引用本文： 朱多杰, 王成, 魏小平, 楊建寶, 孟于琪, 宋鐵牛, 張少博, 馮海明, 敬濤, 蔣鵬, 李斌. 病理T1b期食管鱗狀細胞癌外科治療的結果分析. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2021, 28(6): 696-700. doi: 10.7507/1007-4848.202004051 復制
食管癌是世界范圍內常見的惡性腫瘤之一，近幾年全球新發病例年均約 45 萬例，死亡病例約 40 萬例，超過 50% 的病例在中國[1-2]。食管癌預后較差，食管切除及淋巴結清掃為主要治療手段；然而食管切除術創傷大，術后病死率及并發癥發生率較高，嚴重影響患者生活質量。近年來，隨著內鏡技術的提高，內鏡下黏膜切除術（endoscopic mucosal resection，EMR）和內鏡下黏膜剝離術（endoscopic submucosal dissection，ESD）因可以保留食管的完整性、手術創傷小等優點已成為部分 T1 期食管癌首選治療方法[3]。然而對于腫瘤侵犯至黏膜下層的 T1b 期食管鱗狀細胞癌（鱗癌），既往報道[4-9]指出 T1b 期食管癌具有較高的淋巴結轉移率。單純的 ESD 對于伴有淋巴結轉移的 T1b 期食管鱗癌是不足的。因此，闡明 T1b 期食管癌淋巴結轉移規律及其預后因素對治療方式選擇內鏡治療或外科治療以及淋巴結清掃策略有重要的臨床意義。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
回顧性分析 2012～2015 年蘭州大學第二醫院收治的食管癌患者臨床資料。納入標準：（1）首選治療方式為外科食管癌根治性切除聯合淋巴結清掃術；（2）病理類型為食管鱗癌；（3）術后病理分期為 pT1b 期；（4）腫瘤位于胸段。排除標準：（1）行新輔助治療；（2）病理類型非鱗癌；（3）腫瘤位于胃食管交界處或頸段。
最終納入 95 例 pT1b 期食管癌患者，其中男 78 例（78.3%）、女 17 例（21.7%），平均年齡（61.4±7.4）歲。59 例（62.2%）患者腫瘤位于胸中段，臨床分期中 80.0% 患者為Ⅰ期，14.7% 為Ⅱ期，5.3% 為Ⅲ期；見表 1。
表1
95 例患者基本情況［
/例（%）］
1.2 研究方法
1.2.1 術前檢查
術前分期評估采用胸部增強 CT、腹部增強 CT、上消化道造影、食管鏡及超聲食管鏡檢查、超聲檢查（包括頸部及腹部）。
1.2.2 手術方法
根據腫瘤位置、腫瘤分期、淋巴結轉移及中國抗癌協會食管癌專業委員會關于食管癌規范化診療指南推薦選取手術方式，包括腹部正中-右胸切口 Ivor-Lewis 手術和左頸-右胸-正中腹部切口 McKeown 手術。所有患者行胸腹兩野淋巴結清掃，包括上段食管旁、中段食管旁、下段食管旁、右喉返神經旁、左喉返神經旁、隆突下、左總支氣管旁、右總支氣管旁、膈肌上、賁門左、賁門右、胃小彎、胃左動脈旁等。
1.3 統計學分析
采用 SPSS 23.0 統計學軟件對數據進行分析。正態分布的計量資料用均數±標準差（
±s）表示，非正態分布的計量資料用中位數表示；計數資料用頻數和百分比表示。生存情況采用 Kaplan-Meier 生存曲線分析。采用 Cox 多因素分析探討 pT1b 期食管鱗癌的獨立危險因素。
1.4 倫理審查
本研究已通過蘭州大學第二醫院倫理委員會審批，審批號：2020A-131。患者入院時均簽署知情同意書。
2 結果
2.1 圍術期及術后早期恢復指標
患者平均手術時間（241.8±68.3）min，平均出血量（246.0±67.6）mL，術后中位住院時間 14（6～165）d，1 例（1.1%）患者由于乳糜胸行再手術胸導管結扎。1 例（1.1%）圍術期死亡患者，死于消化道出血。所有患者均行 R0 切除，平均淋巴結清掃（14.4±5.6）枚，總共 21 例（22.1%）患者發生淋巴結轉移。術后病理分期中，pN0 期 74 例（77.9%），pN1 期 18 例（18.9%），pN2 期 3 例（3.2%）。腫瘤分化程度分別為高分化 14 例（14.7%），中分化 58 例（61.1%），低分化 23 例（24.2%）。13 例（13.7%）患者有淋巴管侵犯，平均腫瘤大小（2.2±1.0）cm。35 例（36.8%）患者出現術后并發癥，其中最常見的并發癥為肺炎（15.8%），其次為吻合口瘺（12.6%）和心律失常（8.4%）；見表 2。
表2
圍術期及術后早期恢復指標［
/例（%）］
2.2 生存情況及預后影響因素
所有患者中位隨訪時間 60.4 個月，無失訪患者，死亡 25 例（26.3%），27 例（28.4%）患者出現腫瘤復發。復發患者中，4 例出現吻合口復發，5 例區域淋巴結復發，13 例遠處轉移，1 例吻合口和區域淋巴結復發，4 例區域淋巴結和遠處轉移。pT1b 期患者總體生存率（overall survival，OS）為 3 年 86.3%，5 年 72.7%；見圖 1。單因素分析結果顯示淋巴結轉移（P=0.005）以及淋巴管侵犯（P=0.004）是影響 OS 的危險因素；見表 3。將年齡、淋巴結轉移以及脈管侵犯納入 Cox 多因素分析結果中，結果顯示，淋巴結轉移［P=0.012，HR=2.60，95%CI（1.23，5.50）］和淋巴管侵犯［P=0.014，HR=2.73，95%CI（1.22，6.09）］是影響 pT1b 期食管鱗癌 OS 的獨立危險因素；見表 4。無淋巴結轉移患者 5 年 OS 為 79.6%，有淋巴結轉移患者 5 年 OS 為 42.3%；見圖 2。無淋巴管侵犯患者 5 年 OS 為 78.7%，有淋巴管侵犯患者 5 年 OS 為 35.2%；見圖 3。
圖1
pT1b 期 95 例患者總體生存狀況
表3
影響 pT1b 期食管鱗癌總體生存的單因素分析
圖2
淋巴結轉移對生存的影響（n=95）
圖3
淋巴管侵犯對于生存的影響（n=95）
3 討論
本研究結果顯示，pT1b 期食管鱗癌的淋巴結轉移率為 22.1%，既往文獻[4,6-9]報道，T1b 期食管癌淋巴結轉移率為 20.0%～38.2%。對于 pT1b 期，依據腫瘤浸潤深度可進一步分為 sm1，sm2，sm3 層。既往有文獻[10]報道 sm1 的淋巴結轉移率為 0，認為對于 sm1 腫瘤行內鏡切除可達根治性切除。Nentwieh 等[4]報告 sm1、sm2 和 sm3 均具有較高的淋巴結轉移率。Akutsu 等[5]發現 sm1、sm2 和 sm3 的淋巴結轉移和復發率分別為 16%、35%和 62%，淋巴結轉移率隨浸潤深度增加而升高。由于黏膜下腫瘤行內鏡切除無絕對安全區域，因此依據內鏡切除標本將 T1b 進一步分層已無必要。
一項基于 5 390 例 T1 期食管癌病例資料的回顧性研究[3]結果顯示，行食管切除的比例為 73.5%，行內鏡切除的比例為 26.5%；T1a 期食管癌內鏡切除的比例從 2004 年的 19.0%升至 2010 年的 53.0%。T1b 期食管癌內鏡切除比例從 6.6%升至 20.9%：腫瘤浸潤至黏膜下層和患者年齡>75 歲是進行內鏡切除的預后因素。
除了腫瘤侵犯深度以及淋巴結轉移受累情況外，其它的多個腫瘤學特性已被證實為影響食管鱗癌患者遠期預后的獨立危險因素[11-13]。如淋巴脈管侵犯被認為是可以預測患者預后的重要因素，淋巴脈管侵犯是發生淋巴結轉移和遠處器官轉移的重要步驟。本研究結果顯示，對于早期 T1b 食管鱗癌，淋巴脈管侵犯發生率達 13.7%，多因素 Cox 分析結果顯示淋巴脈管侵犯是影響 OS 的獨立危險因素［P=0.014，HR=2.73，95%CI（1.22，6.09）］，這顯示淋巴脈管侵犯在食管癌發生早期即已經出現。本研究中 13 例發生淋巴脈管侵犯的患者中，9 例出現了淋巴結轉移和/或局域淋巴結復發轉移。這顯示淋巴脈管侵犯患者在腫瘤早期即應接受多學科綜合治療以防止發生遠期腫瘤復發進展。術前新輔助放化療及術后輔助放療或放化療結合的方式可能對于此類患者能有所獲益。
為了達到外科根治性切除的目的，不僅要考慮淋巴結轉移的風險，還應考慮淋巴結轉移的范圍。既往基于食管解剖結果觀察到食管黏膜下層縱向淋巴引流可延喉返神經和心包旁淋巴管與上縱隔淋巴管系統相連[14-15]。pT1b 期食管癌，腫瘤侵襲至食管黏膜下層豐富的淋巴-毛細血管叢后可沿淋巴網向頭尾側跳躍性轉移。既往研究[16-17]表明，T1 期食管癌淋巴結轉移的常見位置為腫瘤毗鄰的喉返神經旁，胃左動脈旁及賁門旁淋巴結。
本研究中 21 例出現淋巴結轉移患者中，喉返神經旁淋巴結轉移 8 例，胃左動脈旁淋巴結轉移 5 例，賁門旁淋巴結轉移 6 例，這與既往發現的食管癌沿食管軸跳躍性和廣泛性轉移的特點一致。因此，對于 T1 期食管鱗癌，應當重視術中淋巴結清掃，至少要達到胸腹兩野區域淋巴結清掃，尤其是包括喉返神經兩側和胃左動脈，賁門旁在內的必要區域淋巴結的清掃。日本全國 2010 年行 EMR/ESD 治療的患者中，T1a 期和 T1b 期患者 5 年 OS 為 86.3% 和 68.9%，而外科根治性手術治療的 T1a 期和 T1b 期患者 5 年 OS 為 86.0% 和 73.6%[18]。本研究中，隨訪的 95 例患者中，27（28.4%）例患者出現腫瘤復發，其中 4 例出現吻合口復發、5 例區域淋巴結復發、13 例遠處轉移、1 例吻合口和區域淋巴結復發、4 例區域淋巴結和遠處轉移。3 年 OS 為 86.3%，5 年 OS 為 72.7%。本研究結果顯示，接受外科食管癌根治術的病理 T1b 期食管鱗癌，遠期生存結果可觀。
近年來，針對 T1b 期食管鱗癌的 ESD 研究已經開始進行探討。對于腫瘤侵犯黏膜層（T1a）的食管癌，既往研究已經證實了內鏡下切除的治愈性療效。對于腫瘤侵犯黏膜下層（T1b）的食管癌，如果臨床檢查排除淋巴結轉移，內鏡下切除對原發腫瘤的控制效果也非常滿意[19]。對于內鏡切除術后病理證實為 pT1b 期食管癌并且具有高危淋巴結轉移風險的患者，追加輔助手術或放化療遠期生存結果也很客觀[20-22]。
綜上所述，外科根治性切除仍是現階段 T1b 期食管鱗癌的首選治療方式，并且可以獲得較滿意的圍術期和遠期生存結果。淋巴結轉移和淋巴管侵犯是影響此類患者預后的獨立危險因素。
利益沖突：無。
作者貢獻：朱多杰、王成、魏小平負責查閱資料、收集數據、撰寫論文；楊建寶、孟于琪、宋鐵牛、張少博、馮海明負責論文設計、數據整理與分析；敬濤、蔣鵬、李斌負責選題，論文設計、審校及修改論文。
表4
影響 pT1b 期食管鱗癌總體生存的 Cox 多因素分析
食管癌是世界范圍內常見的惡性腫瘤之一，近幾年全球新發病例年均約 45 萬例，死亡病例約 40 萬例，超過 50% 的病例在中國[1-2]。食管癌預后較差，食管切除及淋巴結清掃為主要治療手段；然而食管切除術創傷大，術后病死率及并發癥發生率較高，嚴重影響患者生活質量。近年來，隨著內鏡技術的提高，內鏡下黏膜切除術（endoscopic mucosal resection，EMR）和內鏡下黏膜剝離術（endoscopic submucosal dissection，ESD）因可以保留食管的完整性、手術創傷小等優點已成為部分 T1 期食管癌首選治療方法[3]。然而對于腫瘤侵犯至黏膜下層的 T1b 期食管鱗狀細胞癌（鱗癌），既往報道[4-9]指出 T1b 期食管癌具有較高的淋巴結轉移率。單純的 ESD 對于伴有淋巴結轉移的 T1b 期食管鱗癌是不足的。因此，闡明 T1b 期食管癌淋巴結轉移規律及其預后因素對治療方式選擇內鏡治療或外科治療以及淋巴結清掃策略有重要的臨床意義。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
回顧性分析 2012～2015 年蘭州大學第二醫院收治的食管癌患者臨床資料。納入標準：（1）首選治療方式為外科食管癌根治性切除聯合淋巴結清掃術；（2）病理類型為食管鱗癌；（3）術后病理分期為 pT1b 期；（4）腫瘤位于胸段。排除標準：（1）行新輔助治療；（2）病理類型非鱗癌；（3）腫瘤位于胃食管交界處或頸段。
最終納入 95 例 pT1b 期食管癌患者，其中男 78 例（78.3%）、女 17 例（21.7%），平均年齡（61.4±7.4）歲。59 例（62.2%）患者腫瘤位于胸中段，臨床分期中 80.0% 患者為Ⅰ期，14.7% 為Ⅱ期，5.3% 為Ⅲ期；見表 1。
表1
95 例患者基本情況［/例（%）］
1.2 研究方法
1.2.1 術前檢查
術前分期評估采用胸部增強 CT、腹部增強 CT、上消化道造影、食管鏡及超聲食管鏡檢查、超聲檢查（包括頸部及腹部）。
1.2.2 手術方法
根據腫瘤位置、腫瘤分期、淋巴結轉移及中國抗癌協會食管癌專業委員會關于食管癌規范化診療指南推薦選取手術方式，包括腹部正中-右胸切口 Ivor-Lewis 手術和左頸-右胸-正中腹部切口 McKeown 手術。所有患者行胸腹兩野淋巴結清掃，包括上段食管旁、中段食管旁、下段食管旁、右喉返神經旁、左喉返神經旁、隆突下、左總支氣管旁、右總支氣管旁、膈肌上、賁門左、賁門右、胃小彎、胃左動脈旁等。
1.3 統計學分析
采用 SPSS 23.0 統計學軟件對數據進行分析。正態分布的計量資料用均數±標準差（±s）表示，非正態分布的計量資料用中位數表示；計數資料用頻數和百分比表示。生存情況采用 Kaplan-Meier 生存曲線分析。采用 Cox 多因素分析探討 pT1b 期食管鱗癌的獨立危險因素。
1.4 倫理審查
本研究已通過蘭州大學第二醫院倫理委員會審批，審批號：2020A-131。患者入院時均簽署知情同意書。
2 結果
2.1 圍術期及術后早期恢復指標
患者平均手術時間（241.8±68.3）min，平均出血量（246.0±67.6）mL，術后中位住院時間 14（6～165）d，1 例（1.1%）患者由于乳糜胸行再手術胸導管結扎。1 例（1.1%）圍術期死亡患者，死于消化道出血。所有患者均行 R0 切除，平均淋巴結清掃（14.4±5.6）枚，總共 21 例（22.1%）患者發生淋巴結轉移。術后病理分期中，pN0 期 74 例（77.9%），pN1 期 18 例（18.9%），pN2 期 3 例（3.2%）。腫瘤分化程度分別為高分化 14 例（14.7%），中分化 58 例（61.1%），低分化 23 例（24.2%）。13 例（13.7%）患者有淋巴管侵犯，平均腫瘤大小（2.2±1.0）cm。35 例（36.8%）患者出現術后并發癥，其中最常見的并發癥為肺炎（15.8%），其次為吻合口瘺（12.6%）和心律失常（8.4%）；見表 2。
表2
圍術期及術后早期恢復指標［/例（%）］
2.2 生存情況及預后影響因素
所有患者中位隨訪時間 60.4 個月，無失訪患者，死亡 25 例（26.3%），27 例（28.4%）患者出現腫瘤復發。復發患者中，4 例出現吻合口復發，5 例區域淋巴結復發，13 例遠處轉移，1 例吻合口和區域淋巴結復發，4 例區域淋巴結和遠處轉移。pT1b 期患者總體生存率（overall survival，OS）為 3 年 86.3%，5 年 72.7%；見圖 1。單因素分析結果顯示淋巴結轉移（P=0.005）以及淋巴管侵犯（P=0.004）是影響 OS 的危險因素；見表 3。將年齡、淋巴結轉移以及脈管侵犯納入 Cox 多因素分析結果中，結果顯示，淋巴結轉移［P=0.012，HR=2.60，95%CI（1.23，5.50）］和淋巴管侵犯［P=0.014，HR=2.73，95%CI（1.22，6.09）］是影響 pT1b 期食管鱗癌 OS 的獨立危險因素；見表 4。無淋巴結轉移患者 5 年 OS 為 79.6%，有淋巴結轉移患者 5 年 OS 為 42.3%；見圖 2。無淋巴管侵犯患者 5 年 OS 為 78.7%，有淋巴管侵犯患者 5 年 OS 為 35.2%；見圖 3。
圖1
pT1b 期 95 例患者總體生存狀況
表3
影響 pT1b 期食管鱗癌總體生存的單因素分析
圖2
淋巴結轉移對生存的影響（n=95）
圖3
淋巴管侵犯對于生存的影響（n=95）
3 討論
本研究結果顯示，pT1b 期食管鱗癌的淋巴結轉移率為 22.1%，既往文獻[4,6-9]報道，T1b 期食管癌淋巴結轉移率為 20.0%～38.2%。對于 pT1b 期，依據腫瘤浸潤深度可進一步分為 sm1，sm2，sm3 層。既往有文獻[10]報道 sm1 的淋巴結轉移率為 0，認為對于 sm1 腫瘤行內鏡切除可達根治性切除。Nentwieh 等[4]報告 sm1、sm2 和 sm3 均具有較高的淋巴結轉移率。Akutsu 等[5]發現 sm1、sm2 和 sm3 的淋巴結轉移和復發率分別為 16%、35%和 62%，淋巴結轉移率隨浸潤深度增加而升高。由于黏膜下腫瘤行內鏡切除無絕對安全區域，因此依據內鏡切除標本將 T1b 進一步分層已無必要。
一項基于 5 390 例 T1 期食管癌病例資料的回顧性研究[3]結果顯示，行食管切除的比例為 73.5%，行內鏡切除的比例為 26.5%；T1a 期食管癌內鏡切除的比例從 2004 年的 19.0%升至 2010 年的 53.0%。T1b 期食管癌內鏡切除比例從 6.6%升至 20.9%：腫瘤浸潤至黏膜下層和患者年齡>75 歲是進行內鏡切除的預后因素。
除了腫瘤侵犯深度以及淋巴結轉移受累情況外，其它的多個腫瘤學特性已被證實為影響食管鱗癌患者遠期預后的獨立危險因素[11-13]。如淋巴脈管侵犯被認為是可以預測患者預后的重要因素，淋巴脈管侵犯是發生淋巴結轉移和遠處器官轉移的重要步驟。本研究結果顯示，對于早期 T1b 食管鱗癌，淋巴脈管侵犯發生率達 13.7%，多因素 Cox 分析結果顯示淋巴脈管侵犯是影響 OS 的獨立危險因素［P=0.014，HR=2.73，95%CI（1.22，6.09）］，這顯示淋巴脈管侵犯在食管癌發生早期即已經出現。本研究中 13 例發生淋巴脈管侵犯的患者中，9 例出現了淋巴結轉移和/或局域淋巴結復發轉移。這顯示淋巴脈管侵犯患者在腫瘤早期即應接受多學科綜合治療以防止發生遠期腫瘤復發進展。術前新輔助放化療及術后輔助放療或放化療結合的方式可能對于此類患者能有所獲益。
為了達到外科根治性切除的目的，不僅要考慮淋巴結轉移的風險，還應考慮淋巴結轉移的范圍。既往基于食管解剖結果觀察到食管黏膜下層縱向淋巴引流可延喉返神經和心包旁淋巴管與上縱隔淋巴管系統相連[14-15]。pT1b 期食管癌，腫瘤侵襲至食管黏膜下層豐富的淋巴-毛細血管叢后可沿淋巴網向頭尾側跳躍性轉移。既往研究[16-17]表明，T1 期食管癌淋巴結轉移的常見位置為腫瘤毗鄰的喉返神經旁，胃左動脈旁及賁門旁淋巴結。
本研究中 21 例出現淋巴結轉移患者中，喉返神經旁淋巴結轉移 8 例，胃左動脈旁淋巴結轉移 5 例，賁門旁淋巴結轉移 6 例，這與既往發現的食管癌沿食管軸跳躍性和廣泛性轉移的特點一致。因此，對于 T1 期食管鱗癌，應當重視術中淋巴結清掃，至少要達到胸腹兩野區域淋巴結清掃，尤其是包括喉返神經兩側和胃左動脈，賁門旁在內的必要區域淋巴結的清掃。日本全國 2010 年行 EMR/ESD 治療的患者中，T1a 期和 T1b 期患者 5 年 OS 為 86.3% 和 68.9%，而外科根治性手術治療的 T1a 期和 T1b 期患者 5 年 OS 為 86.0% 和 73.6%[18]。本研究中，隨訪的 95 例患者中，27（28.4%）例患者出現腫瘤復發，其中 4 例出現吻合口復發、5 例區域淋巴結復發、13 例遠處轉移、1 例吻合口和區域淋巴結復發、4 例區域淋巴結和遠處轉移。3 年 OS 為 86.3%，5 年 OS 為 72.7%。本研究結果顯示，接受外科食管癌根治術的病理 T1b 期食管鱗癌，遠期生存結果可觀。
近年來，針對 T1b 期食管鱗癌的 ESD 研究已經開始進行探討。對于腫瘤侵犯黏膜層（T1a）的食管癌，既往研究已經證實了內鏡下切除的治愈性療效。對于腫瘤侵犯黏膜下層（T1b）的食管癌，如果臨床檢查排除淋巴結轉移，內鏡下切除對原發腫瘤的控制效果也非常滿意[19]。對于內鏡切除術后病理證實為 pT1b 期食管癌并且具有高危淋巴結轉移風險的患者，追加輔助手術或放化療遠期生存結果也很客觀[20-22]。
綜上所述，外科根治性切除仍是現階段 T1b 期食管鱗癌的首選治療方式，并且可以獲得較滿意的圍術期和遠期生存結果。淋巴結轉移和淋巴管侵犯是影響此類患者預后的獨立危險因素。
利益沖突：無。
作者貢獻：朱多杰、王成、魏小平負責查閱資料、收集數據、撰寫論文；楊建寶、孟于琪、宋鐵牛、張少博、馮海明負責論文設計、數據整理與分析；敬濤、蔣鵬、李斌負責選題，論文設計、審校及修改論文。
表4
影響 pT1b 期食管鱗癌總體生存的 Cox 多因素分析
