引用本文： 吳斌, 馬駿, 史宏燦. 亞實性肺結節良惡性數學預測模型的建立與驗證. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2021, 28(3): 311-318. doi: 10.7507/1007-4848.202006048 復制
肺癌作為全球范圍內發病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一[1]。早期以肺結節形式存在，可分為實性結節和亞實性結節。不同于實性結節，亞實性結節更容易惡變，同時其惡性率（81%）也明顯高于實性結節（7%）[2]。亞實性結節主要指肺實質內局灶性不透明的結節，結節內可見肺內血管、支氣管結構，由于其潛在惡性和異質性的特點，給臨床診斷帶來了困難[3-4]。美國國家肺癌篩查試驗（篩查 53 000 例）顯示，低劑量計算機斷層掃描（CT）篩查可使肺癌相關死亡率降低 20%[5]。然而，自 CT 篩查以來，假陽性已經成為肺癌篩查的重要問題，為此，學者們通過各項研究來評估肺結節，結節篩查的敏感性為 30%～97%[6]。此外，肺結節早期篩查及后期隨訪存在著加重患者的經濟負擔、精神負擔以及輻射風險的可能，一定程度上造成醫療資源的浪費[7]。目前，亞實性肺結節的良惡性評估已經成為臨床上一個重要難題，本研究將回顧性分析 443 例亞實性結節患者的病例資料，探討亞實性肺結節良惡性病變的獨立危險因素，建立惡性概率預測模型，為肺結節的早期篩查提供新的診斷依據。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
回顧性分析江蘇省蘇北人民醫院 2014～2018 年入院的 443 例亞實性肺結節患者的病例資料。將患者按 2∶1 比例隨機分為兩組，其中建模組 296 例，男 125 例、女 171 例，平均年齡（55.9±11.1）歲；驗證組 147 例，男 68 例、女 79 例，平均年齡（56.9±11.6）歲。納入標準：胸部 CT 隨訪高度懷疑結節惡性可能，并有明確病理結果的亞實性肺結節患者。排除標準：患者入院前接受放射治療、化療等抗腫瘤治療；病例資料不全者。
1.2 數據收集
收集患者的臨床資料、影像學特征及腫瘤標志物。其中，臨床資料包括年齡、性別、吸煙史、既往腫瘤史、肺基礎疾病史。影像學特征包括結節直徑、實性成分最大徑、腫瘤實性成分直徑比值（consolidation/tumor ratio，CTR）、結節位置、形態、邊界、毛刺、分葉、鈣化、空洞征、空泡征、血管集束征、細支氣管征、胸膜凹陷征。腫瘤標志物包括癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）、糖類抗原 125（carbohydrate antigen 125，CA125）、糖類抗原 199（carbohydrate antigen 129，CA199）和神經元特異性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）。
1.3 統計學分析
采用 SPSS 25.0 進行統計學分析，連續變量以均數±標準差（
±s）表示，組間比較采用 t 檢驗，分類變量以例數和百分比表示，組間比較采用 χ2 檢驗。將年齡、性別、吸煙史、既往腫瘤史、肺基礎疾病史、位置、結節直徑、實性成分最大徑、CTR、形態、邊界、毛刺征、分葉征、鈣化征、空洞征、空泡征、血管集束征、細支氣管征、胸膜凹陷征、CEA、AFP、CA125、CA199 及 NSE 共 24 項因素進行單因素分析，以 P<0.05 為差異有統計學意義。將單因素分析結果中差異有統計學意義的數據納入多因素分析，分析亞實性肺結節良惡性病變的獨立危險因素，建立惡性概率預測模型，繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線，計算曲線下面積（area under the curve，AUC），確定模型的診斷截點值，分析模型的靈敏度、特異性、陽性預測值（positive predictive value，PPV）和陰性預測值（negative predictive value，NPV）。最后，將驗證組數據代入本研究模型、Mayo 模型、VA 模型、Brock 模型及北京大學人民醫院（Peking University People’s Hospital，PKUPH）模型中，繪制 ROC 曲線，比較模型間的預測性能。
1.4 倫理審查
本研究已通過揚州大學醫學院倫理委員會審批，批準號：YXYLL-2020-104。
2 結果
2.1 單因素及多因素分析結果
單因素分析結果顯示，全組患者中肺結節良性和惡性患者在性別、結節直徑、實性成分最大徑、CTR、形態、邊界、毛刺征、分葉征、鈣化征、胸膜凹陷征及 CEA 方面差異有統計學意義（P<0.05）。建模組中肺結節良性和惡性患者在年齡、性別、結節直徑、CTR、形態、邊界、毛刺征、分葉征、鈣化征及 CEA 方面差異有統計學意義（P<0.05）；見表 1。綜上所述，將年齡、性別、結節直徑、實性成分最大徑、CTR、形態、邊界、毛刺征、分葉征、鈣化征、胸膜凹陷征及 CEA 共 12 項數據納入多因素分析，結果顯示，性別、CTR、邊界、毛刺征、分葉征及 CEA 是判斷亞實性肺結節良惡性病變的獨立危險因素；見表 2。
表1
亞實性肺結節良惡性的單因素分析［例（%）/
］
表2
亞實性肺結節良惡性的多因素分析
2.2 建立預測模型及繪制 ROC 曲線圖
由此，建立亞實性肺結節良惡性預測模型：惡性概率 P=ex/（1+ex）。X=0.018+（1.436×性別）+（2.068×CTR）+（?1.976×邊界）+（2.082×毛刺征）+（1.277×分葉征）+（2.296×CEA）。其中 e 為自然對數，X 因各項研究結果的不同而有所差別，定量結果有則記為 1，無則記為 0。性別女=1，男=0；C/T≥0.5=1，C/T<0.5=0；邊界清晰=1，不清=0；有毛刺征=1，無毛刺征=0；有分葉征=1，無分葉征=0；CEA 陽性=1，陰性=0。基于建模組數據，繪制 ROC 曲線，AUC 值為 0.856（95%CI 0.804～0.908）；見圖 1。當截斷點 T=0.778 時，約登指數最大，此時模型靈敏度為 81.6%，特異性為 75.6%，PPV 為 95.4%，NPV 為 39.8%。
圖1
基于建模組數據繪制的 ROC 曲線
2.3 惡性概率預測模型間的驗證和比較
Mayo 模型[8]中 X=?6.8272+（0.0391×年齡）+（0.7917×吸煙史）+（1.3388×惡性腫瘤病史）+（0.1274×結節直徑）+（1.0407×毛刺征）+（0.7838×上葉位置）。既往有吸煙史=1，無吸煙史=0；既往5年之外胸外腫瘤病史=l，無胸外腫瘤病史=0；結節直徑以毫米為單位；有毛刺征=l，無毛刺征=0；結節位置在左肺或右肺上葉=1，位于其它位置=0。
VA 模型[9]中 X=?8.404+（2.061×吸煙史）+［0.779×年齡（10 歲）］+（0.112×直徑）?［0.567×戒煙時間（10 年）］。既往有吸煙史=1，無吸煙史=0；年齡（10 歲）表示發現結節的年齡，并除以 10；結節直徑表示結節所衡量到的最大直徑；戒煙時間（10 年）表示戒煙的年數，并除以 10（0 表示未戒煙）。
Brock 模型[10]中 X=?6.6144+（0.6467×性別）+（?5.5537×直徑）+（0.9309×毛刺征）+（0.6009×上葉）。其中女=1，男=0；結節直徑表示結節所衡量到的最大直徑（mm）；有毛刺征=1，無毛刺征=0；結節位于上葉=1，位于其它位置=0。
PKUPH 模型[11]中 X=?4.496+（0.07×年齡）+（0.676×直徑）+（0.736×毛刺征）+（1.267×腫瘤家族史）?（1.615×鈣化征）?（1.408×邊界）。其中有毛刺征=1，無毛刺征=0；有腫瘤家族史=l，無腫瘤家族史=0；有鈣化征=l，無鈣化征=0；結節邊界清晰=1，邊界模糊=0；結節直徑表示結節所衡量到的最大直徑（mm）。
將驗證組數據代入本研究建立的模型和 Mayo、VA、Brock 及 PKUPH 模型中，繪制 ROC 曲線；見圖 2。本研究建立模型的 AUC 值為 0.857，顯著高于 Mayo、VA、Brock 和 PKUPH 模型；見表 3。5種模型的預測性能比較見表 4。
圖2
基于驗證組數據的不同模型的 ROC 曲線
表3
基于驗證組數據的模型 AUC 值比較
表4
基于驗證組數據的模型預測性能比較
3 討論
早期國外學者就曾設計相關模型對肺結節進行良惡性評估，如 Mayo 模型[8]、VA 模型[9]和 Brock 模型[10]。然而，隨著肺癌流行病學趨勢的改變，許多國家相繼對肺結節診治指南進行了更新，傳統肺結節模型的實用性也受到了一定的影響。其中 Mayo 模型數據來源于 20 多年前，時效性較差。VA 模型中 98% 受試者是男性且年齡較大（平均年齡 66 歲），94% 受試者以前或現在吸煙[9]，該模型基于高齡吸煙男性人群，限制了模型的通用性，同時未納入影像特征進行分析，存在一定的誤差。此外，鑒于國內外地域和種族差異，國外模型并不一定適用于國內患者。CHEST 指南曾指出：對亞洲肺結節患者的評估需要考慮到室內外高濃度空氣污染所造成的肺癌高發率，以及亞洲非吸煙女性腺癌和肉芽腫性疾病的高患病率[12]。Fleischner 指南[13]認為肺結節最初評估應該集中在外觀上，即實性結節和亞實性結節。不同于實性結節，亞實性結節數量明顯較多，惡性率也較高，給肺結節早期篩查帶來了困難。因此，可在傳統模型的基礎上建立適用于我國人群的亞實性肺結節良惡性預測模型，提高惡性結節的臨床篩查率。
本研究將性別、CTR、邊界、毛刺征、分葉征及 CEA 納入預測模型公式中，相較于 Mayo、VA、Brock 及 PKUPH 等傳統模型，本研究模型新增了 CTR、分葉征及 CEA。Ng 等[14]發現肺結節的惡性率與結節大小有一定的相關性，結節直徑<5 mm，惡性率為 0%～1%；結節直徑為 5～10 mm，惡性率為 6%～28%；結節直徑>20 mm，惡性率為 64%～82%。本研究單因素分析中結節直徑和 CTR 均有統計學意義，多因素分析后卻只有 CTR 納入到模型公式中。這可能由于本研究模型針對的是亞實性結節，其惡性率不僅與結節大小有關，還與其中實性成分有關。亞實性結節中實性成分具有一定的侵襲性，實性成分的增加往往提示著結節惡性浸潤進展的加深。Elia 等[15]在肺結節隨訪中發現亞實性結節中固體成分的增加是惡性腫瘤的預兆。Hattori 等[16]基于腫瘤實變率，將肺結節分為純磨玻璃結節（CTR=0，n=168），混合性磨玻璃結節（0<CTR<1.0，n=448）以及實性結節（CTR=1.0，n=565），結果顯示腫瘤大小的影響應該只適用于實體結節，而不包括磨玻璃結節。肺結節的邊緣特征有利于其良惡性診斷，其中惡性結節邊緣多模糊，出現毛刺征、分葉征等特征。分葉征常見于周圍性肺癌，由于每個方向上的生長速度不同或周圍組織的阻礙，邊緣多處呈弧形凸起。鮑彤等[17]對 117 例肺結節患者的病例資料進行分析，結果顯示分葉征是判斷孤立性肺結節良惡性的危險因素。Hu 等[18]通過對 112 例磨玻璃結節患者的研究，發現良惡性結節在分葉征方面有顯著性差異，分葉征多見于惡性結節。目前，亞實性結節的分子評估也可以有效地用于肺癌的診斷，尤其是那些具有基因突變的亞實性結節[19]。腫瘤分子層面改變一般早于形態學改變，有研究[20]表明，早在部分腺癌患者出現明顯病灶前，便可通過血液活檢技術檢測腫瘤標志物從而獲取相關腫瘤信息。其中，CEA 的臨床應用最為廣泛，可作為肺癌最有價值的診斷指標。李笑瑩等[21]在基于 250 例肺結節患者資料建立的預測模型中，也納入了 CEA 進行模型分析，為肺結節良惡性評估提供了臨床參考。
隨著肺癌流行趨勢的變化以及各研究設計的不同，最終納入到模型公式中的因素也有所不同。肺結節患者年齡一般與惡性風險成正相關，Fleischner 指南[13]中提到，當年齡<35 歲，結節惡性可能較小，年齡>50 歲，結節惡性可能較大。相較于 Mayo 模型，本研究模型公式中未納入年齡，其原因可能是本研究為單中心研究，樣本量有限；也可能是由于隨著年齡增加，惡性率也會增加，但年齡每增加1歲，惡性率變化的幅度并不明顯。此外，雖然吸煙史是誘發肺癌的重要影響因素，但是近年來隨著我國戒煙意識的逐漸加強，肺癌患者中非吸煙者比例逐年上升。Zhang 等[22]在 2012～2018 年期間對來自中國不同地區的 6 家醫院 8 392 名員工進行了 CT 檢查，研究發現肺癌患者中，非吸煙者（2.2%）多于吸煙者（1.4%）。同時，亞太肺結節評估指南也曾指出：亞洲非吸煙女性肺腺癌的患病率較高[12]。由此可見，在亞洲人群中，吸煙史對肺結節惡性率的影響正逐漸減弱。相較于國外 Brock 模型，上葉位置并未納入到本研究的模型公式中，這可能由于在亞洲地區上葉尖后段位置也是肺結核的好發部位，美國胸科醫師協會指南中“位于上葉的肺結節腫瘤概率大”并不完全適合我國和大部分亞太地區的國家[23]。鈣化常見于良性結節中，如肉芽腫性疾病、錯構瘤、肺結核、矽肺及淋巴結鈣化等[24]。至于 PKUPH 模型公式中的鈣化，在本研究中卻未進入到模型公式中，這可能由于本次篩選入組的患者病例均是高度懷疑結節惡性可能且接受手術治療的病例，存在選擇偏倚。
模型的準確性受研究設計影響，包括患者特征和用于生成模型的人群中惡性結節的患病率[25]。考慮到國內外人群的差異，本研究數據均來自于我國近 5 年亞實性肺結節患者，引入了 CTR 和 CEA 兩種新型預測值，納入的臨床、影像和腫瘤標志物方面指標多達 24 項，更為全面、詳細。在模型的對比驗證中，本研究模型的 AUC 值、靈敏度、特異性、PPV、NPV及準確性遠高于 Mayo、VA、Brock 及 PKUPH 模型，表明本研究模型的漏診率、誤診率、假陽性值及假陰性值均低于傳統模型，診斷效力更為理想，具有較大的臨床應用價值。
當然，本研究也尚有一些局限性。一方面，本研究人群均來自于高度懷疑結節惡性可能且接受手術治療的患者，存在選擇偏倚。另一方面，本研究為單中心研究，樣本量有限，其具體臨床效果還有待進一步的考察。此外，本研究模型的 NPV 相對較低，這說明了相對于惡性率大的結節，惡性率小的結節同樣需要后期隨訪，依據結節動態變化從而選擇下一步診療方法。
總而言之，本研究基于我國人群建立了亞實性肺結節良惡性預測模型，模型納入了性別、CTR、邊界、毛刺征、分葉征及 CEA 共 6 個獨立危險因素。經過模型間對比驗證，本研究模型 AUC 值、靈敏度、特異性、PPV、NPV及準確性均較高，其預測價值遠超于傳統模型，具有重要的臨床應用價值，可作為亞實性結節的早期篩查方法。
利益沖突：無。
作者貢獻：吳斌負責論文設計、數據收集與分析和論文初稿撰寫；馬駿負責數據收集、整理與分析；史宏燦負責論文審閱與修改。
肺癌作為全球范圍內發病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一[1]。早期以肺結節形式存在，可分為實性結節和亞實性結節。不同于實性結節，亞實性結節更容易惡變，同時其惡性率（81%）也明顯高于實性結節（7%）[2]。亞實性結節主要指肺實質內局灶性不透明的結節，結節內可見肺內血管、支氣管結構，由于其潛在惡性和異質性的特點，給臨床診斷帶來了困難[3-4]。美國國家肺癌篩查試驗（篩查 53 000 例）顯示，低劑量計算機斷層掃描（CT）篩查可使肺癌相關死亡率降低 20%[5]。然而，自 CT 篩查以來，假陽性已經成為肺癌篩查的重要問題，為此，學者們通過各項研究來評估肺結節，結節篩查的敏感性為 30%～97%[6]。此外，肺結節早期篩查及后期隨訪存在著加重患者的經濟負擔、精神負擔以及輻射風險的可能，一定程度上造成醫療資源的浪費[7]。目前，亞實性肺結節的良惡性評估已經成為臨床上一個重要難題，本研究將回顧性分析 443 例亞實性結節患者的病例資料，探討亞實性肺結節良惡性病變的獨立危險因素，建立惡性概率預測模型，為肺結節的早期篩查提供新的診斷依據。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
回顧性分析江蘇省蘇北人民醫院 2014～2018 年入院的 443 例亞實性肺結節患者的病例資料。將患者按 2∶1 比例隨機分為兩組，其中建模組 296 例，男 125 例、女 171 例，平均年齡（55.9±11.1）歲；驗證組 147 例，男 68 例、女 79 例，平均年齡（56.9±11.6）歲。納入標準：胸部 CT 隨訪高度懷疑結節惡性可能，并有明確病理結果的亞實性肺結節患者。排除標準：患者入院前接受放射治療、化療等抗腫瘤治療；病例資料不全者。
1.2 數據收集
收集患者的臨床資料、影像學特征及腫瘤標志物。其中，臨床資料包括年齡、性別、吸煙史、既往腫瘤史、肺基礎疾病史。影像學特征包括結節直徑、實性成分最大徑、腫瘤實性成分直徑比值（consolidation/tumor ratio，CTR）、結節位置、形態、邊界、毛刺、分葉、鈣化、空洞征、空泡征、血管集束征、細支氣管征、胸膜凹陷征。腫瘤標志物包括癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）、糖類抗原 125（carbohydrate antigen 125，CA125）、糖類抗原 199（carbohydrate antigen 129，CA199）和神經元特異性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）。
1.3 統計學分析
采用 SPSS 25.0 進行統計學分析，連續變量以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用 t 檢驗，分類變量以例數和百分比表示，組間比較采用 χ2 檢驗。將年齡、性別、吸煙史、既往腫瘤史、肺基礎疾病史、位置、結節直徑、實性成分最大徑、CTR、形態、邊界、毛刺征、分葉征、鈣化征、空洞征、空泡征、血管集束征、細支氣管征、胸膜凹陷征、CEA、AFP、CA125、CA199 及 NSE 共 24 項因素進行單因素分析，以 P<0.05 為差異有統計學意義。將單因素分析結果中差異有統計學意義的數據納入多因素分析，分析亞實性肺結節良惡性病變的獨立危險因素，建立惡性概率預測模型，繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線，計算曲線下面積（area under the curve，AUC），確定模型的診斷截點值，分析模型的靈敏度、特異性、陽性預測值（positive predictive value，PPV）和陰性預測值（negative predictive value，NPV）。最后，將驗證組數據代入本研究模型、Mayo 模型、VA 模型、Brock 模型及北京大學人民醫院（Peking University People’s Hospital，PKUPH）模型中，繪制 ROC 曲線，比較模型間的預測性能。
1.4 倫理審查
本研究已通過揚州大學醫學院倫理委員會審批，批準號：YXYLL-2020-104。
2 結果
2.1 單因素及多因素分析結果
單因素分析結果顯示，全組患者中肺結節良性和惡性患者在性別、結節直徑、實性成分最大徑、CTR、形態、邊界、毛刺征、分葉征、鈣化征、胸膜凹陷征及 CEA 方面差異有統計學意義（P<0.05）。建模組中肺結節良性和惡性患者在年齡、性別、結節直徑、CTR、形態、邊界、毛刺征、分葉征、鈣化征及 CEA 方面差異有統計學意義（P<0.05）；見表 1。綜上所述，將年齡、性別、結節直徑、實性成分最大徑、CTR、形態、邊界、毛刺征、分葉征、鈣化征、胸膜凹陷征及 CEA 共 12 項數據納入多因素分析，結果顯示，性別、CTR、邊界、毛刺征、分葉征及 CEA 是判斷亞實性肺結節良惡性病變的獨立危險因素；見表 2。
表1
亞實性肺結節良惡性的單因素分析［例（%）/］
表2
亞實性肺結節良惡性的多因素分析
2.2 建立預測模型及繪制 ROC 曲線圖
由此，建立亞實性肺結節良惡性預測模型：惡性概率 P=ex/（1+ex）。X=0.018+（1.436×性別）+（2.068×CTR）+（?1.976×邊界）+（2.082×毛刺征）+（1.277×分葉征）+（2.296×CEA）。其中 e 為自然對數，X 因各項研究結果的不同而有所差別，定量結果有則記為 1，無則記為 0。性別女=1，男=0；C/T≥0.5=1，C/T<0.5=0；邊界清晰=1，不清=0；有毛刺征=1，無毛刺征=0；有分葉征=1，無分葉征=0；CEA 陽性=1，陰性=0。基于建模組數據，繪制 ROC 曲線，AUC 值為 0.856（95%CI 0.804～0.908）；見圖 1。當截斷點 T=0.778 時，約登指數最大，此時模型靈敏度為 81.6%，特異性為 75.6%，PPV 為 95.4%，NPV 為 39.8%。
圖1
基于建模組數據繪制的 ROC 曲線
2.3 惡性概率預測模型間的驗證和比較
Mayo 模型[8]中 X=?6.8272+（0.0391×年齡）+（0.7917×吸煙史）+（1.3388×惡性腫瘤病史）+（0.1274×結節直徑）+（1.0407×毛刺征）+（0.7838×上葉位置）。既往有吸煙史=1，無吸煙史=0；既往5年之外胸外腫瘤病史=l，無胸外腫瘤病史=0；結節直徑以毫米為單位；有毛刺征=l，無毛刺征=0；結節位置在左肺或右肺上葉=1，位于其它位置=0。
VA 模型[9]中 X=?8.404+（2.061×吸煙史）+［0.779×年齡（10 歲）］+（0.112×直徑）?［0.567×戒煙時間（10 年）］。既往有吸煙史=1，無吸煙史=0；年齡（10 歲）表示發現結節的年齡，并除以 10；結節直徑表示結節所衡量到的最大直徑；戒煙時間（10 年）表示戒煙的年數，并除以 10（0 表示未戒煙）。
Brock 模型[10]中 X=?6.6144+（0.6467×性別）+（?5.5537×直徑）+（0.9309×毛刺征）+（0.6009×上葉）。其中女=1，男=0；結節直徑表示結節所衡量到的最大直徑（mm）；有毛刺征=1，無毛刺征=0；結節位于上葉=1，位于其它位置=0。
PKUPH 模型[11]中 X=?4.496+（0.07×年齡）+（0.676×直徑）+（0.736×毛刺征）+（1.267×腫瘤家族史）?（1.615×鈣化征）?（1.408×邊界）。其中有毛刺征=1，無毛刺征=0；有腫瘤家族史=l，無腫瘤家族史=0；有鈣化征=l，無鈣化征=0；結節邊界清晰=1，邊界模糊=0；結節直徑表示結節所衡量到的最大直徑（mm）。
將驗證組數據代入本研究建立的模型和 Mayo、VA、Brock 及 PKUPH 模型中，繪制 ROC 曲線；見圖 2。本研究建立模型的 AUC 值為 0.857，顯著高于 Mayo、VA、Brock 和 PKUPH 模型；見表 3。5種模型的預測性能比較見表 4。
圖2
基于驗證組數據的不同模型的 ROC 曲線
表3
基于驗證組數據的模型 AUC 值比較
表4
基于驗證組數據的模型預測性能比較
3 討論
早期國外學者就曾設計相關模型對肺結節進行良惡性評估，如 Mayo 模型[8]、VA 模型[9]和 Brock 模型[10]。然而，隨著肺癌流行病學趨勢的改變，許多國家相繼對肺結節診治指南進行了更新，傳統肺結節模型的實用性也受到了一定的影響。其中 Mayo 模型數據來源于 20 多年前，時效性較差。VA 模型中 98% 受試者是男性且年齡較大（平均年齡 66 歲），94% 受試者以前或現在吸煙[9]，該模型基于高齡吸煙男性人群，限制了模型的通用性，同時未納入影像特征進行分析，存在一定的誤差。此外，鑒于國內外地域和種族差異，國外模型并不一定適用于國內患者。CHEST 指南曾指出：對亞洲肺結節患者的評估需要考慮到室內外高濃度空氣污染所造成的肺癌高發率，以及亞洲非吸煙女性腺癌和肉芽腫性疾病的高患病率[12]。Fleischner 指南[13]認為肺結節最初評估應該集中在外觀上，即實性結節和亞實性結節。不同于實性結節，亞實性結節數量明顯較多，惡性率也較高，給肺結節早期篩查帶來了困難。因此，可在傳統模型的基礎上建立適用于我國人群的亞實性肺結節良惡性預測模型，提高惡性結節的臨床篩查率。
本研究將性別、CTR、邊界、毛刺征、分葉征及 CEA 納入預測模型公式中，相較于 Mayo、VA、Brock 及 PKUPH 等傳統模型，本研究模型新增了 CTR、分葉征及 CEA。Ng 等[14]發現肺結節的惡性率與結節大小有一定的相關性，結節直徑<5 mm，惡性率為 0%～1%；結節直徑為 5～10 mm，惡性率為 6%～28%；結節直徑>20 mm，惡性率為 64%～82%。本研究單因素分析中結節直徑和 CTR 均有統計學意義，多因素分析后卻只有 CTR 納入到模型公式中。這可能由于本研究模型針對的是亞實性結節，其惡性率不僅與結節大小有關，還與其中實性成分有關。亞實性結節中實性成分具有一定的侵襲性，實性成分的增加往往提示著結節惡性浸潤進展的加深。Elia 等[15]在肺結節隨訪中發現亞實性結節中固體成分的增加是惡性腫瘤的預兆。Hattori 等[16]基于腫瘤實變率，將肺結節分為純磨玻璃結節（CTR=0，n=168），混合性磨玻璃結節（0<CTR<1.0，n=448）以及實性結節（CTR=1.0，n=565），結果顯示腫瘤大小的影響應該只適用于實體結節，而不包括磨玻璃結節。肺結節的邊緣特征有利于其良惡性診斷，其中惡性結節邊緣多模糊，出現毛刺征、分葉征等特征。分葉征常見于周圍性肺癌，由于每個方向上的生長速度不同或周圍組織的阻礙，邊緣多處呈弧形凸起。鮑彤等[17]對 117 例肺結節患者的病例資料進行分析，結果顯示分葉征是判斷孤立性肺結節良惡性的危險因素。Hu 等[18]通過對 112 例磨玻璃結節患者的研究，發現良惡性結節在分葉征方面有顯著性差異，分葉征多見于惡性結節。目前，亞實性結節的分子評估也可以有效地用于肺癌的診斷，尤其是那些具有基因突變的亞實性結節[19]。腫瘤分子層面改變一般早于形態學改變，有研究[20]表明，早在部分腺癌患者出現明顯病灶前，便可通過血液活檢技術檢測腫瘤標志物從而獲取相關腫瘤信息。其中，CEA 的臨床應用最為廣泛，可作為肺癌最有價值的診斷指標。李笑瑩等[21]在基于 250 例肺結節患者資料建立的預測模型中，也納入了 CEA 進行模型分析，為肺結節良惡性評估提供了臨床參考。
隨著肺癌流行趨勢的變化以及各研究設計的不同，最終納入到模型公式中的因素也有所不同。肺結節患者年齡一般與惡性風險成正相關，Fleischner 指南[13]中提到，當年齡<35 歲，結節惡性可能較小，年齡>50 歲，結節惡性可能較大。相較于 Mayo 模型，本研究模型公式中未納入年齡，其原因可能是本研究為單中心研究，樣本量有限；也可能是由于隨著年齡增加，惡性率也會增加，但年齡每增加1歲，惡性率變化的幅度并不明顯。此外，雖然吸煙史是誘發肺癌的重要影響因素，但是近年來隨著我國戒煙意識的逐漸加強，肺癌患者中非吸煙者比例逐年上升。Zhang 等[22]在 2012～2018 年期間對來自中國不同地區的 6 家醫院 8 392 名員工進行了 CT 檢查，研究發現肺癌患者中，非吸煙者（2.2%）多于吸煙者（1.4%）。同時，亞太肺結節評估指南也曾指出：亞洲非吸煙女性肺腺癌的患病率較高[12]。由此可見，在亞洲人群中，吸煙史對肺結節惡性率的影響正逐漸減弱。相較于國外 Brock 模型，上葉位置并未納入到本研究的模型公式中，這可能由于在亞洲地區上葉尖后段位置也是肺結核的好發部位，美國胸科醫師協會指南中“位于上葉的肺結節腫瘤概率大”并不完全適合我國和大部分亞太地區的國家[23]。鈣化常見于良性結節中，如肉芽腫性疾病、錯構瘤、肺結核、矽肺及淋巴結鈣化等[24]。至于 PKUPH 模型公式中的鈣化，在本研究中卻未進入到模型公式中，這可能由于本次篩選入組的患者病例均是高度懷疑結節惡性可能且接受手術治療的病例，存在選擇偏倚。
模型的準確性受研究設計影響，包括患者特征和用于生成模型的人群中惡性結節的患病率[25]。考慮到國內外人群的差異，本研究數據均來自于我國近 5 年亞實性肺結節患者，引入了 CTR 和 CEA 兩種新型預測值，納入的臨床、影像和腫瘤標志物方面指標多達 24 項，更為全面、詳細。在模型的對比驗證中，本研究模型的 AUC 值、靈敏度、特異性、PPV、NPV及準確性遠高于 Mayo、VA、Brock 及 PKUPH 模型，表明本研究模型的漏診率、誤診率、假陽性值及假陰性值均低于傳統模型，診斷效力更為理想，具有較大的臨床應用價值。
當然，本研究也尚有一些局限性。一方面，本研究人群均來自于高度懷疑結節惡性可能且接受手術治療的患者，存在選擇偏倚。另一方面，本研究為單中心研究，樣本量有限，其具體臨床效果還有待進一步的考察。此外，本研究模型的 NPV 相對較低，這說明了相對于惡性率大的結節，惡性率小的結節同樣需要后期隨訪，依據結節動態變化從而選擇下一步診療方法。
總而言之，本研究基于我國人群建立了亞實性肺結節良惡性預測模型，模型納入了性別、CTR、邊界、毛刺征、分葉征及 CEA 共 6 個獨立危險因素。經過模型間對比驗證，本研究模型 AUC 值、靈敏度、特異性、PPV、NPV及準確性均較高，其預測價值遠超于傳統模型，具有重要的臨床應用價值，可作為亞實性結節的早期篩查方法。
利益沖突：無。
作者貢獻：吳斌負責論文設計、數據收集與分析和論文初稿撰寫；馬駿負責數據收集、整理與分析；史宏燦負責論文審閱與修改。
