無癥狀性腦梗死是指僅在影像或者神經病理檢查方面有陽性發現，但臨床上并無相應急性神經功能障礙的顱腦病變。心血管外科體外循環術后無癥狀性腦梗死具有較高的發病率，并可導致神經認知功能障礙，發展為癥狀性腦梗死甚至增加死亡風險。術中多種操作導致的栓子與其發生發展密切相關，然而目前針對栓子的預防措施多數尚有爭議，缺乏強有力的循證醫學證據支持。因此，本文將就體外循環下心血管手術相關無癥狀性腦梗死的危險因素、影像學檢查及診斷和防治措施等進行綜述。
引用本文： 劉宇, 張洪偉, 楊鵬, 黃堯, 盧晨, 胡佳. 體外循環下心血管手術相關無癥狀性腦梗死研究進展. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2021, 28(6): 735-739. doi: 10.7507/1007-4848.202004098 復制
無癥狀性腦梗死（silent cerebral infarction）是指僅在影像或者神經病理檢查方面有陽性發現，但臨床上并無相應急性神經功能障礙的顱腦病變[1]。此類患者早期梗塞灶越大，遠期發展為進行性腦功能障礙的風險相應增加[2]。目前研究[1, 3]發現，無癥狀性腦梗死是不良結局的獨立危險因素，與無無癥狀性腦梗死患者比較，無癥狀性腦梗死可使患者卒中風險增加 2～4 倍，死亡風險增加 3～4 倍，并且可導致神經認知功能減退和精神疾病。其發病率在普通人群中約為 0.3%～4%[3-4]，而在心血管外科體外循環（cardiopulmonary bypass，CPB）術后患者中可高達 15%～54%[5-7]。雖然 50 多年前無癥狀性腦梗死就已被發現[8]，但關于心血管外科 CPB 術后該疾病的相關研究迄今仍鮮有總結報道，相關防治措施仍然存在較大爭議。因此，本文將對其危險因素、影像學特點及診斷防治方面進行綜述，以期有助于心血管外科和重癥監護室醫生對術后無癥狀性腦梗死有更好的認識和診治。
1 圍術期危險因素
心血管外科 CPB 術后無癥狀性腦梗死的危險因素來源于患者、外科操作、體外循環及麻醉等多方面；見表1。圍術期的相關操作會使粥樣斑塊、鈣化斑及空氣等成分的栓子進入腦血管造成腦梗死[9]。研究者借助術中經顱多普勒和術后磁共振成像（MRI）發現，在主動脈插管和阻斷時，主動脈壁上的粥樣斑塊可能脫落成為栓子來源，并且栓子數量與升主動脈及主動脈弓的粥樣硬化范圍有關[7]。常規的主動脈阻斷依靠阻斷鉗或者主動脈內球囊阻斷器來實現。De Vaal 等[10]指出這些阻斷技術會使主動脈變形，增加主動脈壁損傷的風險，可能加重主動脈粥樣硬化病變，甚至導致微栓進入腦循環。并且動物研究[11]也證實，即使輕微鉗夾主動脈 1 min 也會對內膜甚至中膜導致不可避免的損害。
表1
體外循環下心血管手術相關無癥狀腦梗死的危險因素
2 影像學檢查及診斷
對于心血管外科 CPB 術后出現譫妄等認知障礙患者，在考慮藥物影響的同時，應警惕無癥狀性腦梗死的發生。一般來說，無癥狀性腦梗死在 MRI 上有典型的腦梗死的表現，同時病灶直徑往往≥3 mm[1]。在診斷該疾病時，我國專家共識[17]推薦 MRI 的序列應該涵蓋彌散加權成像，T1、T2 加權像以及液體衰減反轉恢復脈沖序列。同時指出其診斷標準為：影像學檢查發現梗塞灶或軟化灶，但沒有相應臨床表現及腦梗死或短暫腦缺血發作的病史，并且排除其它導致軟化灶的疾病。
除了 MRI 以外，Hassell 等[7]認為也可以使用經顱多普勒為 CPB 術后無癥狀性腦梗死的診斷提供可靠的術中證據。經顱多普勒不僅能檢測顱內血管的血流情況，而且可以實時監測到進入腦血管的固體和氣體微栓，表現為短暫性高強度信號（high-intensity transient signals，HITS）。
3 防治措施
目前無癥狀性腦梗死尚無統一治療標準[4, 17]。常見的處理方式主要包括抗血小板、降壓及降脂等治療，目的是降低遠期癥狀性卒中及死亡的風險。然而，其有效性尚無循證證據支持。因此，對于無癥狀性腦梗死的預防和早期干預尤其重要；見表2。在術前，應積極篩查并控制患者的危險因素，如控制血壓、血脂及血糖，囑患者戒煙及排除顱內血管病變等基礎疾病等。
表2
體外循環下心血管手術相關無癥狀性腦梗死的防治措施
3.1 使用防栓裝置
眾多預防措施都著重于防止栓子進入顱內血管。對于空氣栓子，根據血液中二氧化碳溶解度高于空氣的原理，可在術野及心腔灌注二氧化碳以減少空氣栓塞的發生[18]。而防栓裝置則主要是針對固體栓子。目前常用的防栓裝置有兩種：一種是 Embol-X 主動脈腔內濾器（愛德華生命科學，美國），它可以依靠肝素涂層的聚酯濾網過濾掉直徑>120 μm 的栓子[19]；另一種是 CardioGard 主動脈插管（CardioGard 醫療，以色列），它可以在保證供血的同時，吸出主動脈內的血、氣栓[20]。Banbury 等[19]研究認為，使用 Embol-X 主動脈腔內濾器栓子攔截率能達到 97%，但是并沒有減少卒中和短暫性腦缺血的發生。Bolotin 等[21]將 66 例進行主動脈瓣置換或冠狀動脈旁路移植術的患者隨機分到 CardioGard 組和對照組，利用擴散加權成像（DWI）檢查發現 CardioGard 主動脈插管能夠顯著減小術后新發腦部損傷的體積。近期的一項研究[22]還指出，對于主動脈置換，無論從臨床還是影像角度來看，兩種防栓裝置都沒有減少術后 7 d 腦梗死的發生。雖然對于 74%～99% 的患者防栓裝置能夠攔截一定數量的栓子，但是至少有 70% 的患者還是能在 DWI 上發現新的梗塞灶，并且和對照組沒有明顯差別。但研究者同時也發現使用防栓裝置的患者梗塞灶更小，因此遠期發展成為癥狀性卒中的可能性也許更小。從以上研究來看，防栓裝置的確能夠顯著減少進入腦血管的微栓，但是其對于腦梗死的預防作用究竟如何還需要進一步研究。但同時需要注意的是，使用防栓裝置可能會增加在主動脈上的操作，因此對于有主動脈病變的患者，甚至可能會帶來一些嚴重的并發癥[23]。
3.2 調控平均動脈壓
關于 CPB 時最佳的平均動脈壓，過去 30 年的研究并沒有給出一個有說服力的結論。臨床實踐時，平均動脈壓一般維持在 50～100 mm Hg，通常把 50 mm Hg 作為能維持腦血流自身調節的最低值[15]。1998 年，Caplan 和 Hennerici 提出“沖刷假說”，認為當術中平均動脈壓過低導致大腦灌注不足時，可能會減弱對微栓的沖刷作用，從而導致腦梗死的發生，因此更傾向于高平均動脈壓[24]。一些研究[25-26]結果也支持這一假說，發現高平均動脈壓（80～90 mm Hg）可以改善術后認知功能。但是，最近 Vedel 等[9]的隨機對照試驗得出了不同的結論，認為平均動脈壓無論高低（70～80 mm Hg/40～50 mm Hg），都對術后新發腦梗死的大小和數量沒有明顯影響。而且有研究[27]指出過高的血壓將會使大腦過度灌注導致內皮損傷和腦水腫。因此 CPB 時如何調控血壓才能取得最佳的臨床結局仍待商榷。
3.3 停跳液的選擇
目前國內使用的停跳液主要為 4∶1 含血停跳液，為保障心肌細胞的氧供，每間隔 20～30 min 需反復灌注。Del Nido 停跳液最早是為了保護小兒未成熟心肌而研發的，單次灌注可以維持 90 min，其中的高鉀可以使心肌細胞持續去極化而使心臟停跳；鎂和利多卡因通過減少細胞內鈣的聚集而起心臟保護作用；甘露醇可以減輕細胞水腫，促進氧自由基的清除[28-29]。近年來，其逐漸運用到成人心臟手術中，具有簡化手術流程、縮短手術時間、減少除顫和預防高血糖等特點，在停跳和心肌保護等方面取得了不錯的效果[30-36]。Mukdad 等[37]在研究傳統停跳液和 Del Nido 停跳液對大腦微栓的影響時發現，使用傳統停跳液時栓子的數量約為使用 Del Nido 停跳液時的 7 倍。這說明 CPB 時使用 Del Nido 停跳液可以大幅度減少大腦微栓的發生，可能降低栓子栓塞腦血管導致無癥狀性腦梗死發生的風險，因而有助于無癥狀性腦梗死的預防。但是，目前對于 Del Nido 停跳液在成人心臟手術中的使用仍缺乏大樣本量的隨機對照研究，尚無完善的使用協議[38]。
3.4 超聲溶栓
超聲通過加速酶促纖維蛋白溶解以及聲輻射壓力和聲空化的機械作用，能夠加速血栓的溶解。Saqqur 等[39]的 Meta 分析顯示超聲溶栓能夠加速血管再通，可以有效治療急性缺血性腦卒中。?koloudík 等[40]為了研究超聲溶栓技術在心臟手術中的腦保護作用，在術中對大腦中動脈栓子進行超聲溶解，發現其能夠減少心臟手術后≥0.5 mL 的腦缺血性病變的發生，并且新發缺血性病灶也更小。
3.5 外科左心耳干預
心房纖顫是產生心源性栓子的一個重要原因。外科干預通過切除或者結扎左心耳可能減少心房纖顫的栓塞并發癥[41]。據報道，在單純冠狀動脈旁路移植或瓣膜手術術后患者中心房纖顫的發生率分別為 25%～40% 和 50%～60%，而在兩者聯合術后其發生率能達 62%[42]。在一組納入 75 782 例患者的大樣本回顧性研究中，Yao 等[43]發現不論患者術前是否有心房纖顫，在冠狀動脈旁路移植或瓣膜手術的同時行外科左心耳干預可降低卒中和全因死亡的風險，但對于術前無心房纖顫病史的患者，這將會增加術后 30 d 內心房纖顫的發生及其相關醫療負擔。Park-Hanse 等[16]為了研究心臟外科手術時常規行左心耳干預能否減少術后腦缺血事件的發生，將 187 例行冠狀動脈旁路移植或瓣膜手術的患者隨機分到干預組和對照組，通過術前術后 MRI 評估，發現無論患者術前是否有心房纖顫，添加左心耳干預可降低術后腦缺血風險。最近 Atti 等[44]的系統評價通過納入 2018 年 5 月 31 日之前發表的 12 篇觀察性研究及小樣本量的隨機對照試驗也發現心臟手術時添加外科左心耳干預，術后血栓栓塞和卒中的風險更小。部分無癥狀性腦梗死患者可能是由于術后左心耳血栓脫落導致[16]，因此，特別對于術前有心房纖顫的患者，心臟手術時添加左心耳干預可能通過降低血栓栓塞風險，對無癥狀性腦梗死有一定的預防作用。
4 總結與展望
作為心血管外科 CPB 術后的常見并發癥，無癥狀性腦梗死常常因為無癥狀或癥狀隱匿而被外科醫生忽略。但其遠期可增加癥狀性腦梗死及死亡的風險，產生的影響不容忽視。該疾病的危險因素來源于患者、外科操作、體外循環及麻醉等多方面。其中最重要的是圍術期的多項操作，會使栓子進入顱內血管導致栓塞，這與腦梗死的發生發展密切相關。因此目前的預防措施主要在于減少或消除顱內微栓。其中，使用超聲溶栓技術以及添加外科左心耳干預對于無癥狀性腦梗死可能有一定的預防作用，而 Del Nido 停跳液、防栓裝置和平均動脈壓調控的預防效果尚需進一步研究。
總的來說，目前關于預防 CPB 下心血管手術相關無癥狀性腦梗死的研究匱乏，亟需有力的循證醫學證據為今后的臨床診治提供指導。
利益沖突：無。
作者貢獻：劉宇負責資料整理、撰寫文章；張洪偉負責檢索文獻、制作表格、資料整理；楊鵬、黃堯、盧晨負責檢索文獻、資料整理；胡佳負責論文審閱與修改。
無癥狀性腦梗死（silent cerebral infarction）是指僅在影像或者神經病理檢查方面有陽性發現，但臨床上并無相應急性神經功能障礙的顱腦病變[1]。此類患者早期梗塞灶越大，遠期發展為進行性腦功能障礙的風險相應增加[2]。目前研究[1, 3]發現，無癥狀性腦梗死是不良結局的獨立危險因素，與無無癥狀性腦梗死患者比較，無癥狀性腦梗死可使患者卒中風險增加 2～4 倍，死亡風險增加 3～4 倍，并且可導致神經認知功能減退和精神疾病。其發病率在普通人群中約為 0.3%～4%[3-4]，而在心血管外科體外循環（cardiopulmonary bypass，CPB）術后患者中可高達 15%～54%[5-7]。雖然 50 多年前無癥狀性腦梗死就已被發現[8]，但關于心血管外科 CPB 術后該疾病的相關研究迄今仍鮮有總結報道，相關防治措施仍然存在較大爭議。因此，本文將對其危險因素、影像學特點及診斷防治方面進行綜述，以期有助于心血管外科和重癥監護室醫生對術后無癥狀性腦梗死有更好的認識和診治。
1 圍術期危險因素
心血管外科 CPB 術后無癥狀性腦梗死的危險因素來源于患者、外科操作、體外循環及麻醉等多方面；見表1。圍術期的相關操作會使粥樣斑塊、鈣化斑及空氣等成分的栓子進入腦血管造成腦梗死[9]。研究者借助術中經顱多普勒和術后磁共振成像（MRI）發現，在主動脈插管和阻斷時，主動脈壁上的粥樣斑塊可能脫落成為栓子來源，并且栓子數量與升主動脈及主動脈弓的粥樣硬化范圍有關[7]。常規的主動脈阻斷依靠阻斷鉗或者主動脈內球囊阻斷器來實現。De Vaal 等[10]指出這些阻斷技術會使主動脈變形，增加主動脈壁損傷的風險，可能加重主動脈粥樣硬化病變，甚至導致微栓進入腦循環。并且動物研究[11]也證實，即使輕微鉗夾主動脈 1 min 也會對內膜甚至中膜導致不可避免的損害。
表1
體外循環下心血管手術相關無癥狀腦梗死的危險因素
2 影像學檢查及診斷
對于心血管外科 CPB 術后出現譫妄等認知障礙患者，在考慮藥物影響的同時，應警惕無癥狀性腦梗死的發生。一般來說，無癥狀性腦梗死在 MRI 上有典型的腦梗死的表現，同時病灶直徑往往≥3 mm[1]。在診斷該疾病時，我國專家共識[17]推薦 MRI 的序列應該涵蓋彌散加權成像，T1、T2 加權像以及液體衰減反轉恢復脈沖序列。同時指出其診斷標準為：影像學檢查發現梗塞灶或軟化灶，但沒有相應臨床表現及腦梗死或短暫腦缺血發作的病史，并且排除其它導致軟化灶的疾病。
除了 MRI 以外，Hassell 等[7]認為也可以使用經顱多普勒為 CPB 術后無癥狀性腦梗死的診斷提供可靠的術中證據。經顱多普勒不僅能檢測顱內血管的血流情況，而且可以實時監測到進入腦血管的固體和氣體微栓，表現為短暫性高強度信號（high-intensity transient signals，HITS）。
3 防治措施
目前無癥狀性腦梗死尚無統一治療標準[4, 17]。常見的處理方式主要包括抗血小板、降壓及降脂等治療，目的是降低遠期癥狀性卒中及死亡的風險。然而，其有效性尚無循證證據支持。因此，對于無癥狀性腦梗死的預防和早期干預尤其重要；見表2。在術前，應積極篩查并控制患者的危險因素，如控制血壓、血脂及血糖，囑患者戒煙及排除顱內血管病變等基礎疾病等。
表2
體外循環下心血管手術相關無癥狀性腦梗死的防治措施
3.1 使用防栓裝置
眾多預防措施都著重于防止栓子進入顱內血管。對于空氣栓子，根據血液中二氧化碳溶解度高于空氣的原理，可在術野及心腔灌注二氧化碳以減少空氣栓塞的發生[18]。而防栓裝置則主要是針對固體栓子。目前常用的防栓裝置有兩種：一種是 Embol-X 主動脈腔內濾器（愛德華生命科學，美國），它可以依靠肝素涂層的聚酯濾網過濾掉直徑>120 μm 的栓子[19]；另一種是 CardioGard 主動脈插管（CardioGard 醫療，以色列），它可以在保證供血的同時，吸出主動脈內的血、氣栓[20]。Banbury 等[19]研究認為，使用 Embol-X 主動脈腔內濾器栓子攔截率能達到 97%，但是并沒有減少卒中和短暫性腦缺血的發生。Bolotin 等[21]將 66 例進行主動脈瓣置換或冠狀動脈旁路移植術的患者隨機分到 CardioGard 組和對照組，利用擴散加權成像（DWI）檢查發現 CardioGard 主動脈插管能夠顯著減小術后新發腦部損傷的體積。近期的一項研究[22]還指出，對于主動脈置換，無論從臨床還是影像角度來看，兩種防栓裝置都沒有減少術后 7 d 腦梗死的發生。雖然對于 74%～99% 的患者防栓裝置能夠攔截一定數量的栓子，但是至少有 70% 的患者還是能在 DWI 上發現新的梗塞灶，并且和對照組沒有明顯差別。但研究者同時也發現使用防栓裝置的患者梗塞灶更小，因此遠期發展成為癥狀性卒中的可能性也許更小。從以上研究來看，防栓裝置的確能夠顯著減少進入腦血管的微栓，但是其對于腦梗死的預防作用究竟如何還需要進一步研究。但同時需要注意的是，使用防栓裝置可能會增加在主動脈上的操作，因此對于有主動脈病變的患者，甚至可能會帶來一些嚴重的并發癥[23]。
3.2 調控平均動脈壓
關于 CPB 時最佳的平均動脈壓，過去 30 年的研究并沒有給出一個有說服力的結論。臨床實踐時，平均動脈壓一般維持在 50～100 mm Hg，通常把 50 mm Hg 作為能維持腦血流自身調節的最低值[15]。1998 年，Caplan 和 Hennerici 提出“沖刷假說”，認為當術中平均動脈壓過低導致大腦灌注不足時，可能會減弱對微栓的沖刷作用，從而導致腦梗死的發生，因此更傾向于高平均動脈壓[24]。一些研究[25-26]結果也支持這一假說，發現高平均動脈壓（80～90 mm Hg）可以改善術后認知功能。但是，最近 Vedel 等[9]的隨機對照試驗得出了不同的結論，認為平均動脈壓無論高低（70～80 mm Hg/40～50 mm Hg），都對術后新發腦梗死的大小和數量沒有明顯影響。而且有研究[27]指出過高的血壓將會使大腦過度灌注導致內皮損傷和腦水腫。因此 CPB 時如何調控血壓才能取得最佳的臨床結局仍待商榷。
3.3 停跳液的選擇
目前國內使用的停跳液主要為 4∶1 含血停跳液，為保障心肌細胞的氧供，每間隔 20～30 min 需反復灌注。Del Nido 停跳液最早是為了保護小兒未成熟心肌而研發的，單次灌注可以維持 90 min，其中的高鉀可以使心肌細胞持續去極化而使心臟停跳；鎂和利多卡因通過減少細胞內鈣的聚集而起心臟保護作用；甘露醇可以減輕細胞水腫，促進氧自由基的清除[28-29]。近年來，其逐漸運用到成人心臟手術中，具有簡化手術流程、縮短手術時間、減少除顫和預防高血糖等特點，在停跳和心肌保護等方面取得了不錯的效果[30-36]。Mukdad 等[37]在研究傳統停跳液和 Del Nido 停跳液對大腦微栓的影響時發現，使用傳統停跳液時栓子的數量約為使用 Del Nido 停跳液時的 7 倍。這說明 CPB 時使用 Del Nido 停跳液可以大幅度減少大腦微栓的發生，可能降低栓子栓塞腦血管導致無癥狀性腦梗死發生的風險，因而有助于無癥狀性腦梗死的預防。但是，目前對于 Del Nido 停跳液在成人心臟手術中的使用仍缺乏大樣本量的隨機對照研究，尚無完善的使用協議[38]。
3.4 超聲溶栓
超聲通過加速酶促纖維蛋白溶解以及聲輻射壓力和聲空化的機械作用，能夠加速血栓的溶解。Saqqur 等[39]的 Meta 分析顯示超聲溶栓能夠加速血管再通，可以有效治療急性缺血性腦卒中。?koloudík 等[40]為了研究超聲溶栓技術在心臟手術中的腦保護作用，在術中對大腦中動脈栓子進行超聲溶解，發現其能夠減少心臟手術后≥0.5 mL 的腦缺血性病變的發生，并且新發缺血性病灶也更小。
3.5 外科左心耳干預
心房纖顫是產生心源性栓子的一個重要原因。外科干預通過切除或者結扎左心耳可能減少心房纖顫的栓塞并發癥[41]。據報道，在單純冠狀動脈旁路移植或瓣膜手術術后患者中心房纖顫的發生率分別為 25%～40% 和 50%～60%，而在兩者聯合術后其發生率能達 62%[42]。在一組納入 75 782 例患者的大樣本回顧性研究中，Yao 等[43]發現不論患者術前是否有心房纖顫，在冠狀動脈旁路移植或瓣膜手術的同時行外科左心耳干預可降低卒中和全因死亡的風險，但對于術前無心房纖顫病史的患者，這將會增加術后 30 d 內心房纖顫的發生及其相關醫療負擔。Park-Hanse 等[16]為了研究心臟外科手術時常規行左心耳干預能否減少術后腦缺血事件的發生，將 187 例行冠狀動脈旁路移植或瓣膜手術的患者隨機分到干預組和對照組，通過術前術后 MRI 評估，發現無論患者術前是否有心房纖顫，添加左心耳干預可降低術后腦缺血風險。最近 Atti 等[44]的系統評價通過納入 2018 年 5 月 31 日之前發表的 12 篇觀察性研究及小樣本量的隨機對照試驗也發現心臟手術時添加外科左心耳干預，術后血栓栓塞和卒中的風險更小。部分無癥狀性腦梗死患者可能是由于術后左心耳血栓脫落導致[16]，因此，特別對于術前有心房纖顫的患者，心臟手術時添加左心耳干預可能通過降低血栓栓塞風險，對無癥狀性腦梗死有一定的預防作用。
4 總結與展望
作為心血管外科 CPB 術后的常見并發癥，無癥狀性腦梗死常常因為無癥狀或癥狀隱匿而被外科醫生忽略。但其遠期可增加癥狀性腦梗死及死亡的風險，產生的影響不容忽視。該疾病的危險因素來源于患者、外科操作、體外循環及麻醉等多方面。其中最重要的是圍術期的多項操作，會使栓子進入顱內血管導致栓塞，這與腦梗死的發生發展密切相關。因此目前的預防措施主要在于減少或消除顱內微栓。其中，使用超聲溶栓技術以及添加外科左心耳干預對于無癥狀性腦梗死可能有一定的預防作用，而 Del Nido 停跳液、防栓裝置和平均動脈壓調控的預防效果尚需進一步研究。
總的來說，目前關于預防 CPB 下心血管手術相關無癥狀性腦梗死的研究匱乏，亟需有力的循證醫學證據為今后的臨床診治提供指導。
利益沖突：無。
作者貢獻：劉宇負責資料整理、撰寫文章；張洪偉負責檢索文獻、制作表格、資料整理；楊鵬、黃堯、盧晨負責檢索文獻、資料整理；胡佳負責論文審閱與修改。
