引用本文： 陳黎, 陳賽, 李濤, 趙婷婷, 童琪, 錢永軍. 二尖瓣機械瓣膜置換術后不同階段華法林劑量調整策略研究. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2021, 28(8): 945-953. doi: 10.7507/1007-4848.202105053 復制
心臟機械瓣膜置換術一直以來是全球治療瓣膜性心臟病最有效的方法之一。機械瓣膜置換術后，由于手術對機體的損傷、心內異物的置入、術后機體凝血系統被激活等，導致瓣膜功能障礙及引發多個系統相應的并發癥[1-4]。因此，對于心臟機械瓣膜置換術后的患者，抗凝治療至關重要。
華法林是機械瓣膜置換術后抗凝治療的首選藥物，作為一種口服維生素 K 拮抗劑[2]，其治療窗口非常窄[5]，易受食物及其它藥物等因素的影響。為保證華法林的有效性和安全性，臨床上需要檢測國際標準化比值（INR）來調整劑量。目前，華法林劑量調整策略主要分為兩種：以天或以周為單位調整華法林劑量。以天為單位調整華法林劑量比以周為單位的策略更符合人們的生活習慣，但是前者并沒有考慮華法林藥物本身的代謝和作用過程。有研究[6]顯示，華法林血藥濃度及其活性代謝物濃度合并后的濃度與華法林的周劑量相關，而這一濃度與人體 INR 水平相關，這為以周為單位調節華法林劑量提供了藥理學依據。目前，沒有關于這兩種策略的比較研究。因此，本研究將對二尖瓣機械瓣膜置換術后不同階段華法林劑量調整策略進行研究，以探求哪種策略抗凝強度更穩定。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
1.1.1 臨床資料
納入標準：依從性好，術后堅持門診隨訪。排除標準：（1）門診隨訪時間不足 2 年；（2）門診隨訪期間內 2 次復查時間間隔≥6 個月；（3）不遵從本研究所采用的抗凝劑量調整策略指導的患者；（4）涉及行三尖瓣置換術的患者。納入 2013～2017 年在中國成人心臟外科數據庫內行二尖瓣機械瓣膜置換術的 302 例患者，其中男 76 例、女 226 例，平均年齡（50.1±10.1）歲。
1.1.2 分組
（1）比較分組：根據服用華法林的劑量調整策略，分為 D 組（以天為單位調整華法林劑量）和 W 組（以周為單位調整華法林劑量），兩組患者一般資料差異無統計學意義；見表 1。
表1
兩組患者一般臨床資料比較（例/
）
（2）年齡分組：根據中國瓣膜疾病人群特點，把患者年齡分布劃分為 4 個段，即≤40 歲（青年組）、>40 且≤50 歲（青中年組）、>50 且≤60 歲（中年組）及>60 歲（老年組）。
（3）術后階段分組：早期（術后≤6 個月）、中期（術后 6～24 個月）、長期（≥24 個月）。
1.2 華法林的抗凝治療策略
華法林抗凝采用符合東亞國家患者的低強度抗凝，INR 的目標是 1.5～2.5[7-9]。當 INR 在目標范圍內，維持當前的華法林劑量。對于接受華法林抗凝治療且 INR 一直穩定者，若出現低于或高于目標 INR 范圍<0.1，在排除其它用藥（主要是含非甾體抗炎藥成分的感冒藥）因素后，維持原有抗凝治療劑量，1～2 周內復查。當 INR>4.0，有顱內出血風險，應立即停服華法林，輸注維生素 K1 改善凝血功能，待復查 INR 恢復至目標范圍，調整藥量后繼續華法林抗凝。對于調整華法林劑量的患者，均要求 1 周后復查。
1.2.1 以天為單位進行華法林劑量調整
（1）當 1.3<INR<1.5 時，在當前每日劑量上加 0.625 mg 華法林；（2）當 INR≤1.3 時，在當前劑量上加 1.25 mg；（3）當 2.5<INR<2.7 時，在當前劑量上減 0.625 mg；（4）當 2.7≤INR<3.0 時，在當前劑量上減 1.25 mg；（5）當 3.0≤INR<4.0 時，根據其 INR 增高的程度停服華法林 1～3 d 后，在停藥前劑量上減 0.625 mg，1 周后復查 INR，再根據具體情況進行華法林劑量的調整。
1.2.2 以周為單位進行華法林劑量調整
（1）當 1.3<INR<1.5 時，在當前每周華法林劑量上加 1.25 mg 華法林；當 INR≤1.3 時，在當前劑量上加 2.5 mg；（3）當 2.5<INR<2.7 時，在當前劑量上減 1.25 mg；（4）當 2.7≤INR<3.0 時，在當前劑量上減 2.5 mg；（5）當 3.0≤INR<4.0 時，根據其 INR 增高的程度停服華法林 1～3 d 后，在停藥前劑量上減少 3.75 mg。
1.2.3 INR 復查間隔時間
若患者 INR 在目標范圍內，術后 1 個月內，每周 1 次；術后 1～3 個月，每個月 2 次；術后 3～6 個月，每個月 1 次；半年后，每 2 個月 1 次。
1.3 抗凝治療效果評價指標
本研究采用以下指標進行抗凝效果評價：（1）治療范圍時間（TTR），即在選擇的時間段內患者 INR 檢測值保持在目標范圍內的時間，采用線性插值法計算 TTR[10]；（2）治療范圍時間分數（FTTR），即在選擇的時間段內，所有患者在目標 INR 范圍內的 INR 檢測值數占這些患者全部 INR 檢測值數的比例[10]；（3）INR 標準差（SD），反映 INR 整體波動程度；（4）INR 均值標準差（SEM），反映 INR 長期波動程度；（5）INR 差值均方的平方根（RMSSD），反映 INR 短期波動程度。
1.4 統計學分析
采用 SPSS 23.0 統計學軟件進行分析。計量資料采用均數±標準差（
±s）表示，計數資料采用頻數和百分比表示，組間比較采用 χ2 檢驗。P≤0.05 表示差異有統計學意義。
1.5 倫理審查
本研究已通過四川大學華西醫院倫理委員會審批，批準號：2013-85。
2 結果
2.1 兩組患者總體抗凝效果比較
本研究總隨訪時間 423 277 d（1 159.7 年），平均隨訪時間 1 401.6 d（3.8 年），統計 INR 檢測值共計 8 351 份。其中 D 組總隨訪時間 227 536 d（623.4 年），平均隨訪時間 1 496.9 d（4.1 年），INR 檢測值 4 366 份；W 組總隨訪時間 195 741 d（536.3 年），平均隨訪時間 1 304.9 d（3.6 年），INR 檢測值 3 985 份。D 組和 W 組的 TTR 分別為 62.48% 和 61.88%，FTTR 分別為 64.50% 和 61.05%，差異無統計學意義（P>0.05）。D 組 INR 的 RMSSD 明顯高于 W 組，差異有統計學意義（P<0.05）。兩組 INR 的 SD 及 SEM 比較，差異無統計學意義（P>0.05）；見表 2。
表2
兩組患者 TTR、FTTR 及 INR 總體比較［%（n/N）］
2.2 術后早期抗凝效果比較
2.2.1 TTR 及 FTTR 比較
術后早期，D 組和 W 組平均抗凝隨訪時間均為 182.5 d（0.5 年），統計 INR 檢測值分別為 1 727 次及 1 593 次。從整體、性別、年齡分布及手術方式 4 個方面進行比較發現：D 組整體 TTR 及 FTTR 明顯高于 W 組；D 組年齡>60 歲的患者 TTR 及 FTTR 高于 W 組，差異均有統計學意義（P<0.05）；見表 3。
表3
術后早期兩組患者 TTR 及 FTTR 比較［例/%（n/N）］
2.2.2 INR 比較
從整體、性別、年齡分布及手術方式 4 個方面進行比較發現：D 組整體患者及女性患者 INR 的 RMSSD 均高于 W 組；D 組年齡≤40 歲患者 INR 的 SD、SEM 及 RMSSD 均高于 W 組；D 組年齡>40 且≤50 歲患者 INR 的 SEM 及 RMSSD 均高于 W 組；D 組行二尖瓣置換術±三尖瓣成形術的患者 INR 的 RMSSD 高于 W 組，差異均有統計學意義（P<0.05）；見表 4。
表4
術后早期兩組患者 INR 比較（例/
）
2.3 術后中期抗凝效果比較
2.3.1 TTR 及 FTTR 比較
術后中期，D 組和 W 組平均抗凝隨訪時間均為 547.5 d（1.5 年），統計 INR 檢測值分別為 1 362 次及 1 281 次。同樣對兩組患者 4 個方面比較發現：D 組患者整體 TTR 明顯低于 W 組，而 FTTR 高于 W 組，差異有統計學意義（P<0.05）；見表 5。
表5
術后中期兩組患者 TTR 及 FTTR 比較［例/%（n/N）］
2.3.2 INR 比較
同樣對兩組患者 INR 的 4 個方面進行比較發現：D 組患者整體 INR 的 RMSSD 高于 W 組，D 組女性患者 INR 的 RMSSD 高于 W 組，D 組年齡>40 且≤50 歲的患者 INR 的 RMSSD 高于 W 組，D 組行二尖瓣置換術±三尖瓣成形術的患者 INR 的 SD 及 RMSSD 均高于 W 組，差異均有統計學意義（P<0.05）；見表 6。
表6
術后中期兩組患者 INR 比較（例/
）
2.4 術后長期抗凝效果比較
2.4.1 TTR 及 FTTR 比較
術后長期，D 組和 W 組的平均抗凝隨訪時間分別為 766.9 d（2.1 年）及 574.9 d（1.6 年），統計 INR 檢測值分別為 1 277 次及 1 111 次。對兩組患者 TTR 及 FTTR 的 4 個方面比較發現：D 組患者整體 TTR 明顯低于 W 組，年齡≤40 歲的患者 TTR 低于 W 組，差異均有統計學意義（P<0.05）；見表 7。
表7
術后長期兩組患者 TTR 及 FTTR 比較［例/%（n/N）］
2.4.2 INR 比較
對兩組患者 INR 的 4 個方面比較發現：D 組整體患者 INR 的 RMSSD 高于 W 組，D 組男性及女性患者 INR 的 RMSSD 均高于 W 組，D 組年齡>40 且≤50 歲的患者 INR 的 SD 及 RMSSD 高于 W 組，D 組行二尖瓣置換術±三尖瓣成形術的患者 INR 的 RMSSD 高于 W 組，差異均有統計學意義（P<0.05）；見表 8。
表8
術后長期兩組患者 INR 比較（例/
）
3 討論
根據研究結果顯示：在抗凝強度效果方面，總體上無差異。術后早期以天為單位調整華法林劑量更好，以年齡>60 歲的患者尤為明顯。術后中、長期以周為單位調整華法林劑量更好，術后長期以年齡≤40 歲的患者尤為明顯。在抗凝效果穩定性方面，總體上抗凝治療的短期內以周為單位調整華法林劑量更穩定。術后早、中、長期抗凝治療的短期內以周為單位調整華法林劑量更穩定，以女性、年齡>40 且≤50 歲的患者尤為明顯。
目前國際上研究和指南多采用 TTR 反映患者一定時期內的抗凝控制質量[11-12]。華法林治療的益處取決于通過華法林治療獲得的 TTR[13]。華法林治療的質量通過患者維持在 TTR 的比例來評估，因為 TTR 增加與出血和血栓栓塞的減少相關[14]。Grzymala-Lubanski 等[15]對 534 例瓣膜置換術患者進行前瞻性研究發現，TTR 越低，患者出血或死亡等風險的發生率越高。本研究在目標 INR 范圍內，術后早期，D 組 TTR 及 FTTR 均高于 W 組；術后晚期，W 組 TTR 及 FTTR 均高于 D 組。這個結果說明，術后早期，D 組比 W 組的抗凝治療效果略好，但術后中、晚期，W 組的抗凝治療效果逐漸優于 D 組。有研究[16-17]報道，FTTR 可用于一個時間段內的抗凝質量評價的隊列研究，也可做特定時間點的橫斷面研究，而通過橫斷面研究可以監測醫療單位的抗凝治療質量并作出相應的改進。與 TTR 相比，FTTR 計算簡便，患者 INR 值的信息量損失小，評價機械瓣膜置換術后患者華法林抗凝治療質量更為可靠。所以本研究關于術后中期，兩組 TTR 及 FTTR 對比出現不一致時（D 組 FTTR 高于 W 組，W 組 TTR 高于 D 組），評判哪組在抗凝強度效果方面更具優勢，目前是有爭議的，需要今后進行更多的研究來證明。
維生素 K 拮抗劑的治療相對復雜，因為它的治療范圍狹窄，因此需要定期監測 INR，以使患者保持在最佳的抗血栓保護范圍內，而不會有太高的出血風險或太低的血栓形成風險[12,18]。Horstkotte 等[19]發現，無論 INR 處在高值還是低值，并發癥總是發生在 INR 值波動的時候，而在穩定時很少發生。本研究中，華法林抗凝采用低強度抗凝，INR 的目標值是 1.5～2.5。研究結果表明，在抗凝效果穩定性方面，總體上抗凝治療的短期內以周為單位調整華法林劑量更穩定。所以理論上講，以周為單位相比較于以天為單位調整華法林劑量的抗凝策略給患者帶來的并發癥更少。
本研究的局限性在于：首先，作為回顧性研究，納入研究對象的門診隨訪時間和樣本量有限，后續將納入更多符合條件且隨訪時間更長的患者展開研究。其次，我們沒有研究阿司匹林、直接口服抗凝劑、胺碘酮和苯妥英等伴隨處方藥物，所有這些藥物都可能影響華法林的藥代動力學效應。再次，本研究主要研究華法林劑量調整方案的抗凝強度效果及穩定性，沒有對抗凝并發癥進一步分析。最后，本研究排除了三尖瓣置換術患者，因為三尖瓣置換術對于抗凝強度的要求更高，今后我們將分析三尖瓣置換術的患者在兩種不同抗凝策略下的抗凝強度效果及穩定性。
綜上所述，在目標 INR 范圍（1.5～2.5）內，行二尖瓣機械瓣膜置換術的患者術后早期以天為單位調整華法林劑量的抗凝策略能取得更好的抗凝強度效果，而術后中、長期以周為單位調整華法林劑量的抗凝策略更好。總體上以周為單位調整華法林劑量的抗凝策略在短期內的抗凝效果相對更穩定。
利益沖突：無。
作者貢獻：陳黎負責論文設計、數據收集和論文撰寫；錢永軍負責論文總體設計和審閱；陳賽、李濤負責數據分析和論文部分設計；趙婷婷、童琪負責部分數據收集。
心臟機械瓣膜置換術一直以來是全球治療瓣膜性心臟病最有效的方法之一。機械瓣膜置換術后，由于手術對機體的損傷、心內異物的置入、術后機體凝血系統被激活等，導致瓣膜功能障礙及引發多個系統相應的并發癥[1-4]。因此，對于心臟機械瓣膜置換術后的患者，抗凝治療至關重要。
華法林是機械瓣膜置換術后抗凝治療的首選藥物，作為一種口服維生素 K 拮抗劑[2]，其治療窗口非常窄[5]，易受食物及其它藥物等因素的影響。為保證華法林的有效性和安全性，臨床上需要檢測國際標準化比值（INR）來調整劑量。目前，華法林劑量調整策略主要分為兩種：以天或以周為單位調整華法林劑量。以天為單位調整華法林劑量比以周為單位的策略更符合人們的生活習慣，但是前者并沒有考慮華法林藥物本身的代謝和作用過程。有研究[6]顯示，華法林血藥濃度及其活性代謝物濃度合并后的濃度與華法林的周劑量相關，而這一濃度與人體 INR 水平相關，這為以周為單位調節華法林劑量提供了藥理學依據。目前，沒有關于這兩種策略的比較研究。因此，本研究將對二尖瓣機械瓣膜置換術后不同階段華法林劑量調整策略進行研究，以探求哪種策略抗凝強度更穩定。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
1.1.1 臨床資料
納入標準：依從性好，術后堅持門診隨訪。排除標準：（1）門診隨訪時間不足 2 年；（2）門診隨訪期間內 2 次復查時間間隔≥6 個月；（3）不遵從本研究所采用的抗凝劑量調整策略指導的患者；（4）涉及行三尖瓣置換術的患者。納入 2013～2017 年在中國成人心臟外科數據庫內行二尖瓣機械瓣膜置換術的 302 例患者，其中男 76 例、女 226 例，平均年齡（50.1±10.1）歲。
1.1.2 分組
（1）比較分組：根據服用華法林的劑量調整策略，分為 D 組（以天為單位調整華法林劑量）和 W 組（以周為單位調整華法林劑量），兩組患者一般資料差異無統計學意義；見表 1。
表1
兩組患者一般臨床資料比較（例/）
（2）年齡分組：根據中國瓣膜疾病人群特點，把患者年齡分布劃分為 4 個段，即≤40 歲（青年組）、>40 且≤50 歲（青中年組）、>50 且≤60 歲（中年組）及>60 歲（老年組）。
（3）術后階段分組：早期（術后≤6 個月）、中期（術后 6～24 個月）、長期（≥24 個月）。
1.2 華法林的抗凝治療策略
華法林抗凝采用符合東亞國家患者的低強度抗凝，INR 的目標是 1.5～2.5[7-9]。當 INR 在目標范圍內，維持當前的華法林劑量。對于接受華法林抗凝治療且 INR 一直穩定者，若出現低于或高于目標 INR 范圍<0.1，在排除其它用藥（主要是含非甾體抗炎藥成分的感冒藥）因素后，維持原有抗凝治療劑量，1～2 周內復查。當 INR>4.0，有顱內出血風險，應立即停服華法林，輸注維生素 K1 改善凝血功能，待復查 INR 恢復至目標范圍，調整藥量后繼續華法林抗凝。對于調整華法林劑量的患者，均要求 1 周后復查。
1.2.1 以天為單位進行華法林劑量調整
（1）當 1.3<INR<1.5 時，在當前每日劑量上加 0.625 mg 華法林；（2）當 INR≤1.3 時，在當前劑量上加 1.25 mg；（3）當 2.5<INR<2.7 時，在當前劑量上減 0.625 mg；（4）當 2.7≤INR<3.0 時，在當前劑量上減 1.25 mg；（5）當 3.0≤INR<4.0 時，根據其 INR 增高的程度停服華法林 1～3 d 后，在停藥前劑量上減 0.625 mg，1 周后復查 INR，再根據具體情況進行華法林劑量的調整。
1.2.2 以周為單位進行華法林劑量調整
（1）當 1.3<INR<1.5 時，在當前每周華法林劑量上加 1.25 mg 華法林；當 INR≤1.3 時，在當前劑量上加 2.5 mg；（3）當 2.5<INR<2.7 時，在當前劑量上減 1.25 mg；（4）當 2.7≤INR<3.0 時，在當前劑量上減 2.5 mg；（5）當 3.0≤INR<4.0 時，根據其 INR 增高的程度停服華法林 1～3 d 后，在停藥前劑量上減少 3.75 mg。
1.2.3 INR 復查間隔時間
若患者 INR 在目標范圍內，術后 1 個月內，每周 1 次；術后 1～3 個月，每個月 2 次；術后 3～6 個月，每個月 1 次；半年后，每 2 個月 1 次。
1.3 抗凝治療效果評價指標
本研究采用以下指標進行抗凝效果評價：（1）治療范圍時間（TTR），即在選擇的時間段內患者 INR 檢測值保持在目標范圍內的時間，采用線性插值法計算 TTR[10]；（2）治療范圍時間分數（FTTR），即在選擇的時間段內，所有患者在目標 INR 范圍內的 INR 檢測值數占這些患者全部 INR 檢測值數的比例[10]；（3）INR 標準差（SD），反映 INR 整體波動程度；（4）INR 均值標準差（SEM），反映 INR 長期波動程度；（5）INR 差值均方的平方根（RMSSD），反映 INR 短期波動程度。
1.4 統計學分析
采用 SPSS 23.0 統計學軟件進行分析。計量資料采用均數±標準差（±s）表示，計數資料采用頻數和百分比表示，組間比較采用 χ2 檢驗。P≤0.05 表示差異有統計學意義。
1.5 倫理審查
本研究已通過四川大學華西醫院倫理委員會審批，批準號：2013-85。
2 結果
2.1 兩組患者總體抗凝效果比較
本研究總隨訪時間 423 277 d（1 159.7 年），平均隨訪時間 1 401.6 d（3.8 年），統計 INR 檢測值共計 8 351 份。其中 D 組總隨訪時間 227 536 d（623.4 年），平均隨訪時間 1 496.9 d（4.1 年），INR 檢測值 4 366 份；W 組總隨訪時間 195 741 d（536.3 年），平均隨訪時間 1 304.9 d（3.6 年），INR 檢測值 3 985 份。D 組和 W 組的 TTR 分別為 62.48% 和 61.88%，FTTR 分別為 64.50% 和 61.05%，差異無統計學意義（P>0.05）。D 組 INR 的 RMSSD 明顯高于 W 組，差異有統計學意義（P<0.05）。兩組 INR 的 SD 及 SEM 比較，差異無統計學意義（P>0.05）；見表 2。
表2
兩組患者 TTR、FTTR 及 INR 總體比較［%（n/N）］
2.2 術后早期抗凝效果比較
2.2.1 TTR 及 FTTR 比較
術后早期，D 組和 W 組平均抗凝隨訪時間均為 182.5 d（0.5 年），統計 INR 檢測值分別為 1 727 次及 1 593 次。從整體、性別、年齡分布及手術方式 4 個方面進行比較發現：D 組整體 TTR 及 FTTR 明顯高于 W 組；D 組年齡>60 歲的患者 TTR 及 FTTR 高于 W 組，差異均有統計學意義（P<0.05）；見表 3。
表3
術后早期兩組患者 TTR 及 FTTR 比較［例/%（n/N）］
2.2.2 INR 比較
從整體、性別、年齡分布及手術方式 4 個方面進行比較發現：D 組整體患者及女性患者 INR 的 RMSSD 均高于 W 組；D 組年齡≤40 歲患者 INR 的 SD、SEM 及 RMSSD 均高于 W 組；D 組年齡>40 且≤50 歲患者 INR 的 SEM 及 RMSSD 均高于 W 組；D 組行二尖瓣置換術±三尖瓣成形術的患者 INR 的 RMSSD 高于 W 組，差異均有統計學意義（P<0.05）；見表 4。
表4
術后早期兩組患者 INR 比較（例/）
2.3 術后中期抗凝效果比較
2.3.1 TTR 及 FTTR 比較
術后中期，D 組和 W 組平均抗凝隨訪時間均為 547.5 d（1.5 年），統計 INR 檢測值分別為 1 362 次及 1 281 次。同樣對兩組患者 4 個方面比較發現：D 組患者整體 TTR 明顯低于 W 組，而 FTTR 高于 W 組，差異有統計學意義（P<0.05）；見表 5。
表5
術后中期兩組患者 TTR 及 FTTR 比較［例/%（n/N）］
2.3.2 INR 比較
同樣對兩組患者 INR 的 4 個方面進行比較發現：D 組患者整體 INR 的 RMSSD 高于 W 組，D 組女性患者 INR 的 RMSSD 高于 W 組，D 組年齡>40 且≤50 歲的患者 INR 的 RMSSD 高于 W 組，D 組行二尖瓣置換術±三尖瓣成形術的患者 INR 的 SD 及 RMSSD 均高于 W 組，差異均有統計學意義（P<0.05）；見表 6。
表6
術后中期兩組患者 INR 比較（例/）
2.4 術后長期抗凝效果比較
2.4.1 TTR 及 FTTR 比較
術后長期，D 組和 W 組的平均抗凝隨訪時間分別為 766.9 d（2.1 年）及 574.9 d（1.6 年），統計 INR 檢測值分別為 1 277 次及 1 111 次。對兩組患者 TTR 及 FTTR 的 4 個方面比較發現：D 組患者整體 TTR 明顯低于 W 組，年齡≤40 歲的患者 TTR 低于 W 組，差異均有統計學意義（P<0.05）；見表 7。
表7
術后長期兩組患者 TTR 及 FTTR 比較［例/%（n/N）］
2.4.2 INR 比較
對兩組患者 INR 的 4 個方面比較發現：D 組整體患者 INR 的 RMSSD 高于 W 組，D 組男性及女性患者 INR 的 RMSSD 均高于 W 組，D 組年齡>40 且≤50 歲的患者 INR 的 SD 及 RMSSD 高于 W 組，D 組行二尖瓣置換術±三尖瓣成形術的患者 INR 的 RMSSD 高于 W 組，差異均有統計學意義（P<0.05）；見表 8。
表8
術后長期兩組患者 INR 比較（例/）
3 討論
根據研究結果顯示：在抗凝強度效果方面，總體上無差異。術后早期以天為單位調整華法林劑量更好，以年齡>60 歲的患者尤為明顯。術后中、長期以周為單位調整華法林劑量更好，術后長期以年齡≤40 歲的患者尤為明顯。在抗凝效果穩定性方面，總體上抗凝治療的短期內以周為單位調整華法林劑量更穩定。術后早、中、長期抗凝治療的短期內以周為單位調整華法林劑量更穩定，以女性、年齡>40 且≤50 歲的患者尤為明顯。
目前國際上研究和指南多采用 TTR 反映患者一定時期內的抗凝控制質量[11-12]。華法林治療的益處取決于通過華法林治療獲得的 TTR[13]。華法林治療的質量通過患者維持在 TTR 的比例來評估，因為 TTR 增加與出血和血栓栓塞的減少相關[14]。Grzymala-Lubanski 等[15]對 534 例瓣膜置換術患者進行前瞻性研究發現，TTR 越低，患者出血或死亡等風險的發生率越高。本研究在目標 INR 范圍內，術后早期，D 組 TTR 及 FTTR 均高于 W 組；術后晚期，W 組 TTR 及 FTTR 均高于 D 組。這個結果說明，術后早期，D 組比 W 組的抗凝治療效果略好，但術后中、晚期，W 組的抗凝治療效果逐漸優于 D 組。有研究[16-17]報道，FTTR 可用于一個時間段內的抗凝質量評價的隊列研究，也可做特定時間點的橫斷面研究，而通過橫斷面研究可以監測醫療單位的抗凝治療質量并作出相應的改進。與 TTR 相比，FTTR 計算簡便，患者 INR 值的信息量損失小，評價機械瓣膜置換術后患者華法林抗凝治療質量更為可靠。所以本研究關于術后中期，兩組 TTR 及 FTTR 對比出現不一致時（D 組 FTTR 高于 W 組，W 組 TTR 高于 D 組），評判哪組在抗凝強度效果方面更具優勢，目前是有爭議的，需要今后進行更多的研究來證明。
維生素 K 拮抗劑的治療相對復雜，因為它的治療范圍狹窄，因此需要定期監測 INR，以使患者保持在最佳的抗血栓保護范圍內，而不會有太高的出血風險或太低的血栓形成風險[12,18]。Horstkotte 等[19]發現，無論 INR 處在高值還是低值，并發癥總是發生在 INR 值波動的時候，而在穩定時很少發生。本研究中，華法林抗凝采用低強度抗凝，INR 的目標值是 1.5～2.5。研究結果表明，在抗凝效果穩定性方面，總體上抗凝治療的短期內以周為單位調整華法林劑量更穩定。所以理論上講，以周為單位相比較于以天為單位調整華法林劑量的抗凝策略給患者帶來的并發癥更少。
本研究的局限性在于：首先，作為回顧性研究，納入研究對象的門診隨訪時間和樣本量有限，后續將納入更多符合條件且隨訪時間更長的患者展開研究。其次，我們沒有研究阿司匹林、直接口服抗凝劑、胺碘酮和苯妥英等伴隨處方藥物，所有這些藥物都可能影響華法林的藥代動力學效應。再次，本研究主要研究華法林劑量調整方案的抗凝強度效果及穩定性，沒有對抗凝并發癥進一步分析。最后，本研究排除了三尖瓣置換術患者，因為三尖瓣置換術對于抗凝強度的要求更高，今后我們將分析三尖瓣置換術的患者在兩種不同抗凝策略下的抗凝強度效果及穩定性。
綜上所述，在目標 INR 范圍（1.5～2.5）內，行二尖瓣機械瓣膜置換術的患者術后早期以天為單位調整華法林劑量的抗凝策略能取得更好的抗凝強度效果，而術后中、長期以周為單位調整華法林劑量的抗凝策略更好。總體上以周為單位調整華法林劑量的抗凝策略在短期內的抗凝效果相對更穩定。
利益沖突：無。
作者貢獻：陳黎負責論文設計、數據收集和論文撰寫；錢永軍負責論文總體設計和審閱；陳賽、李濤負責數據分析和論文部分設計；趙婷婷、童琪負責部分數據收集。
