早期食管癌的治療方式主要分為內鏡下切除和外科切除。內鏡下切除安全、微創，但無法進行淋巴結清掃。外科切除能比較徹底地切除病變及周圍組織，但創傷大，后期對患者生活質量影響大。對患者的一般情況、病變淋巴結轉移風險以及治療本身的風險進行綜合評估，是優化治療決策、制定個性化治療方案的重要措施。
引用本文： 李珊, 陳霖, 張宇航, 郭林杰, 張瓊英, 胡兵. 早期食管癌：內鏡還是外科手術？. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2020, 27(10): 1223-1227. doi: 10.7507/1007-4848.202004053 復制
我國是全球食管癌高發國家，其發病率居我國內地各類腫瘤第 5 位，病死率居我國內地惡性腫瘤第 4 位，食管鱗狀細胞癌（鱗癌）占食管癌發病率 90% 以上[1]，其次為腺癌。超過 90% 的食管癌患者確診時已進展至晚期，其 5 年總生存率僅為 25%～40%[2]。 因此，早期發現并及時治療食管癌是改善患者預后、節約國家醫療資源的有效途徑[3]。
早期食管癌是指局限于黏膜層的食管癌，不論有無淋巴結轉移，在 TNM 分期中屬于 T1a 期[3-4]。隨著內鏡診斷技術的進步，窄帶成像技術（NBI）等一系列光學技術的出現使得更多食管癌在早期得以診斷。外科切除、內鏡手術、放療以及化療是治療食管癌的常見方式。而對于早期食管癌，又以外科手術和內鏡治療為主要方式。至于何種治療方式效果更好、并發癥更少，需要大量的臨床證據支持。
1 外科手術治療
外科手術仍然是食管癌最主要的治療方式之一，分為開胸和胸腔鏡下食管癌切除術，以及近幾年發展起來的機器人輔助微創食管癌根治術。文獻[5]報道 T1 期食管癌患者接受外科手術后，1 年、3 年、5 年的總體生存率分別為 97%、86% 和 82%。然而，傳統開胸手術對患者的創傷大，患者術后并發癥多，對于年齡較大的患者容易誘發呼吸系統并發癥，影響患者后期恢復[6]。近年來，隨著外科技術、麻醉技術的進步及手術器械的更新與發展，食管癌外科手術治療趨于微創化。腔鏡食管癌根治術在總生存率、無瘤生存、無局部區域復發生存以及無遠處轉移生存等方面與開胸手術相比，差異無統計學意義，而在術中出血量、住院時間、疼痛評分、術后肺部感染等方面，優于開胸手術[7-8]。機器人輔助微創食管癌根治術近年來逐漸推廣[9]，有助于在狹小的后縱隔和腹膜后區域的操作，而高清視野，也有利于減少神經、氣管、胸導管的誤傷，但其安全性及有效性仍有待大規模臨床研究的驗證[10]。
2 內鏡治療
內鏡治療方式包括消融術和切除術兩大類。消融術包括射頻消融術（RFA）、光動力治療（PDT）、氬離子凝固術及冷凍治療等，一般適用于平坦的、非浸潤性食管癌，或者作為內鏡下黏膜切除術（endoscopic mucosal resection，EMR）和內鏡黏膜下剝離術（endoscopic submucosal dissection，ESD）的補充治療。目前研究[11-12]顯示，對于 0～Ⅱb 期表淺平坦型食管鱗狀上皮早期癌和癌前病變，全周治療后，術后 1 年根治率分別為 84% 和 97%，狹窄發生率為 13.8%～21%。但消融術治療受浸潤深度限制，同時不能獲取病理，影響進一步分期及術后評估。因此不建議消融術作為治療早期食管鱗癌的首選方式[13]。
內鏡切除術包括 EMR 和 ESD，以及內鏡黏膜下隧道法剝離術（endoscopic submucosal tunnel dissection，ESTD）等。此外還有 EMR 的各種衍生技術，即透明帽法 （EMR-C）、套扎法（EMR-L)、多環套扎黏膜切除術（multi-band mucosectomy，MBM）、分片切除術（endoscopic piecemeal mucosal resection，EPMR）等[14]。EMR 對于病變直徑<20 mm 的病灶效果較好，而對于>20 mm 的病灶，較難做到整塊切除，影響病變的完整病理評估，且可能造成局部病變殘留，從而影響內鏡切除的效果[15]。ESD 是目前早期食管癌內鏡切除的主流技術，對于>2 cm 病變，具有較高的整塊切除率和治愈性切除率。研究[16-17]表明食管病變 ESD 的整塊切除率為 90%～100%，完整切除率為 87.9%～97.4%，原位復發率為 0～3%。ESTD 在 ESD 技術和隧道內鏡技術基礎上衍生而來，主要應用于>食管 1/3 環周且面積大的病變[18]。研究[19-20]顯示，ESTD 的操作速度較常規 ESD 快，ESTD 組術后并發癥發生率明顯低于 ESD 組，而整塊切除率和 R0 切除率均無明顯差異。
3 早期食管癌治療方式選擇：療效對比
從療效上講，早期食管癌治療方式的選擇，主要是對淋巴結轉移風險進行評估[21]。腫瘤浸潤深度是影響 T1 期食管鱗癌淋巴結轉移風險的最關鍵因素[22]。研究[23]發現，T1aM1～2 型癌與 T1aM3 型癌的淋巴結轉移率分別為 0.4% 和 8.7%。目前國內外的指南，也主要通過病變浸潤的深度，進行治療方式的推薦。
pT1a-黏膜上皮（EP）/黏膜固有層（LPM）的早期食管癌，是目前指南[3]推薦進行內鏡切除的絕對適應證。既往研究[24]顯示，pT1a-EP/LPM 早期食管癌遠處轉移率或淋巴結轉移率為 0.36%，內鏡切除 5 年生存率與外科手術相比，差異無統計學意義。放療是 T1a 期食管鱗癌有效的治療手段，其療效可與外科手術相當[25]。2019 日本食管協會（JES）指南對于 pT1a-黏膜肌層（MM）的早期食管癌在內鏡切除術后追加放療進行了有限制的推薦。對 pT1a-EP/LPM 的早期食管癌進行 ESD 術后放療，是否也有一定的益處？我中心胡兵教授團隊對 PT1a 期早期食管癌 ESD 術后追加放療的患者進行了隨機對照試驗，隨訪 35 個月后發現單純 ESD 組局部復發率為 14.7%，共有 3 例 pT1a-EP/LPM 的早期食管癌出現局部復發，而 ESD+放療組，未發現局部復發。同時兩組在并發癥上差異無統計學意義。目前該研究結果已經發表在Endoscopy雜志上。因此雖然指南推薦這一類患者內鏡術后不需要追加任何治療，但對于不適合進行再次 ESD的患者，通過補充放療等措施，降低局部復發率，可能是一個未來值得研究的方向。
pT1a-MM 食管早癌治療方案的選擇比較困難。目前并沒有明確規定這類患者應該是選擇外科手術治療，或是內鏡下切除。同時內鏡術后，診斷為 pT1a-MM 的食管早癌是否該追加進一步的治療措施？目前指南推薦，如果 pT1a-MM 的食管早癌合并脈管浸潤，應該追加手術，或放化療。造成臨床決策無法完全統一的原因有幾個方面：（1）這種亞類的病例數少，缺乏高級別證據的隨機對照臨床研究來證明針對 pT1a-MM 食管早癌的最佳治療方案。（2）缺乏 pT1a-MM 食管早癌淋巴結轉移風險判定的精確模型。淋巴管累及是出現淋巴結轉移的危險因素。研究[26]顯示淋巴管浸潤陰性及陽性患者的淋巴結轉移率差異存在統計學意義，但如何精確判定淋巴結轉移風險，仍是目前早期食管癌領域的一個重大課題。（3）如何平衡轉移風險及追加手術本身帶來的風險。研究[27-28]提示 pT1a-MM 早期食管癌淋巴結轉移率約為 0～4.2%，而手術后并發癥導致的術后死亡率為 0.2%～3.6%。因此如何平衡兩者的風險，只能依靠個體化的制定方案。
4 食管早癌治療方式選擇：并發癥對比
4.1 內鏡手術并發癥
內鏡切除的并發癥主要有出血、穿孔和食管狹窄。出血是早期食管癌內鏡下治療常見的并發癥，研究[29]顯示 ESD 相關出血的發生率約 0～22.8%，包括術中出血和遲發性出血。術中充分的暴露、分離，根據血管直徑選擇相應的止血方式以及創面血管殘端的處理是防止出現嚴重術中和術后出血的重要方式。穿孔是早期食管癌內鏡治療較嚴重的并發癥，穿孔率約 1%～5%[30]。術中發現穿孔時，可通過鈦夾進行夾閉，常常能取得滿意的治療效果。若術后提示有穿孔，時常因患者出現持續的發熱或自訴有劇烈的胸痛，可做 CT 進一步明確。病程早期可以通過內鏡封閉處理，后期置入支架甚至需要外科手術 。狹窄是早期食管癌鏡下治療的另一常見并發癥，文獻[31-33]報道 EMR 和 ESD 術后狹窄發生率分別為 6% 和 11%～20%。食管病變≥3/4 環周是影響術后狹窄最直接的因素[34]。其它一些研究[35]顯示，伴有固有肌層損傷、更長的黏膜剝離縱徑、更深的腫瘤浸潤以及更多的止血夾應用的患者，術后更易出現難治性狹窄（擴張次數≥6 次）。目前，針對術后狹窄患者的預防或治療方式主要包括：內鏡下擴張、支架植入術以及口服或內鏡局部注射糖皮質激素。其中糖皮質激素是預防早期食管癌內鏡切除術后狹窄最常用的手段，且容易被患者接受。現提倡根據患者 ESD 術后發生食管狹窄的危險因素選擇適當的預防措施，或者多種方法綜合應用，達到最佳效果[36]。
4.2 外科手術并發癥
食管癌術后常見并發癥主要包括（1）呼吸系統疾病：呼吸系統疾病（肺不張、胸腔積液、呼吸功能不全、肺炎、急性呼吸窘迫綜合征）是食管癌切除術后常見并發癥，文獻[37-39]報道其發生率為10%～21%，這可能與手術創傷和免疫抑制的程度、支氣管和潛在膈神經支配紊亂、單肺通氣、術后呼吸肌功能障礙、氣道保護作用減弱等原因密切相關[40-41]。（2）吻合口瘺：吻合口瘺是食管癌手術后最常見的嚴重并發癥，文獻[37]報道其發生率不一，為4%～14%，也是死亡的主要原因，發生因素復雜，可能與吻合技術和手術操作、吻合口局部感染、吻合口張力過大、患者基礎疾病等密切相關[42-45]。（3）喉返神經麻痹：在手術過程中，清掃喉返神經旁淋巴結時損傷神經，導致喉返神經麻痹的情況出現[46-47]，目前文獻[48]報道其發生率為0.8%～22%。（4）乳糜胸：文獻[49]報道乳糜胸在食管癌術后的發生率為0.5%～4%。胸導管與食管的解剖關系甚為密切，所以在食管癌切除時，剝離腫瘤的操作最易傷及胸導管，引起乳糜的外漏。在早期，它可能導致嚴重的心肺和血容量并發癥，隨著乳糜液的丟失增多，往往意味著營養不良、體重減輕和免疫缺陷等情況的發生，患者由于T細胞耗竭而面臨感染并發癥的高風險，死亡率高達50%[50-51]。
5 總結與展望
近幾年，內鏡技術飛速發展，更多的食管早癌在內鏡下被發現，并得到及時治療。準確地評估腫瘤浸潤深度、淋巴結轉移及組織病理學類型，以及正確的分期，是指導治療方式選擇的重要前提。在此基礎上，選擇內鏡還是外科手術治療，常常是一個風險博弈。而目前眾多的研究均表明，內鏡在治療早期食管癌方面可以得到與外科手術相似的結果和預后，且并發癥更輕、更少。因此，對于沒有淋巴結轉移的早期食管癌，內鏡治療是優先選擇。當然，我們最終要尊重患者的決定。隨著內鏡治療技術的不斷進步，以及臨床證據的不斷呈現，未來臨床決策將得到進一步優化。
利益沖突：無。
作者貢獻：李珊、張宇航參與本文的撰寫和修改；陳霖、郭林杰負責論文設計；張瓊英和胡兵對文章的相關內容進行指導和審閱。
我國是全球食管癌高發國家，其發病率居我國內地各類腫瘤第 5 位，病死率居我國內地惡性腫瘤第 4 位，食管鱗狀細胞癌（鱗癌）占食管癌發病率 90% 以上[1]，其次為腺癌。超過 90% 的食管癌患者確診時已進展至晚期，其 5 年總生存率僅為 25%～40%[2]。 因此，早期發現并及時治療食管癌是改善患者預后、節約國家醫療資源的有效途徑[3]。
早期食管癌是指局限于黏膜層的食管癌，不論有無淋巴結轉移，在 TNM 分期中屬于 T1a 期[3-4]。隨著內鏡診斷技術的進步，窄帶成像技術（NBI）等一系列光學技術的出現使得更多食管癌在早期得以診斷。外科切除、內鏡手術、放療以及化療是治療食管癌的常見方式。而對于早期食管癌，又以外科手術和內鏡治療為主要方式。至于何種治療方式效果更好、并發癥更少，需要大量的臨床證據支持。
1 外科手術治療
外科手術仍然是食管癌最主要的治療方式之一，分為開胸和胸腔鏡下食管癌切除術，以及近幾年發展起來的機器人輔助微創食管癌根治術。文獻[5]報道 T1 期食管癌患者接受外科手術后，1 年、3 年、5 年的總體生存率分別為 97%、86% 和 82%。然而，傳統開胸手術對患者的創傷大，患者術后并發癥多，對于年齡較大的患者容易誘發呼吸系統并發癥，影響患者后期恢復[6]。近年來，隨著外科技術、麻醉技術的進步及手術器械的更新與發展，食管癌外科手術治療趨于微創化。腔鏡食管癌根治術在總生存率、無瘤生存、無局部區域復發生存以及無遠處轉移生存等方面與開胸手術相比，差異無統計學意義，而在術中出血量、住院時間、疼痛評分、術后肺部感染等方面，優于開胸手術[7-8]。機器人輔助微創食管癌根治術近年來逐漸推廣[9]，有助于在狹小的后縱隔和腹膜后區域的操作，而高清視野，也有利于減少神經、氣管、胸導管的誤傷，但其安全性及有效性仍有待大規模臨床研究的驗證[10]。
2 內鏡治療
內鏡治療方式包括消融術和切除術兩大類。消融術包括射頻消融術（RFA）、光動力治療（PDT）、氬離子凝固術及冷凍治療等，一般適用于平坦的、非浸潤性食管癌，或者作為內鏡下黏膜切除術（endoscopic mucosal resection，EMR）和內鏡黏膜下剝離術（endoscopic submucosal dissection，ESD）的補充治療。目前研究[11-12]顯示，對于 0～Ⅱb 期表淺平坦型食管鱗狀上皮早期癌和癌前病變，全周治療后，術后 1 年根治率分別為 84% 和 97%，狹窄發生率為 13.8%～21%。但消融術治療受浸潤深度限制，同時不能獲取病理，影響進一步分期及術后評估。因此不建議消融術作為治療早期食管鱗癌的首選方式[13]。
內鏡切除術包括 EMR 和 ESD，以及內鏡黏膜下隧道法剝離術（endoscopic submucosal tunnel dissection，ESTD）等。此外還有 EMR 的各種衍生技術，即透明帽法 （EMR-C）、套扎法（EMR-L)、多環套扎黏膜切除術（multi-band mucosectomy，MBM）、分片切除術（endoscopic piecemeal mucosal resection，EPMR）等[14]。EMR 對于病變直徑<20 mm 的病灶效果較好，而對于>20 mm 的病灶，較難做到整塊切除，影響病變的完整病理評估，且可能造成局部病變殘留，從而影響內鏡切除的效果[15]。ESD 是目前早期食管癌內鏡切除的主流技術，對于>2 cm 病變，具有較高的整塊切除率和治愈性切除率。研究[16-17]表明食管病變 ESD 的整塊切除率為 90%～100%，完整切除率為 87.9%～97.4%，原位復發率為 0～3%。ESTD 在 ESD 技術和隧道內鏡技術基礎上衍生而來，主要應用于>食管 1/3 環周且面積大的病變[18]。研究[19-20]顯示，ESTD 的操作速度較常規 ESD 快，ESTD 組術后并發癥發生率明顯低于 ESD 組，而整塊切除率和 R0 切除率均無明顯差異。
3 早期食管癌治療方式選擇：療效對比
從療效上講，早期食管癌治療方式的選擇，主要是對淋巴結轉移風險進行評估[21]。腫瘤浸潤深度是影響 T1 期食管鱗癌淋巴結轉移風險的最關鍵因素[22]。研究[23]發現，T1aM1～2 型癌與 T1aM3 型癌的淋巴結轉移率分別為 0.4% 和 8.7%。目前國內外的指南，也主要通過病變浸潤的深度，進行治療方式的推薦。
pT1a-黏膜上皮（EP）/黏膜固有層（LPM）的早期食管癌，是目前指南[3]推薦進行內鏡切除的絕對適應證。既往研究[24]顯示，pT1a-EP/LPM 早期食管癌遠處轉移率或淋巴結轉移率為 0.36%，內鏡切除 5 年生存率與外科手術相比，差異無統計學意義。放療是 T1a 期食管鱗癌有效的治療手段，其療效可與外科手術相當[25]。2019 日本食管協會（JES）指南對于 pT1a-黏膜肌層（MM）的早期食管癌在內鏡切除術后追加放療進行了有限制的推薦。對 pT1a-EP/LPM 的早期食管癌進行 ESD 術后放療，是否也有一定的益處？我中心胡兵教授團隊對 PT1a 期早期食管癌 ESD 術后追加放療的患者進行了隨機對照試驗，隨訪 35 個月后發現單純 ESD 組局部復發率為 14.7%，共有 3 例 pT1a-EP/LPM 的早期食管癌出現局部復發，而 ESD+放療組，未發現局部復發。同時兩組在并發癥上差異無統計學意義。目前該研究結果已經發表在Endoscopy雜志上。因此雖然指南推薦這一類患者內鏡術后不需要追加任何治療，但對于不適合進行再次 ESD的患者，通過補充放療等措施，降低局部復發率，可能是一個未來值得研究的方向。
pT1a-MM 食管早癌治療方案的選擇比較困難。目前并沒有明確規定這類患者應該是選擇外科手術治療，或是內鏡下切除。同時內鏡術后，診斷為 pT1a-MM 的食管早癌是否該追加進一步的治療措施？目前指南推薦，如果 pT1a-MM 的食管早癌合并脈管浸潤，應該追加手術，或放化療。造成臨床決策無法完全統一的原因有幾個方面：（1）這種亞類的病例數少，缺乏高級別證據的隨機對照臨床研究來證明針對 pT1a-MM 食管早癌的最佳治療方案。（2）缺乏 pT1a-MM 食管早癌淋巴結轉移風險判定的精確模型。淋巴管累及是出現淋巴結轉移的危險因素。研究[26]顯示淋巴管浸潤陰性及陽性患者的淋巴結轉移率差異存在統計學意義，但如何精確判定淋巴結轉移風險，仍是目前早期食管癌領域的一個重大課題。（3）如何平衡轉移風險及追加手術本身帶來的風險。研究[27-28]提示 pT1a-MM 早期食管癌淋巴結轉移率約為 0～4.2%，而手術后并發癥導致的術后死亡率為 0.2%～3.6%。因此如何平衡兩者的風險，只能依靠個體化的制定方案。
4 食管早癌治療方式選擇：并發癥對比
4.1 內鏡手術并發癥
內鏡切除的并發癥主要有出血、穿孔和食管狹窄。出血是早期食管癌內鏡下治療常見的并發癥，研究[29]顯示 ESD 相關出血的發生率約 0～22.8%，包括術中出血和遲發性出血。術中充分的暴露、分離，根據血管直徑選擇相應的止血方式以及創面血管殘端的處理是防止出現嚴重術中和術后出血的重要方式。穿孔是早期食管癌內鏡治療較嚴重的并發癥，穿孔率約 1%～5%[30]。術中發現穿孔時，可通過鈦夾進行夾閉，常常能取得滿意的治療效果。若術后提示有穿孔，時常因患者出現持續的發熱或自訴有劇烈的胸痛，可做 CT 進一步明確。病程早期可以通過內鏡封閉處理，后期置入支架甚至需要外科手術 。狹窄是早期食管癌鏡下治療的另一常見并發癥，文獻[31-33]報道 EMR 和 ESD 術后狹窄發生率分別為 6% 和 11%～20%。食管病變≥3/4 環周是影響術后狹窄最直接的因素[34]。其它一些研究[35]顯示，伴有固有肌層損傷、更長的黏膜剝離縱徑、更深的腫瘤浸潤以及更多的止血夾應用的患者，術后更易出現難治性狹窄（擴張次數≥6 次）。目前，針對術后狹窄患者的預防或治療方式主要包括：內鏡下擴張、支架植入術以及口服或內鏡局部注射糖皮質激素。其中糖皮質激素是預防早期食管癌內鏡切除術后狹窄最常用的手段，且容易被患者接受。現提倡根據患者 ESD 術后發生食管狹窄的危險因素選擇適當的預防措施，或者多種方法綜合應用，達到最佳效果[36]。
4.2 外科手術并發癥
食管癌術后常見并發癥主要包括（1）呼吸系統疾病：呼吸系統疾病（肺不張、胸腔積液、呼吸功能不全、肺炎、急性呼吸窘迫綜合征）是食管癌切除術后常見并發癥，文獻[37-39]報道其發生率為10%～21%，這可能與手術創傷和免疫抑制的程度、支氣管和潛在膈神經支配紊亂、單肺通氣、術后呼吸肌功能障礙、氣道保護作用減弱等原因密切相關[40-41]。（2）吻合口瘺：吻合口瘺是食管癌手術后最常見的嚴重并發癥，文獻[37]報道其發生率不一，為4%～14%，也是死亡的主要原因，發生因素復雜，可能與吻合技術和手術操作、吻合口局部感染、吻合口張力過大、患者基礎疾病等密切相關[42-45]。（3）喉返神經麻痹：在手術過程中，清掃喉返神經旁淋巴結時損傷神經，導致喉返神經麻痹的情況出現[46-47]，目前文獻[48]報道其發生率為0.8%～22%。（4）乳糜胸：文獻[49]報道乳糜胸在食管癌術后的發生率為0.5%～4%。胸導管與食管的解剖關系甚為密切，所以在食管癌切除時，剝離腫瘤的操作最易傷及胸導管，引起乳糜的外漏。在早期，它可能導致嚴重的心肺和血容量并發癥，隨著乳糜液的丟失增多，往往意味著營養不良、體重減輕和免疫缺陷等情況的發生，患者由于T細胞耗竭而面臨感染并發癥的高風險，死亡率高達50%[50-51]。
5 總結與展望
近幾年，內鏡技術飛速發展，更多的食管早癌在內鏡下被發現，并得到及時治療。準確地評估腫瘤浸潤深度、淋巴結轉移及組織病理學類型，以及正確的分期，是指導治療方式選擇的重要前提。在此基礎上，選擇內鏡還是外科手術治療，常常是一個風險博弈。而目前眾多的研究均表明，內鏡在治療早期食管癌方面可以得到與外科手術相似的結果和預后，且并發癥更輕、更少。因此，對于沒有淋巴結轉移的早期食管癌，內鏡治療是優先選擇。當然，我們最終要尊重患者的決定。隨著內鏡治療技術的不斷進步，以及臨床證據的不斷呈現，未來臨床決策將得到進一步優化。
利益沖突：無。
作者貢獻：李珊、張宇航參與本文的撰寫和修改；陳霖、郭林杰負責論文設計；張瓊英和胡兵對文章的相關內容進行指導和審閱。