守治療主要以強心利尿為主，主要目的是減輕心臟負荷。此外，曾有學者提出使用溶栓治療以解除機械瓣膜梗阻。然而 2006 年的一項 Meta 分析[16]結果顯示，11% 治療無效，孕產婦死亡率 7%，胎兒圍產期死亡率高達 24%。而且溶栓治療還伴有高達 19.8% 的顱內出血風險[17]。因此，在出現妊娠合并左心系統人工瓣膜栓塞的情況時，不推薦采用溶栓治療[18]。外科手術治療，主要為 CPB 下人工機械瓣膜的再次置換。CPB 過程的無搏動血流、凝血級聯反應的激活、手術過程的低血壓、低體溫和炎癥反應，可能導致胎盤血液循環的改變，降低胎盤氧交換率，從而影響胎兒的生長發育[19]。研究發現，CPB 手術過程的低溫可使胎兒死亡率高達 24%。亦有研究指出，低溫雖然可明顯增加胎兒的死亡率，但對孕產婦生存率沒有影響。國外研究[19-21]提出“高壓高流量、常溫短時長”的 CPB 原則，可最大限度減少 CPB 對胎兒的影響，即維持平均動脈壓在 70～75 mm Hg，提高 CPB 流量達到 2.4 L/m2·min–1，采用常溫灌流，縮短 CPB 時間[19-21]。
在手術時機的選擇上，開胸心臟手術并不是繼續妊娠的絕對禁忌證。目前已有報道[18]在不同的妊娠時期接受外科心臟手術的案例，但筆者推薦，最優手術時機是 24～28 周，可以降低心臟手術對胎兒的影響。因此，在妊娠期發生了人工機械瓣膜失功能的患者，如果經保守治療，心功能尚能維持在Ⅱ～Ⅲ級，可考慮在加強監測的情況下繼續妊娠至 24～28 周，擇期手術后繼續妊娠至足月；或者妊娠至足月，評估生產風險后選擇剖宮產或自然順產，同期行心臟手術或生產后擇期行心臟手術。對于合并心功能不全，心功能Ⅲ級或以上孕產婦，如果孕周不滿 24 周，亟需手術處理的患者，可于常溫下 CPB，提高灌注流量和灌注壓，以保證胎盤灌注；手術過程嚴密監測胎心，術后盡力保胎，胎兒有一定的存活率。如果孕周在 28 周以上，此時胎兒已基本發育成熟，可考慮同期手術：由心外科醫師開胸建立 CPB 后由產科醫師行剖宮產術，剖宮產術后暫不關腹，再由心外科醫師進行心臟手術，最終確定胸腔及腹腔均無出血或血腫后再一并關胸關腹。手術全程通過 CPB 調整血容量維持血流動力學穩定。此類手術容易并發難以控制的子宮出血，患者需承擔子宮次全切的風險。另外，此時生產胎兒多為早產低體重兒，手術時應有新生兒科、麻醉科、產科醫師在場，隨時為新生兒搶救。國外曾報道 1 例在妊娠期合并人工機械瓣膜失功能的孕產婦，于體外膜肺氧合（ECMO）輔助下行剖宮產術，48 h 后再行心臟手術，避免了子宮次全切的風險[22]。
在妊娠期發生機械瓣失功能的患者，應根據孕婦孕周、心功能狀態及進展速度，以及機械瓣膜梗阻程度，結合孕婦和胎兒狀態制定個體化治療方案，在確保孕婦安全的情況下，努力提高胎兒存活率。
目前有關妊娠期合并人工機械瓣梗阻的治療尚無統一認識，有待進一步通過多中心注冊、前瞻性研究以及多學科合作加以解決。
利益沖突：無。
作者貢獻：陳涌斌負責研究的實施及論文撰寫工作；盧聰、黃勁松、劉菁、郭惠明參與患者治療和論文指導；莊建、陳寄梅和黃煥雷負責研究的設計與選題并修改論文。
心臟瓣膜置換術后常規口服香豆素類藥物抗凝，但在妊娠婦女中，口服香豆素類藥物易通過胎盤并致畸胎，且可通過乳汁分泌，這限制了其在妊娠婦女中的應用。加上妊娠期的高凝狀態，使妊娠期人工機械瓣膜血栓風險明顯增高。瓣膜失功能將對孕婦和胎兒的生命造成嚴重威脅，常需再次行心臟瓣膜置換術。已有研究[1]證實，妊娠期心臟手術并不增加孕婦死亡率，但對胎兒影響巨大，手術導致胎兒死亡率達 20% 左右，而早期的報道[2]達 29.2%。因此，對既往接受過心臟瓣膜置換術的育齡期婦女，一旦出現瓣膜失功能，在保證患者生命安全的同時，如何采取正確的臨床決策，最大限度提高體內胎兒存活率，是臨床實踐中的一大挑戰。本文回顧了本中心妊娠期機械瓣膜失功能的外科治療經驗。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
納入 2007～2017 年我院收治的妊娠期發生機械瓣功能障礙患者 11 例，所有患者均由心臟 B 超和腹部 B 超確診。心功能分級（NYHA）Ⅳ級 8 例，Ⅱ～Ⅲ級 3 例，其中妊娠>28 周 6 例。第 1 次心臟手術距妊娠的時間為 2.0～18.0（8.3±5.3）年，其中風濕性心臟病 7 例，先天性心臟病 3 例；第 1 次心臟手術時行主動脈瓣和二尖瓣置換術（DVR）1 例，主動脈瓣置換術（AVR）4 例，二尖瓣置換術（MVR）6 例；見表1。主動脈瓣為單葉瓣 2 例，雙葉瓣 3 例。二尖瓣為單葉瓣 2 例，雙葉瓣 5 例。在妊娠早期停用華法林或減量 3 例，全程服用華法林 7 例，華法林用量 2.0～5.0 mg，常用量為 2.5～3.0 mg，國際標準化比值（INR）為 0.9～3.0。8 例患者主訴“反復心悸、氣促數月余”，經藥物治療無效后收治入院，其中 1 例入院后因“急性左心力衰竭，肺水腫”行急診手術；1 例門診復查發現“胎死宮內”后收治入院；1 例無癥狀患者，于住院待產期間發現“人工機械瓣架下方細條索狀物形成，致中度梗阻，跨瓣壓差為 76 mm Hg”。
表1
11 例患者基本臨床資料（例/）
1.2 方法
對于在妊娠期并發人工機械瓣膜失功能的患者，需結合患者孕周、心功能狀態、進展程度以及瓣膜功能綜合考慮，邀請多學科聯合會診，包括心外科、心內科、心臟麻醉科、婦產科、新生兒科等。對于人工瓣膜部分瓣葉輕中度梗阻，反流量較少，孕周<28 周，孕婦心功能分級Ⅱ～Ⅲ級，予加強胎兒監測、增加產檢頻率，出現急性癥狀時予開通綠色通道。以上條件任意一條不滿足時，根據患者身體條件，采取同期剖宮產和心外科手術或分期手術的方法，優先保障孕產婦生命安全。
在本研究的 11 例患者中，孕周>28 周共 6 例，早期（2010 年以前）2 例因心功能Ⅳ級而同期行剖宮產術和心臟瓣膜再次置換術。手術策略上先由心外科醫師開胸建立體外循環（CPB）后，由產科醫師行剖宮產，胎兒娩出后再開始心肺轉流，由心外科醫師行心臟瓣膜再次置換術。同時婦產科醫師于手術臺上，隨時觀察腹腔是否有出血或血腫的情況，盡早處理，最終手術完成并撤離 CPB 后關胸關腹。最終 1 例患者行再次二尖瓣機械瓣置換術，1 例行再次主動脈瓣機械瓣置換術加二尖瓣機械瓣瓣上血栓清除術，但術中均出現了難以控制的子宮大出血而行子宮次全切術。對于另 1 例心功能Ⅳ級患者，為避免類似情況再發生，予密切監護下分期手術，先行剖宮產術，術后 6 d 再行心臟手術，再次更換二尖瓣機械瓣，分期術程順利，無并發癥。妊娠>28 周的另 3 例患者，心功能Ⅱ～Ⅲ級，治療策略上予分期手術治療，其中 1 例主動脈機械瓣重度梗阻，于孕 30 周時行主動脈瓣機械瓣再次置換術，24 d 后因“胎動減少、胎心異常”行剖宮產術；另外 2 例在嚴密監測下先行剖宮產術，1 例剖宮產術后 65 d 行常規 CPB 下再次二尖瓣機械瓣置換術；另 1 例患者發生主動脈機械瓣中度梗阻，剖宮產術后尚未行心臟手術，經隨訪 24 個月，并未出現其它癥狀，后失訪。
妊娠 28 周內發生機械瓣失功能患者 5 例。1 例于就診時已無胎心，予同期行二尖瓣再次置換術加剖宮取胎術，胎盤娩出后宮腔內見活動性出血，止血困難，行全子宮切除術。心臟術中發現原二尖瓣為二葉瓣，前外側瓣葉附著有混合性血栓，活動完全受限。2 例在術中發現原主動脈機械瓣為舊式單葉瓣，瓣周可見纖維組織形成，考慮為血管翳可能性大；1 例行主動脈瓣再次置換術，另 1 例因伴有二尖瓣風濕性病變，行主動脈瓣再次置換加二尖瓣置換術。另 2 例均為二尖瓣機械瓣置換術后，瓣周血栓形成致瓣葉活動受限，行二尖瓣再次置換術。術中采用常溫 CPB，平均灌注流量為（4.0±1.2）L/min，平均動脈壓為（75.0±22.0）mm Hg，圍術期同時行持續性胎心監測。
1.3 倫理審查
本研究經廣東省人民醫院倫理委員會批準，批準號：粵醫科倫理 2014256（R1）。
2 結果
在本研究中，共有 10 例患者行二次心臟手術；見表2。另 1 例主動脈瓣機械瓣中度梗阻，心功能Ⅱ級，無明顯癥狀，剖宮產術后行密切隨訪。所有患者術后均康復出院，平均隨訪時間（48.0±31.0）個月，隨訪期內機械瓣功能良好，心功能均為Ⅰ～Ⅱ級，且無隨訪期內死亡病例。
表2
10 例二次心臟手術患者手術資料（）
在妊娠>28 周的 6 例患者中，共娩出活女嬰 4 例，活男嬰 2 例，其中早產兒 4 例，足月兒 2 例。體重 2.1～2.5 kg 5 例，2.5～3.0 kg 1 例，平均體重（2.4±3.5）kg；1 分鐘 ApGar 評分 1～10（5.0±4.4）分，5 分鐘 ApGar 評分 3～10（7.0±3.4）分。所有嬰兒娩出后均入住新生兒科進一步監護治療，其中 4 例需氣管插管輔助呼吸，住院時間 1～41 d，除 1 例術后當天因“顱內出血”夭折外，其余嬰兒均康復出院。隨訪 3～65 個月，隨訪期內未發現抗凝藥物相關畸形，生長發育及智力水平與同齡兒無異。
在妊娠周期<28 周的患者中，行 CPB 下心臟手術的 5 例患者，1 例來院時已發生胎死宮內。1 例 CPB 174 min，主動脈阻斷時間 65 min，術中平均動脈壓 50 mm Hg，術后當晚未聞及胎心，予利凡諾引產，5 d 后娩出一死嬰。另 1 例手術難度大，持續時間較長，CPB 和主動脈阻斷時間分別為 216 min 和 172 min，術中胎兒心率反復下降，低至 80～90 次/min，胎兒于術后第 1 d 宮內死亡，于術后第 5 d 順娩一夭折男嬰，重 450 g，外觀未見畸形。2 例患者均發生于二尖瓣位機械瓣失功能，于 CPB 下行二尖瓣再次置換術，手術過程胎心較穩定，術后繼續妊娠至足月，期間規律門診調整藥物，最終順利娩出健康嬰兒。
3 討論
3.1 育齡期婦女的瓣膜選擇
處于育齡期的婦女，如罹患嚴重心臟瓣膜病需行瓣膜置換術時，可選擇機械瓣或生物瓣。歐洲心臟病學會（ESC）最新指南[3]推薦備孕期婦女選擇生物瓣。生物瓣置換術后一般只需口服抗凝藥物 3 個月，血栓栓塞的發生率低，且無需擔心抗凝藥物引起相關胎兒畸形問題。但在妊娠期生物瓣加速衰敗的發生率達 35% 以上，而這些患者需要再次手術的比例高達 40%～50%，并且有研究[4]指出，具有持續性心房顫動、巨大左心房和血栓栓塞病史的患者，即使選擇生物瓣，術后仍需全程抗凝治療。因此，也有人認為育齡期婦女應優選機械瓣。國外有研究[5]指出，口服華法林<5 mg/d 并不增加胎兒畸形的風險。針對國人來說，華法林每日需求量并不超過 5 mg[6]，說明我國育齡期婦女選擇機械瓣相對安全。本研究所有患者首次心臟手術選擇機械瓣，再次更換心臟瓣膜時，依然選擇機械瓣。
3.2 伴有人工機械瓣的妊娠期婦女抗凝治療策略
為滿足孕期的生理需求，妊娠婦女體內促凝因子水平增高，抗凝物水平降低，纖維蛋白溶解減少，使體內凝血和纖溶系統動態失衡，機體在妊娠各個時期呈現不同程度的高凝狀態[7-10]。血液高凝狀態是妊娠期一種常見的生理適應性反應。因此，對于既往行人工機械瓣膜置換術的育齡期婦女來說，妊娠期需要更大強度的抗凝。但部分藥物可通過胎盤屏障，對胎兒發育造成影響，因此臨床上可用于妊娠期的抗凝藥物選擇不多，主要分為維生素 K 拮抗劑（VKA）和凝血酶抑制劑兩大類，代表藥物為華法林和普通肝素（UFH）或低分子肝素（LMWH）。
華法林是一種雙香豆素衍生物，可通過抑制維生素 K 及其 2，3-環氧化合物的相互轉化，從而減少凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ和蛋白 S、蛋白 C 在肝臟的合成，繼而達到抗凝效應。華法林是目前國內外最常用的長效抗凝藥之一，但藥代動力學顯示其個體差異大、治療窗窄、起效慢。除此之外，華法林可通過胎盤屏障，易導致自發性流產、先天性發育畸形及胎兒華法林綜合征。既往研究[5, 11]顯示，華法林的致畸作用呈劑量依賴性，超過 5 mg/d 可使胎兒畸形的發生率明顯增加，尤其在妊娠 6～12 周期間。肝素（包括 UFH 和 LMWH）則主要通過抑制凝血酶 3 的活性抑制凝血，因其不能透過胎盤屏障而對胎兒影響較少，但相對 UFH 來說，LMWH 皮下注射吸收率高、生物利用度高且不良反應少，但長期使用 UFH 有致骨質疏松和血小板減少癥的不良反應。2012 年美國胸科醫師學會也推薦妊娠婦女使用 LMWH 治療和預防靜脈血栓栓塞[12]。
在體內曾植入人工機械瓣膜的妊娠婦女人群中，需要平衡抗凝的的強度和抗凝藥物對胎兒的不良影響。一項 Meta 分析[13]將入選人群分為 4 組：妊娠全程使用 VKA、妊娠全程使用 UFH、妊娠全程使用 LMWH 和妊娠早期采用 VKA 聯合 UFH 或 LMWH，結果發現 4 種治療方案中，胎兒先天畸形發生率分別為 2.13%、0、0 和 0.74%，孕產婦死亡率分別為 0.89%、0.88%、1.77% 和 0.86%，而在小劑量 VKA（≤5 mg）的人群中，該數據分別為 0.68% 和 0.31%。Abildgaard 等[14]報道，在妊娠全程使用 LMWH、第 1 周期使用 LMWH、UFH 聯合口服抗凝劑和妊娠全程使用口服抗凝劑 4 組中，瓣膜血栓形成概率分別為 7.1%、3.6%、10.3% 和 2.4%。因此，考慮到在妊娠第 1 周期使用口服抗凝劑的高致畸和高流產風險，2011 年 ESC 指南[15]建議，在妊娠第 1 周期及妊娠 36 周以后使用 UFH 或 LMWH（用藥 4～6 h 后血漿抗 Xa 水平達 0.8～1.2 U/mL），其它時間可使用口服抗凝劑抗凝。
目前，妊娠期合并心血管疾病的抗凝治療缺乏大型循證醫學證據，依然存在很多懸而未決的問題，建議所有需要進行預防血管栓塞事件的育齡期和妊娠婦女，在專科中心接受多學科團隊治療，提供最佳抗凝治療方案。無論采用何種抗凝方案，切不可自行改變抗凝藥物或調整劑量。
3.3 妊娠合并人工機械瓣膜血栓栓塞的治療策略
針對妊娠期合并人工機械瓣膜失功能的患者，可以采用保守治療或外科手術解除瓣膜梗阻。保守治療主要以強心利尿為主，主要目的是減輕心臟負荷。此外，曾有學者提出使用溶栓治療以解除機械瓣膜梗阻。然而 2006 年的一項 Meta 分析[16]結果顯示，11% 治療無效，孕產婦死亡率 7%，胎兒圍產期死亡率高達 24%。而且溶栓治療還伴有高達 19.8% 的顱內出血風險[17]。因此，在出現妊娠合并左心系統人工瓣膜栓塞的情況時，不推薦采用溶栓治療[18]。外科手術治療，主要為 CPB 下人工機械瓣膜的再次置換。CPB 過程的無搏動血流、凝血級聯反應的激活、手術過程的低血壓、低體溫和炎癥反應，可能導致胎盤血液循環的改變，降低胎盤氧交換率，從而影響胎兒的生長發育[19]。研究發現，CPB 手術過程的低溫可使胎兒死亡率高達 24%。亦有研究指出，低溫雖然可明顯增加胎兒的死亡率，但對孕產婦生存率沒有影響。國外研究[19-21]提出“高壓高流量、常溫短時長”的 CPB 原則，可最大限度減少 CPB 對胎兒的影響，即維持平均動脈壓在 70～75 mm Hg，提高 CPB 流量達到 2.4 L/m2·min–1，采用常溫灌流，縮短 CPB 時間[19-21]。
在手術時機的選擇上，開胸心臟手術并不是繼續妊娠的絕對禁忌證。目前已有報道[18]在不同的妊娠時期接受外科心臟手術的案例，但筆者推薦，最優手術時機是 24～28 周，可以降低心臟手術對胎兒的影響。因此，在妊娠期發生了人工機械瓣膜失功能的患者，如果經保守治療，心功能尚能維持在Ⅱ～Ⅲ級，可考慮在加強監測的情況下繼續妊娠至 24～28 周，擇期手術后繼續妊娠至足月；或者妊娠至足月，評估生產風險后選擇剖宮產或自然順產，同期行心臟手術或生產后擇期行心臟手術。對于合并心功能不全，心功能Ⅲ級或以上孕產婦，如果孕周不滿 24 周，亟需手術處理的患者，可于常溫下 CPB，提高灌注流量和灌注壓，以保證胎盤灌注；手術過程嚴密監測胎心，術后盡力保胎，胎兒有一定的存活率。如果孕周在 28 周以上，此時胎兒已基本發育成熟，可考慮同期手術：由心外科醫師開胸建立 CPB 后由產科醫師行剖宮產術，剖宮產術后暫不關腹，再由心外科醫師進行心臟手術，最終確定胸腔及腹腔均無出血或血腫后再一并關胸關腹。手術全程通過 CPB 調整血容量維持血流動力學穩定。此類手術容易并發難以控制的子宮出血，患者需承擔子宮次全切的風險。另外，此時生產胎兒多為早產低體重兒，手術時應有新生兒科、麻醉科、產科醫師在場，隨時為新生兒搶救。國外曾報道 1 例在妊娠期合并人工機械瓣膜失功能的孕產婦，于體外膜肺氧合（ECMO）輔助下行剖宮產術，48 h 后再行心臟手術，避免了子宮次全切的風險[22]。
在妊娠期發生機械瓣失功能的患者，應根據孕婦孕周、心功能狀態及進展速度，以及機械瓣膜梗阻程度，結合孕婦和胎兒狀態制定個體化治療方案，在確保孕婦安全的情況下，努力提高胎兒存活率。
目前有關妊娠期合并人工機械瓣梗阻的治療尚無統一認識，有待進一步通過多中心注冊、前瞻性研究以及多學科合作加以解決。
利益沖突：無。
作者貢獻：陳涌斌負責研究的實施及論文撰寫工作；盧聰、黃勁松、劉菁、郭惠明參與患者治療和論文指導；莊建、陳寄梅和黃煥雷負責研究的設計與選題并修改論文。
