引用本文： 唐鈴豐, 嚴萍, 舒秀潔, 涂剛. 基于 SEER 數據庫構建轉移性乳腺癌患者的生存預測模型. 中國普外基礎與臨床雜志, 2021, 28(3): 309-315. doi: 10.7507/1007-9424.202006027 復制
乳腺癌已成為世界女性發病率最高的惡性腫瘤[1]。轉移性乳腺癌（metastatic breast cancer，MBC）是指原發于乳腺的癌灶經過一定途徑轉移至其他器官并繼續增殖生長的晚期乳腺癌。隨著乳腺癌診療技術的發展，MBC 治療后的生存時間亦越來越長。根據 21 世紀初國內外文獻[2-3]報道，MBC 患者中位生存時間已超過 40 個月。近年美國有文獻報道有超過 15 萬 MBC 患者[4]，而中國人口基數更大，MBC 患者數量遠超于此[5]。由于 MBC 的治愈率極低，其治療目的旨在延長患者的生存期、改善患者的生存質量并減少醫療資源浪費。如果通過常規臨床病理特征能較精確地評估 MBC 患者生存時間以及病情危重程度，可為患者家庭和臨床工作者提供一個良好的參考。近年有研究[6-7]納入多種生存預后相關因素而建立的 nomogram 圖可以對生存預后有影響的不同因素進行量化并將結果客觀地展現出來，對患者的生存時間進行較為精準地預測，被廣泛用于腫瘤患者的預后評估中。“監測、流行病學和結果（surveillance，epidemiology，and end results，SEER）”數據庫是美國大型多中心腫瘤患者登記數據庫，提供了部分州縣惡性腫瘤患者的發病、治療、病理及預后信息。本研究通過 SEER 數據庫進行 MBC 患者 3 年總生存率的 nomogram 圖的構建，以預測 MBC 患者的生存預后情況，為其個體化治療提供依據。
1 資料與方法
1.1 資料來源
本研究的資料來源于美國國立癌癥研究所的 SEER 數據庫，通過 SEER*Stat 8.3.6 軟件獲取數據。
1.2 患者納入及信息提取
1.2.1 患者納入和排除標準
納入 2010–2013 年期間初診為 MBC 的患者。病例納入標準：① 病理診斷為乳腺導管癌；② 性別為女性；③ 初診時明確發生遠處轉移（骨、肺、肝、腦）；④ 接受了化學治療；⑤ 患者一般資料及臨床病理信息完整；⑥ 完整隨訪（隨訪截至 2018 年 11 月）。排除標準為：① 存在多原發癌；② 信息缺失患者。
1.2.2 信息提取
提取患者的年齡、人種、腫瘤位置（左乳、右乳）、組織學分級、TNM 分期[8]、手術方式、轉移部位、生存資料等信息。
1.3 統計學方法
本研究統計軟件采用 SPSS 25.0 及 R 語言 3.6.2 版本。通過 SPSS 軟件使用 log-rank 法分析比較建模組中不同轉移部位的 MBC 患者的生存預后并制作 Kaplan-Meier 生存曲線。使用 R 語言隨機抽樣函數將患者隨機劃分為建模組和驗模組。使用 SPSS 統計軟件分析建模組和驗模組患者臨床病理資料的差異；采用單因素分析影響建模組患者生存預后的因素，同時將單因素分析顯示有統計學意義的變量及結合臨床考慮納入多因素 Cox 比例風險模型以確定最終的獨立預后因子；然后再使用 R 語言構建 nomogram 圖并計算 C 指數，同時繪制受試者工作特征（ROC）曲線與校正曲線，并采用 Bootstrap 法分別在建模組和驗模組進行內部與外部驗證。在校正曲線中，曲線越靠近理想的 45° 參考線，說明預測值與實際觀測值越接近。C 指數及 ROC 曲線下面積（AUC）被用來評估 nomogram 圖的預測價值[9]，C 指數最大值為 1（表示 100% 的預測精度），最小值為 0.5，C 指數越接近 1 表示預測模型精度越佳。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 納入患者的臨床病理學特征
本研究共收集到 3 288 例 MBC 患者，其中建模組 2 304 例，驗模組 984 例。建模組和驗模組患者的臨床病理特征見表 1。由表 1 可見，2 組患者在年齡、人種、病灶位置、組織學分級、T 分期、N 分期、ER、PR、HER-2 表達狀態、手術方式方面比較差異均無統計學意義（P>0.05）；從 4 個常見器官轉移情況看，其中建模組的腦轉移率高于驗模組（P=0.001），其余器官轉移情況比較差異無統計學意義（P>0.05）。2 組整體劃分基本符合簡單隨機分組，具有可比性。患者總體中位隨訪時間為 34 個月，2 組均為 34 個月。
表1
建模組和驗模組患者的臨床病理特征比較結果［例（%） ］
2.2 生存預后的影響因素分析結果
2.2.1 單因素分析結果
對建模組 2 304 例 MBC 患者的生存情況進行單因素分析，結果見表 2。從表 2 可見，患者的 3 年生存率與其年齡、人種、組織學分級、T 分期、ER、PR、HER-2 表達狀態、手術方式及腦、肝、肺部轉移均有關（P<0.05），而其與病灶位置、N 分期、骨轉移均無關（P>0.05）。
表2
建模組 2 304 例 MBC 患者生存預后的單因素分析結果
2.2.2 多因素 Cox 比例風險模型分析結果
根據單因素分析結果及臨床考慮進一步進行 Cox 比例風險模型多因素分析，納入因素包括年齡、人種、組織學分級、T 分期、N 分期、ER、PR、HER-2 的表達狀態、手術方式及骨、腦、肝、肺部轉移，結果見表 3。由表 3 可見，年齡超過 45 歲、黑人、組織學分級為Ⅲ級、ER、PR、HER-2 表達陰性、未手術治療以及骨、腦、肝、肺轉移均為 MBC 患者預后差的危險因素（P<0.05）。
表3
建模組 2 304 例 MBC 患者生存預后的多因素分析結果
2.2.3 不同部位轉移的生存分析
建模組中不同部位（骨、腦、肝、肺以及多部位）遠處轉移的 Kaplan-Meier 生存曲線見圖 1a，從圖 1a 可見，不同部位轉移對生存預后影響的整體比較差異有統計學意義（F=188.357，P<0.001），進一步進行兩兩比較顯示（表 4），骨轉移較其他部位轉移的患者生存預后最好，肺轉移及肝轉移次之，而多部位轉移及腦轉移患者預后最差。
圖1
示部分主要結果
a：不同部位轉移患者的 ROC 生存曲線；b：nomogram 圖對 MBC 患者 3 年總生存率的預測結果；c：建模組患者 3 年生存的 ROC 曲線；d：驗模組患者 3 年總生存的 ROC 曲線； e：建模組患者的 3 年總生存率校正曲線；f：驗模組患者的 3 年總生存率校正曲線
表4
不同部位轉移乳腺癌患者 Kaplan-Meier 生存分析差異兩兩比較結果
2.3 構建預測 MBC 患者 3 年總生存率的 nomogram 圖
將 Cox 風險比例模型中有統計學意義的預后影響因素納入，包括年齡、人種、組織學分級、手術方式和 ER、PR、HER-2 表達狀態以及骨、腦、肝、肺轉移情況，使用 R 軟件構建 nomogram 圖對 MBC 患者 3 年總生存率的預測結果見圖 1b。根據個體（初診 MBC 患者）每一項臨床病理特征向上投射到小標尺上的得分即可得出該個體每一項的分值，將各項分值相加得到總分值，總分值越高，生存預后越差，3 年總生存率越低。
2.4 對 nomogram 圖的驗證
通過 R 語言計算建模組和驗模組的 C 指數分別為 0.704 ［95%CI 為（0.691，0.717）］和 0.691 ［95%CI 為（0.671，0.711）］，提示二者均有良好的預測價值。然后使用“survival”函數計算出每例患者的風險評分，計算出高低危節點（總分=200 分）并繪制 ROC 曲線（圖 1c、1d），建模組的 AUC 值為 0.764，驗模組的 AUC 值為 0.741，提示此預測模型對 MBC 患者 3 年總生存率具有良好的評估能力。最后采用 Bootstrap 法對 nomogram 圖進行內部（建模組）驗證及外部（驗模組）驗證，自抽樣次數 B=1 000，驗證結果顯示，建模組與驗模組 3 年總生存率的校正曲線（圖 1e、1f）均靠近理想的 45° 參考線，提示模型預測值與實際值之間具有良好的一致性。
3 討論
乳腺癌已成為我國女性發病率最高的惡性腫瘤且確診人數逐年升高[10]。與發達國家相比，由于我國癌癥篩查普及率較低及檢查條件的限制，導致初診時晚期乳腺癌比例更高[5]。MBC 目前仍不可治愈，其治療目標是延長患者的生存時間并減輕患者的痛苦。若能準確地進行預后評估對患者后續治療及其家庭和社會都有重要的意義。臨床上，對 MBC 患者生存預后往往根據患者年齡、腫瘤分型、轉移部位等情況來評估，且生存預后信息的準確性受醫師經驗的影響，目前缺乏一個較為準確的生存預測模型。對此，本研究基于 SEER 數據庫構建了一個客觀的 nomogram 圖，對 MBC 患者 3 年總生存率能作出較為準確的預估，提升了醫患雙方病情管理的合理性，對臨床決策有著重要的意義。
本研究分析了 MBC 患者多種可能的預后因素，結果顯示，年齡、人種、轉移部位、腫瘤的分子分型和組織學分級以及對原發灶的處理均是患者生存預后的影響因素。因此，筆者將結合國內外研究結果對本研究結果進行比較分析。① 年齡因素。已有研究[11-12]結果提示，年齡是乳腺癌發生及發展的重要相關因素。對于老年患者，合并基礎疾病多且藥物耐受性差，而化療又是 MBC 的主要治療措施，因此，老年患者藥物選擇更局限且易發生各種藥物不良事件[13]。本研究中的多因素 Cox 比例風險模型分析結果提示，患者年齡越大，其生存預后越差，與國外研究[14-15]結果基本一致。② 原發灶因素。乳腺癌患者一旦發生轉移，其生存率是由遠處轉移的進展而不是局部疾病決定的[16-17]。Rapiti 等[14]報道，原發灶 T 分期與預后相關性較小，而 N 分期中的 N3 期對預后影響較大；Rogoz 等[18]也報道淋巴結轉移程度與預后有關。因此，對 MBC 患者行原發灶手術切除能否生存獲益一直頗有爭議。有研究[19-20]結果提示，原發灶手術切除與患者生存獲益無關；但也有多項研究[21-25]結果提示，原發灶手術能帶來一定生存獲益；另外，一項同樣基于 SEER 數據庫的研究[26]分析了 8 142 例 MBC 患者的結果顯示，僅骨轉移患者能從乳腺原發灶手術中顯著獲益，而原發灶手術對多處內臟轉移的患者甚至有不利影響。本研究結果未發現原發灶的生長位置與生存預后有關，而局部 T、N 分期對 MBC 患者預后影響也較小，但本研究發現原發灶手術后患者生存預后有較大獲益，分析其原因有可能是納入的患者基線不一致，即手術患者比未手術患者局部分期較早，同時本研究是對整體 MBC 患者進行綜合分析而未進行亞組分析。③ 組織學分級因素。關于組織學分級對 MBC 患者生存預后的影響國內外觀點基本一致，即乳腺癌組織學分級越高，其分化程度越低，其生存預后越差[14-15, 18, 27]。④ 分子分型因素。乳腺癌基于 ER、PR、HER-2 的表達狀態被劃分為 4 種主要亞型，包括 luminal A 型、luminal B 型、HER-2 過表達型和基底樣型[28]。基底樣型乳腺癌臨床又稱三陰性乳腺癌（TNBC），缺少內分泌治療及靶向治療，轉移性 TNBC 治療主要還是依靠以蒽環、紫杉類為主的化療，其生存預后情況遠不及前三類[14-15]。目前針對 TNBC 的治療研究如抗血管生成藥物、免疫治療等已經進入臨床應用階段，相信不久轉移性 TNBC 無藥可治的處境將有所好轉[29]。而 ER 陽性 MBC 患者通過持續的內分泌治療，使癌細胞處于低活躍狀態，能使患者長期生存獲益。此外，HER-2 表達與乳腺癌惡性程度相關，但近年靶向治療的臨床應用給這部分患者帶來了極大的生存獲益[30-31]。⑤ 遠處轉移。有文獻[26]報道，乳腺癌遠處轉移最常見的是骨轉移，其次為肺轉移、肝轉移和腦轉移。本研究中 MBC 患者中有超過半數發生了骨轉移，多因素分析結果顯示骨轉移與其他部位轉移相比對 MBC 患者生存預后影響較小，與多數研究結論一致[14, 18, 26]。而肺和肝轉移常提示較差的生存預后；在本研究中，發生肺轉移和肝轉移的患者中位生存時間分別為 25 和 26 個月，3 年總生存率也不到 40%，其中包括了多部位轉移患者；Wang 等[26]報道，僅肺或肝轉移患者 3 年總生存率約 50%；而 Chen 等[32]報道手術切除肺轉移灶能明顯改善患者生存預后且指出無瘤生存期超過 3 年、單側轉移和少于 4 個轉移灶是較好生存預后的因素；Yoshimoto 等[33]及袁芃等[34]的研究也有相同結論；另外，也有文獻[35-36]報道，肝轉移患者在轉移灶手術切除后也有不錯的生存獲益且適用于大部分肝轉移患者，術后 3 年生存率可達 70% 以上。本研究中腦轉移患者在建模組和驗模組中分別占 5.47% 和 8.64%，Wang 等[26]報道 MBC 患者的腦轉移率占 4.7%，Lobbezoo 等[15]報道腦轉移率占 3.2%。與其他部位轉移相比，腦轉移的患者生存預后較差，中位生存時間僅 10 個月，而從局部手術和腦部放療的獲益都較小[37-40]。
本研究將上述影響因素全部納入進行量化并構建了一個較為完善的評價體系，驗證結果顯示，nomogram 圖在建模組和驗模組中的 C 指數分別為 0.704 和 0.691，建模組的 AUC 為 0.764，驗模組 AUC 為 0.741，具有較高的預測價值，建模組和驗模組的校正曲線均靠近理想的 45° 參考線，表現出良好的一致性。但本研究仍存在一些不足：① 放療是 MBC 主要治療方式之一，但 SEER 數據庫未提供轉移灶放療信息，因此該因素未納入此研究。此前有文獻[41]報道乳腺癌轉移灶放療能明確改善患者生存預后情況，而原發灶放療是否與預后相關仍存在爭議。② 化療藥物信息不詳。③ SEER 數據庫涉及亞洲人種的臨床數據較少，因此該 nomogram 圖是否能在國內適用有待考量。④ Ki-67、轉移灶大小及數量、患者自身心理、家庭等因素均是影響 MBC 患者生存預后的重要因素[42-43]，而 SEER 數據庫并不能得到這些重要的信息。
總之，乳腺癌患者一旦發生了轉移即會成為長期困擾醫患的難題。由于本研究構建的預測模型存在一定的不足且在中國人群使用可能存在局限性，但仍希望能給臨床治療 MBC 患者提供幫助并給予后續研究一定的參考。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：唐鈴豐設計本研究、收集并分析數據且撰寫文章；嚴萍收集并分析數據且修改文章；舒秀潔對文章邏輯、表述方式進行審閱及修改；涂剛對工作指導及本研究的支持且參與文章的審閱。
乳腺癌已成為世界女性發病率最高的惡性腫瘤[1]。轉移性乳腺癌（metastatic breast cancer，MBC）是指原發于乳腺的癌灶經過一定途徑轉移至其他器官并繼續增殖生長的晚期乳腺癌。隨著乳腺癌診療技術的發展，MBC 治療后的生存時間亦越來越長。根據 21 世紀初國內外文獻[2-3]報道，MBC 患者中位生存時間已超過 40 個月。近年美國有文獻報道有超過 15 萬 MBC 患者[4]，而中國人口基數更大，MBC 患者數量遠超于此[5]。由于 MBC 的治愈率極低，其治療目的旨在延長患者的生存期、改善患者的生存質量并減少醫療資源浪費。如果通過常規臨床病理特征能較精確地評估 MBC 患者生存時間以及病情危重程度，可為患者家庭和臨床工作者提供一個良好的參考。近年有研究[6-7]納入多種生存預后相關因素而建立的 nomogram 圖可以對生存預后有影響的不同因素進行量化并將結果客觀地展現出來，對患者的生存時間進行較為精準地預測，被廣泛用于腫瘤患者的預后評估中。“監測、流行病學和結果（surveillance，epidemiology，and end results，SEER）”數據庫是美國大型多中心腫瘤患者登記數據庫，提供了部分州縣惡性腫瘤患者的發病、治療、病理及預后信息。本研究通過 SEER 數據庫進行 MBC 患者 3 年總生存率的 nomogram 圖的構建，以預測 MBC 患者的生存預后情況，為其個體化治療提供依據。
1 資料與方法
1.1 資料來源
本研究的資料來源于美國國立癌癥研究所的 SEER 數據庫，通過 SEER*Stat 8.3.6 軟件獲取數據。
1.2 患者納入及信息提取
1.2.1 患者納入和排除標準
納入 2010–2013 年期間初診為 MBC 的患者。病例納入標準：① 病理診斷為乳腺導管癌；② 性別為女性；③ 初診時明確發生遠處轉移（骨、肺、肝、腦）；④ 接受了化學治療；⑤ 患者一般資料及臨床病理信息完整；⑥ 完整隨訪（隨訪截至 2018 年 11 月）。排除標準為：① 存在多原發癌；② 信息缺失患者。
1.2.2 信息提取
提取患者的年齡、人種、腫瘤位置（左乳、右乳）、組織學分級、TNM 分期[8]、手術方式、轉移部位、生存資料等信息。
1.3 統計學方法
本研究統計軟件采用 SPSS 25.0 及 R 語言 3.6.2 版本。通過 SPSS 軟件使用 log-rank 法分析比較建模組中不同轉移部位的 MBC 患者的生存預后并制作 Kaplan-Meier 生存曲線。使用 R 語言隨機抽樣函數將患者隨機劃分為建模組和驗模組。使用 SPSS 統計軟件分析建模組和驗模組患者臨床病理資料的差異；采用單因素分析影響建模組患者生存預后的因素，同時將單因素分析顯示有統計學意義的變量及結合臨床考慮納入多因素 Cox 比例風險模型以確定最終的獨立預后因子；然后再使用 R 語言構建 nomogram 圖并計算 C 指數，同時繪制受試者工作特征（ROC）曲線與校正曲線，并采用 Bootstrap 法分別在建模組和驗模組進行內部與外部驗證。在校正曲線中，曲線越靠近理想的 45° 參考線，說明預測值與實際觀測值越接近。C 指數及 ROC 曲線下面積（AUC）被用來評估 nomogram 圖的預測價值[9]，C 指數最大值為 1（表示 100% 的預測精度），最小值為 0.5，C 指數越接近 1 表示預測模型精度越佳。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 納入患者的臨床病理學特征
本研究共收集到 3 288 例 MBC 患者，其中建模組 2 304 例，驗模組 984 例。建模組和驗模組患者的臨床病理特征見表 1。由表 1 可見，2 組患者在年齡、人種、病灶位置、組織學分級、T 分期、N 分期、ER、PR、HER-2 表達狀態、手術方式方面比較差異均無統計學意義（P>0.05）；從 4 個常見器官轉移情況看，其中建模組的腦轉移率高于驗模組（P=0.001），其余器官轉移情況比較差異無統計學意義（P>0.05）。2 組整體劃分基本符合簡單隨機分組，具有可比性。患者總體中位隨訪時間為 34 個月，2 組均為 34 個月。
表1
建模組和驗模組患者的臨床病理特征比較結果［例（%） ］
2.2 生存預后的影響因素分析結果
2.2.1 單因素分析結果
對建模組 2 304 例 MBC 患者的生存情況進行單因素分析，結果見表 2。從表 2 可見，患者的 3 年生存率與其年齡、人種、組織學分級、T 分期、ER、PR、HER-2 表達狀態、手術方式及腦、肝、肺部轉移均有關（P<0.05），而其與病灶位置、N 分期、骨轉移均無關（P>0.05）。
表2
建模組 2 304 例 MBC 患者生存預后的單因素分析結果
2.2.2 多因素 Cox 比例風險模型分析結果
根據單因素分析結果及臨床考慮進一步進行 Cox 比例風險模型多因素分析，納入因素包括年齡、人種、組織學分級、T 分期、N 分期、ER、PR、HER-2 的表達狀態、手術方式及骨、腦、肝、肺部轉移，結果見表 3。由表 3 可見，年齡超過 45 歲、黑人、組織學分級為Ⅲ級、ER、PR、HER-2 表達陰性、未手術治療以及骨、腦、肝、肺轉移均為 MBC 患者預后差的危險因素（P<0.05）。
表3
建模組 2 304 例 MBC 患者生存預后的多因素分析結果
2.2.3 不同部位轉移的生存分析
建模組中不同部位（骨、腦、肝、肺以及多部位）遠處轉移的 Kaplan-Meier 生存曲線見圖 1a，從圖 1a 可見，不同部位轉移對生存預后影響的整體比較差異有統計學意義（F=188.357，P<0.001），進一步進行兩兩比較顯示（表 4），骨轉移較其他部位轉移的患者生存預后最好，肺轉移及肝轉移次之，而多部位轉移及腦轉移患者預后最差。
圖1
示部分主要結果
a：不同部位轉移患者的 ROC 生存曲線；b：nomogram 圖對 MBC 患者 3 年總生存率的預測結果；c：建模組患者 3 年生存的 ROC 曲線；d：驗模組患者 3 年總生存的 ROC 曲線； e：建模組患者的 3 年總生存率校正曲線；f：驗模組患者的 3 年總生存率校正曲線
表4
不同部位轉移乳腺癌患者 Kaplan-Meier 生存分析差異兩兩比較結果
2.3 構建預測 MBC 患者 3 年總生存率的 nomogram 圖
將 Cox 風險比例模型中有統計學意義的預后影響因素納入，包括年齡、人種、組織學分級、手術方式和 ER、PR、HER-2 表達狀態以及骨、腦、肝、肺轉移情況，使用 R 軟件構建 nomogram 圖對 MBC 患者 3 年總生存率的預測結果見圖 1b。根據個體（初診 MBC 患者）每一項臨床病理特征向上投射到小標尺上的得分即可得出該個體每一項的分值，將各項分值相加得到總分值，總分值越高，生存預后越差，3 年總生存率越低。
2.4 對 nomogram 圖的驗證
通過 R 語言計算建模組和驗模組的 C 指數分別為 0.704 ［95%CI 為（0.691，0.717）］和 0.691 ［95%CI 為（0.671，0.711）］，提示二者均有良好的預測價值。然后使用“survival”函數計算出每例患者的風險評分，計算出高低危節點（總分=200 分）并繪制 ROC 曲線（圖 1c、1d），建模組的 AUC 值為 0.764，驗模組的 AUC 值為 0.741，提示此預測模型對 MBC 患者 3 年總生存率具有良好的評估能力。最后采用 Bootstrap 法對 nomogram 圖進行內部（建模組）驗證及外部（驗模組）驗證，自抽樣次數 B=1 000，驗證結果顯示，建模組與驗模組 3 年總生存率的校正曲線（圖 1e、1f）均靠近理想的 45° 參考線，提示模型預測值與實際值之間具有良好的一致性。
3 討論
乳腺癌已成為我國女性發病率最高的惡性腫瘤且確診人數逐年升高[10]。與發達國家相比，由于我國癌癥篩查普及率較低及檢查條件的限制，導致初診時晚期乳腺癌比例更高[5]。MBC 目前仍不可治愈，其治療目標是延長患者的生存時間并減輕患者的痛苦。若能準確地進行預后評估對患者后續治療及其家庭和社會都有重要的意義。臨床上，對 MBC 患者生存預后往往根據患者年齡、腫瘤分型、轉移部位等情況來評估，且生存預后信息的準確性受醫師經驗的影響，目前缺乏一個較為準確的生存預測模型。對此，本研究基于 SEER 數據庫構建了一個客觀的 nomogram 圖，對 MBC 患者 3 年總生存率能作出較為準確的預估，提升了醫患雙方病情管理的合理性，對臨床決策有著重要的意義。
本研究分析了 MBC 患者多種可能的預后因素，結果顯示，年齡、人種、轉移部位、腫瘤的分子分型和組織學分級以及對原發灶的處理均是患者生存預后的影響因素。因此，筆者將結合國內外研究結果對本研究結果進行比較分析。① 年齡因素。已有研究[11-12]結果提示，年齡是乳腺癌發生及發展的重要相關因素。對于老年患者，合并基礎疾病多且藥物耐受性差，而化療又是 MBC 的主要治療措施，因此，老年患者藥物選擇更局限且易發生各種藥物不良事件[13]。本研究中的多因素 Cox 比例風險模型分析結果提示，患者年齡越大，其生存預后越差，與國外研究[14-15]結果基本一致。② 原發灶因素。乳腺癌患者一旦發生轉移，其生存率是由遠處轉移的進展而不是局部疾病決定的[16-17]。Rapiti 等[14]報道，原發灶 T 分期與預后相關性較小，而 N 分期中的 N3 期對預后影響較大；Rogoz 等[18]也報道淋巴結轉移程度與預后有關。因此，對 MBC 患者行原發灶手術切除能否生存獲益一直頗有爭議。有研究[19-20]結果提示，原發灶手術切除與患者生存獲益無關；但也有多項研究[21-25]結果提示，原發灶手術能帶來一定生存獲益；另外，一項同樣基于 SEER 數據庫的研究[26]分析了 8 142 例 MBC 患者的結果顯示，僅骨轉移患者能從乳腺原發灶手術中顯著獲益，而原發灶手術對多處內臟轉移的患者甚至有不利影響。本研究結果未發現原發灶的生長位置與生存預后有關，而局部 T、N 分期對 MBC 患者預后影響也較小，但本研究發現原發灶手術后患者生存預后有較大獲益，分析其原因有可能是納入的患者基線不一致，即手術患者比未手術患者局部分期較早，同時本研究是對整體 MBC 患者進行綜合分析而未進行亞組分析。③ 組織學分級因素。關于組織學分級對 MBC 患者生存預后的影響國內外觀點基本一致，即乳腺癌組織學分級越高，其分化程度越低，其生存預后越差[14-15, 18, 27]。④ 分子分型因素。乳腺癌基于 ER、PR、HER-2 的表達狀態被劃分為 4 種主要亞型，包括 luminal A 型、luminal B 型、HER-2 過表達型和基底樣型[28]。基底樣型乳腺癌臨床又稱三陰性乳腺癌（TNBC），缺少內分泌治療及靶向治療，轉移性 TNBC 治療主要還是依靠以蒽環、紫杉類為主的化療，其生存預后情況遠不及前三類[14-15]。目前針對 TNBC 的治療研究如抗血管生成藥物、免疫治療等已經進入臨床應用階段，相信不久轉移性 TNBC 無藥可治的處境將有所好轉[29]。而 ER 陽性 MBC 患者通過持續的內分泌治療，使癌細胞處于低活躍狀態，能使患者長期生存獲益。此外，HER-2 表達與乳腺癌惡性程度相關，但近年靶向治療的臨床應用給這部分患者帶來了極大的生存獲益[30-31]。⑤ 遠處轉移。有文獻[26]報道，乳腺癌遠處轉移最常見的是骨轉移，其次為肺轉移、肝轉移和腦轉移。本研究中 MBC 患者中有超過半數發生了骨轉移，多因素分析結果顯示骨轉移與其他部位轉移相比對 MBC 患者生存預后影響較小，與多數研究結論一致[14, 18, 26]。而肺和肝轉移常提示較差的生存預后；在本研究中，發生肺轉移和肝轉移的患者中位生存時間分別為 25 和 26 個月，3 年總生存率也不到 40%，其中包括了多部位轉移患者；Wang 等[26]報道，僅肺或肝轉移患者 3 年總生存率約 50%；而 Chen 等[32]報道手術切除肺轉移灶能明顯改善患者生存預后且指出無瘤生存期超過 3 年、單側轉移和少于 4 個轉移灶是較好生存預后的因素；Yoshimoto 等[33]及袁芃等[34]的研究也有相同結論；另外，也有文獻[35-36]報道，肝轉移患者在轉移灶手術切除后也有不錯的生存獲益且適用于大部分肝轉移患者，術后 3 年生存率可達 70% 以上。本研究中腦轉移患者在建模組和驗模組中分別占 5.47% 和 8.64%，Wang 等[26]報道 MBC 患者的腦轉移率占 4.7%，Lobbezoo 等[15]報道腦轉移率占 3.2%。與其他部位轉移相比，腦轉移的患者生存預后較差，中位生存時間僅 10 個月，而從局部手術和腦部放療的獲益都較小[37-40]。
本研究將上述影響因素全部納入進行量化并構建了一個較為完善的評價體系，驗證結果顯示，nomogram 圖在建模組和驗模組中的 C 指數分別為 0.704 和 0.691，建模組的 AUC 為 0.764，驗模組 AUC 為 0.741，具有較高的預測價值，建模組和驗模組的校正曲線均靠近理想的 45° 參考線，表現出良好的一致性。但本研究仍存在一些不足：① 放療是 MBC 主要治療方式之一，但 SEER 數據庫未提供轉移灶放療信息，因此該因素未納入此研究。此前有文獻[41]報道乳腺癌轉移灶放療能明確改善患者生存預后情況，而原發灶放療是否與預后相關仍存在爭議。② 化療藥物信息不詳。③ SEER 數據庫涉及亞洲人種的臨床數據較少，因此該 nomogram 圖是否能在國內適用有待考量。④ Ki-67、轉移灶大小及數量、患者自身心理、家庭等因素均是影響 MBC 患者生存預后的重要因素[42-43]，而 SEER 數據庫并不能得到這些重要的信息。
總之，乳腺癌患者一旦發生了轉移即會成為長期困擾醫患的難題。由于本研究構建的預測模型存在一定的不足且在中國人群使用可能存在局限性，但仍希望能給臨床治療 MBC 患者提供幫助并給予后續研究一定的參考。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：唐鈴豐設計本研究、收集并分析數據且撰寫文章；嚴萍收集并分析數據且修改文章；舒秀潔對文章邏輯、表述方式進行審閱及修改；涂剛對工作指導及本研究的支持且參與文章的審閱。
