心臟瓣膜疾病由于瓣膜結構以及功能異常，逐漸出現左心室內徑及容積的擴大，當左室舒張末期內徑及容積嚴重擴張，即巨大左室。外科瓣膜置換手術仍是該類疾病的主要治療方式之一，術后心室縮小程度與圍手術期死亡率以及遠期預后密切相關。但目前臨床已有的術前評估方法仍無法準確預測此類患者術后左心室縮小程度以及遠期預后，從而難以確定患者最佳手術時機以及手術方式。因此，我們對已有文獻進行綜述，探討對于術前巨大左室的不同評估手段，以期優化此類患者圍手術期治療方式，明確手術時機，改善預后。
引用本文： 牛昊, 肖正華. 瓣膜疾病相關巨大左室的外科術前評估研究進展. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2021, 28(1): 116-121. doi: 10.7507/1007-4848.202003088 復制
終末期瓣膜病造成巨大左室的患者，主要由瓣膜結構或功能異常致心臟長期容量過重和（或）壓力負荷過重，通過 Frank-Starling 機制及神經-體液機制造成心室腔擴大，此時心肌細胞、胞外基質（extracellular matrix，ECM）、膠原蛋白網等均發生變化，即心室重塑。除了因為代償能力有限、代償機制的負面影響外，心肌細胞的能量供應不足及利用障礙導致心肌細胞壞死、不可逆纖維化也是發生失代償的一個重要因素[1-2]。目前外科瓣膜置換手術依然是重要治療手段之一。但是，由于部分患者左心室已經發生不可逆重構及纖維化，手術后往往存在左心室無法縮小，心臟功能無法恢復，造成圍手術期死亡率增高，遠期預后不佳[3-4]。而目前對于此類患者缺乏有效準確的術前評估方法，無法優化患者的治療方案、明確手術時機、改善預后。因此需要積極探索最新的術前評估方法，準確評估患者左室重構及纖維化程度，以期改善巨大左室患者預后及提高生存率。本文就目前對于終末期瓣膜疾病導致的巨大左心室心肌纖維化、左心功能障礙等方面評估方法進行綜述，對比臨床上主要的巨大左室評估手段，著重強調心肌核磁共振在左心功能以及心肌纖維化評估中的作用。
1 循環標志物
1.1 心肌纖維化機制及其分型
心肌間質纖維化（myocardial interstitial fibrosis，MIF）的定義是心肌間質中膠原纖維過度、不成比例地沉積[5]。在終末期心臟瓣膜病中，MIF 可導致心室重塑以及左心室功能障礙，被認為是射血分數保留的心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）或射血分數降低的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）的關鍵因素，及時檢測心肌纖維化程度有助于早期診斷，防止心室重構進展。
成纖維細胞激活并進一步轉化為肌成纖維細胞，炎性介質的釋放以及 ECM 的產生及沉積是心肌纖維化發生的中心環節[1, 6]。MIF 根據膠原纖維分布形式分為兩種類型：修復性纖維化（膠原纖維局灶性分布，替代死亡的心肌細胞并形成微小瘢痕，多見于急性心肌梗死后局部瘢痕的形成）；反應性纖維化（彌漫性分布，發生在間質和血管周圍空間，無明顯心肌細胞缺失，多見于長期壓力超負荷如心臟瓣膜病、高血壓性心臟病等）[5]。瓣膜病致巨大左室屬于壓力超負荷導致的反應性纖維化。由于長期壓力負荷過大，出現 ECM 的過度形成和膠原纖維產生，轉化生長因子 β（transforming growth factor-β，TNF-β）及結締組織生長因子（connective tissue growth factor，CTGF）作為核心調節因子參與心肌膠原纖維的沉積及交聯，正常心肌細胞及膠原纖維的異常排列影響了力的產生及傳導，從而影響心室舒張及收縮功能[7]。
1.2 心肌纖維化相關血液標志物
心肌活檢是測定心肌纖維化的金標準，臨床上主要通過心內膜心肌活檢（endomyocardial biopsies，EMBs）技術進行。但由于心肌纖維化呈斑片狀分布，EMBs 技術的最大限制是取樣誤差，需取多個組織碎片進行分析來提高診斷準確性[8]。此技術操作困難，屬于侵入性操作，易出現相關風險，限制了臨床上的大規模應用。
考慮到細胞外基質蛋白或裂解后的加工產物通常被釋放到循環中，可以通過可靠的方法（如酶聯免疫吸附測定）在血清中測定此類標志物，明確術前患者心肌纖維化程度。Galat 等[9]提出了纖維化負荷分級的概念，將纖維化負荷分為輕度、中度、重度三級。發現纖維化重度負荷患者的血清 C 反應蛋白（C-reactive protein，CRP）及白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）水平相對輕度負荷患者更高，提出靶向阻斷 IL-6 通路可能成為一種新的治療心肌纖維化策略，以減緩左室功能障礙，改善瓣膜置換患者的預后。此外，一些基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMPs），如 MMP-3、MMP-9、MMP-11 和 MMP-12 及金屬蛋白酶組織抑制劑（tissue inhibitor of metalloproteinases，TIMP），如 TIMP-1 和 TIMP-3 參與膠原降解的平衡，被釋放到血液中，可以通過測量其含量來預測心肌重構程度[8]。López 等[7]測量了多種纖維化標志物的循環水平，并將這些指標與組織學測量的局部心肌組織纖維化體積進行了相關性分析，結果表明，有 28 個潛在的生物標志物參與心肌纖維化的形成或破壞，只有Ⅰ型前膠原蛋白 C 端前肽（C-terminal propeptide of procollagen type Ⅰ，CITP）和Ⅲ型前膠原蛋白 N 端前肽（procollagen type Ⅲ N-terminal propeptide，PⅢNP）與心肌組織學纖維化分數結果相關。近年來，一些新的心肌纖維化標志物也被廣泛研究，包括半乳糖凝集素-3（galectin-3）、可溶性生長刺激表達基因-2（sST2）和骨膜蛋白（periostin）[10]。然而，這些標記物并沒有在臨床廣泛使用，僅僅處于實驗室模型階段。
2 超聲心動圖
2.1 巨大左室超聲分級
根據 2005 年美國超聲心動圖學會指南[11]，將左室大小分為正常、輕度擴大、中度擴大、重度擴大四級。根據左室舒張末期內徑變化及性別不同分為：女性左室重度擴大，即左室舒張末期內徑（left ventricular end-diastolic dimension，LVEDD）≥62 mm，以體表面積求分數算得內徑體表面積指數（LVEDDi）≥38 mm/m2；男性左室重度擴大，即 LVEDD≥69 mm，LVEDDi≥37 mm/m2[12]。Fukunaga 等 [13]將 LVEDD≥65 mm 定義為左室嚴重擴大。Han 等[14]在研究巨大左室瓣膜置換術手術效果的相關影響因素時，對 LVEDD≥70 mm 的 55 例慢性風濕性心臟病患者全部進行機械瓣膜置換，圍手術期死亡率明顯升高至 8.8%，說明巨大左室是圍手術期死亡的重要原因。
2.2 常規超聲心動圖
Pieske 等[15]的研究指出，目前對于心力衰竭的非侵入性檢查，沒有單一診斷標準，除了血清 N 末端 B 型腦鈉肽前體（N-terminal brain natriuretic propeptide，NT-ProBNP）等相關循環標志物檢查外，還需進一步結合超聲心動圖來實現早期診斷及預后評估。2014 年美國心臟協會（AHA）/美國心臟病學會（ACC）指南提出心臟瓣膜病手術指征，除出現臨床癥狀（ClassⅠ）外，其余多采用超聲心動圖相關指標作為評估準則[3]，包括左室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）<50%（ClassⅠ）、左室收縮末期內徑（left ventricular end-systolic dimension，LVESD）>50 mm（ClassⅡa）、LVESDi>25 mm/m2（ClassⅡa）、LVEDD>65 mm（ClassⅡb）。Yang 等[16]納入了 2016 年 1 月至 2017 年 10 月的 748 例中重度主動脈瓣關閉不全（aortic regurgitation，AR）患者，其中有 361 例患者進行了主動脈瓣置換（aortic valve replacement，AVR）手術。研究發現增大的左室和較差的預后（圍手術期或術后遠期死亡率增加、術后左室功能恢復不理想）之間存在聯系，提出左室擴大的相關超聲指標作為Ⅱ類手術指征，其推薦強度應該得到提升，同時指出當 LVESDi 達到 20 mm/m2時，患者死亡風險逐漸增加，這個界限低于目前指南推薦的手術指征。因此，在評估瓣膜疾病手術指征時，除臨床癥狀外，常規超聲心動圖相關左室功能參數指標更應該得到廣泛重視，有助于患者早期手術，降低手術風險，改善遠期預后[17]。
2.3 斑點追蹤技術
Donal 等[18]采用二維斑點追蹤成像（two-dimensional speckle tracking echocardiography，2D-STE）對 207 例無癥狀主動脈瓣狹窄［aortic stenosis，AS，（0.87±0.19）cm2］患者和 43 例年齡匹配的對照受試者在休息和運動時的心肌變形進行了整體縱向應變（global longitudinal strain，GLS）功能評估。在運動狀態，AS 組 LVEF 值（67%±9%）與對照組 LVEF 值（74%±8%）差異有統計學意義（P<0.000 1），AS 組 GLS（–17.4±3.9）及對照組 GLS（?25±3.7）差異有統計學意義（P<0.000 1），表明在運動狀態下，LVEF 值及 GLS 均可評估左室收縮功能。在靜息狀態，AS 組和對照組的 LVEF 值差異無統計學意義（P=0.17），而 AS 組 GLS（?15.9±2.9）與對照組 GLS（?20.2±2.7）差異卻有統計學意義（P<0.000 1），表明 GLS 較 LVEF 更能識別左室收縮儲備功能，與正常受試者相比，AS 患者在運動過程中收縮儲備有限，盡管休息時 LVEF 未見異常，GLS 也能敏感識別出左室收縮功能障礙。
三維斑點追蹤成像（three-dimensional speckle tracking echocardiography，3D-STE）是一種新型的基于全容積三維圖像中超聲斑點追蹤的左心室心肌變形分析技術，其克服了 2D-STE 固有局限性，可以在 GLS 基礎上更迅速地測定左室整體徑向應變（global radial strain，GRS）、整體周向應變（global circumferential strain，GCS）和整體面積應變（global area strain，GAS）。該技術還可以特異性測定心肌功能、扭轉運動以及非同步化運動，從而簡化巨大左室患者心肌組織變形的評估[19]。基于 3D-STE 的左室應變評估在不同病理狀態下的危險分層中發揮的作用日益明顯，以及其在三維心肌變形分析中的優勢（如斑點的非平面運動和同時在兩個方向上跟蹤斑點進行面積應變定量等），使其有潛力成為分析左室力學復雜性的一種更加健全的生理工具，成為評估左室形變的金標準技術[17]。
2.4 自動三維超聲心動圖
自動三維超聲心動圖（three-dimensional echocardiography，3DE）與實時手動 3DE 相比，實現了快速和自動化的三維定量分析左心室容積和 LVEF。Sun 等[20]前瞻性地納入了 97 例各種心臟疾病的受試者，分別進行傳統手動 3DE 及通過 Heart Model 軟件的 3DE 自動化分析，發現自動 3DE 與手動 3DE 在測量左室舒張末期容積（LVEDV）、收縮末期容積（LVESV）和左心室功能（LVEF）方面存在密切的相關性（r 值：LVEDV：0.96，LVESV：0.97，LVEF：0.96）；自動化 3DE 測得的 LVEDV 和 LVESV 值高于手動 3DE 測得的值［偏差：LVEDV：（18±16）mL；LVESV：（12±11）mL］，但其對受試者的再現性優于手動 3DE。表明自動 3DE 與手動 3DE 在評估室壁運動異常患者收縮功能損害程度上具有良好的一致性，由于自動化的 3DE 更節省時間并且再現性更佳，可以在臨床實踐中常規使用。
超聲心動圖對心室功能參數以及心臟解剖結構變化的快速高效檢測，使其在巨大左室術前評估中具有重要地位，且隨著超聲新技術的發展，斑點追蹤技術、3DE 自動化分析技術對終末期瓣膜病巨大左室患者的遠期生存率及心血管事件的發生均有重要的預測價值。
3 心臟磁共振成像（cardiac magnetic resonance imaging，CMRI）
3.1 釓延遲強化（late-gadolinium enhancement，LGE）技術
近年來，MRI 在心臟功能以及心肌纖維化評估中的角色越來越重要[21]，由于心肌纖維化時心肌組織中 ECM 間隙增大，膠原纖維相對正常心肌毛細血管密度降低，導致釓在纖維化區域分布體積的增加和沖刷時間的延長。因此，在注射對比劑 10～20 min 后，梗死或纖維化心肌內殘留的對比劑多于正常心肌，即延遲強化掃描后一般纖維化區域呈現高信號[22]。LGE 技術被認為是定位及定量局部纖維化和瘢痕的參考標準，可以進一步使纖維組織可視化，提供纖維組織與正常心肌之間的最佳組織對比度。雖然 LGE 主要識別局灶性修復性纖維化，但 de Boer 等[8]指出，瓣膜疾病患者通過 EMBs 進行組織學研究時，常可見反應性纖維化與局灶修復性纖維化同時存在于同一組織中，表明 LGE 技術可用于瓣膜病相關巨大左室纖維化的定性及量化。Azevedo 等[23]納入了 26 例嚴重 AR 患者，經過 LGE 檢查陽性率為 69%，且 LGE 評估的心肌纖維化與組織病理學的相關性良好（r=0.70，P<0.001），此外，在 26 例嚴重 AR 患者和 28 例嚴重 AS 患者的聯合隊列中，通過 LGE 評估心肌纖維化程度與左室功能改善呈負相關（r=?0.47，P=0.02），與 AVR 術后較差的遠期生存率相關。
3.2 T1 mapping 技術
T1 mapping 是一種新興的心臟 MRI 技術，測量單個質子的縱向弛豫時間，用像素化的圖表示，通過使用細胞外順磁造影劑，可以放大心肌的結構變化，以突出組織病理特征[24]。瓣膜疾病相關巨大左室由于壓力容積負荷過重，多為彌漫性纖維化，ECM 廣泛被膠原纖維替代，造成細胞外容積（extracellular volume，ECV）相對膨脹，與 LGE 技術相比，基于對比劑前后 T1 mapping 技術的 ECV 成像具有獨特的量化優勢，并與心肌彌散性纖維化嚴重程度密切相關[25-26]；見圖 1。各醫療中心測得的心肌 T1、ECV 正常值范圍受 CMRI 磁場強度、序列、圖像后處理細節等因素影響而略有差異[27]。此外，通過 T1 mapping 量化組織特征，可以跟蹤心肌組織重塑過程。De Meester 等[28]選取了 2012 年 1 月至 2017 年 5 月，42 例無癥狀嚴重 AR 患者，年齡（47±13）歲，95% 為男性，術前和術后 6 個月分別接受了 ECV 纖維化評估。同時在手術時行左室活檢，活檢量化的纖維化量為 4.95%±1.85%，ECV 為 27.46%±4.29%，二者具有良好的相關性，術后 LVEF 為 57%±7%，多因素回歸分析顯示術前 ECV 及 LVEF 是術后 LVEF 的預測因素。表明在 AR 患者中，通過 CMRI-T1 測得的 ECV 可以評估左室纖維化的進展，且術前 ECV 值是術后左室功能恢復和患者遠期生存率的決定因素，可以借此確定無癥狀的嚴重 AR 患者的手術時機。Rommel 等[29]研究發現 ECV 評估的彌漫性心肌纖維化是 HFpEF 的獨立非侵入性預測因素，提出 ECV 可評估左室硬化程度，表明通過 CMRI 對 ECV 的評估可以在該領域的大規模診斷和治療試驗中提供額外的價值，既可以幫助確定特定的 ECV 截斷值，也可以根據 ECV 基線對治療效果進行亞組分析。
圖1
左心室Native T1 mapping（a）及ECV mapping（b）
該患者術前超聲心動圖示：LVEDD=96 mm，LVEF=28%，術前行CMRI檢查示：左心室Native T1及ECV成像經過后處理技術，心肌顏色分布參考下方色帶所對應數值較正常值增高，表明存在彌漫性心肌纖維化
3.3 分子磁共振成像技術
膠原特異性造影劑的分子磁共振成像是評價心肌纖維化的一種新的實驗方法，這些新的造影劑已被證明可以改善心肌梗死動物模型中瘢痕和灌注缺陷的可視化。此外以彈性蛋白/彈性蛋白原（elastin/tropoelastin）作為靶點的靶向造影劑為心肌纖維化中遠端心肌 ECM 的病理生理學變化提供了研究方向[30]，一些其它的分子探針也正在被合成來研究參與纖維化形成的潛在過程，如壞死、凋亡、炎癥和瘢痕成熟，從而實現對其過程可視化。但目前此方法還只用于實驗動物研究，在臨床實施之前，還需要進一步的療效和安全性評估。但是已有證據顯示，分子磁共振成像技術在纖維化檢測和心室重塑相關分子過程的監測方面是充滿希望的。此外其它間接評估巨大左室纖維化的 CMRI 技術如： CMRI 標記（CMRI tagging）[31-32]；特征追蹤磁共振成像也正在廣泛研究中[22, 33]。
雖然 CMRI 存在費用高、檢測耗時、需要患者配合多次呼吸運動等不足，臨床上不能完全取代超聲心動圖作為首選的成像方式，但其正在取代 EMBs 作為心肌纖維化鑒別和定量的無創金標準技術[15, 34]，以指導具有特定病理生理特征的瓣膜疾病患者手術時機。CMRI 較超聲常規方法的結構指標（左室尺寸）或功能指標（LVEF）更加敏感。LGE 技術可更敏感地識別纖維化，也可以通過 CMRI tagging 和特征追蹤 CMRI 來評估這些結構變化。此外，T1 mapping 正成為 CMRI 了解巨大左室心肌組織病理學及其預后意義的重要技術[26, 35]，對于瓣膜疾病患者來說應該作為重點推薦的檢測手段，可以更精確地評估左室重構及纖維化程度，明確手術時機。
4 總結
對于終末期瓣膜病巨大左室，雖然不斷更新的檢查檢驗方法層出不迭，但真正推行到臨床診療的方法還是較傳統和保守。未來的研究也應該針對以上最新檢查及檢驗手段，進一步篩選及發展，采用更全面的評估方法。目前由于循環標志物與心肌組織學纖維化水平相關性較差，且多種標志物通過循環在器官間共享，影響其特異性；心臟彩超及相關技術在判斷左室結構變化及術前初步評估有顯著優勢，但其對心肌組織病理變化再現性不及 CMRI 敏感。因此可以通過結合 CMRI 的方式來對此類患者進行綜合評估，實現對瓣膜疾病患者左室重構早診斷、早干預，改善患者預后并提高遠期生存率。此外，若通過新的診斷方法分析評估后得到巨大左室患者預后較差，針對該類患者個體化的抗纖維化及重構的靶向治療方式有待研究。
利益沖突：無。
作者貢獻：牛昊實施研究、數據整理與分析、論文初稿撰寫；肖正華負責選題與設計，審校、修改論文。
終末期瓣膜病造成巨大左室的患者，主要由瓣膜結構或功能異常致心臟長期容量過重和（或）壓力負荷過重，通過 Frank-Starling 機制及神經-體液機制造成心室腔擴大，此時心肌細胞、胞外基質（extracellular matrix，ECM）、膠原蛋白網等均發生變化，即心室重塑。除了因為代償能力有限、代償機制的負面影響外，心肌細胞的能量供應不足及利用障礙導致心肌細胞壞死、不可逆纖維化也是發生失代償的一個重要因素[1-2]。目前外科瓣膜置換手術依然是重要治療手段之一。但是，由于部分患者左心室已經發生不可逆重構及纖維化，手術后往往存在左心室無法縮小，心臟功能無法恢復，造成圍手術期死亡率增高，遠期預后不佳[3-4]。而目前對于此類患者缺乏有效準確的術前評估方法，無法優化患者的治療方案、明確手術時機、改善預后。因此需要積極探索最新的術前評估方法，準確評估患者左室重構及纖維化程度，以期改善巨大左室患者預后及提高生存率。本文就目前對于終末期瓣膜疾病導致的巨大左心室心肌纖維化、左心功能障礙等方面評估方法進行綜述，對比臨床上主要的巨大左室評估手段，著重強調心肌核磁共振在左心功能以及心肌纖維化評估中的作用。
1 循環標志物
1.1 心肌纖維化機制及其分型
心肌間質纖維化（myocardial interstitial fibrosis，MIF）的定義是心肌間質中膠原纖維過度、不成比例地沉積[5]。在終末期心臟瓣膜病中，MIF 可導致心室重塑以及左心室功能障礙，被認為是射血分數保留的心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）或射血分數降低的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）的關鍵因素，及時檢測心肌纖維化程度有助于早期診斷，防止心室重構進展。
成纖維細胞激活并進一步轉化為肌成纖維細胞，炎性介質的釋放以及 ECM 的產生及沉積是心肌纖維化發生的中心環節[1, 6]。MIF 根據膠原纖維分布形式分為兩種類型：修復性纖維化（膠原纖維局灶性分布，替代死亡的心肌細胞并形成微小瘢痕，多見于急性心肌梗死后局部瘢痕的形成）；反應性纖維化（彌漫性分布，發生在間質和血管周圍空間，無明顯心肌細胞缺失，多見于長期壓力超負荷如心臟瓣膜病、高血壓性心臟病等）[5]。瓣膜病致巨大左室屬于壓力超負荷導致的反應性纖維化。由于長期壓力負荷過大，出現 ECM 的過度形成和膠原纖維產生，轉化生長因子 β（transforming growth factor-β，TNF-β）及結締組織生長因子（connective tissue growth factor，CTGF）作為核心調節因子參與心肌膠原纖維的沉積及交聯，正常心肌細胞及膠原纖維的異常排列影響了力的產生及傳導，從而影響心室舒張及收縮功能[7]。
1.2 心肌纖維化相關血液標志物
心肌活檢是測定心肌纖維化的金標準，臨床上主要通過心內膜心肌活檢（endomyocardial biopsies，EMBs）技術進行。但由于心肌纖維化呈斑片狀分布，EMBs 技術的最大限制是取樣誤差，需取多個組織碎片進行分析來提高診斷準確性[8]。此技術操作困難，屬于侵入性操作，易出現相關風險，限制了臨床上的大規模應用。
考慮到細胞外基質蛋白或裂解后的加工產物通常被釋放到循環中，可以通過可靠的方法（如酶聯免疫吸附測定）在血清中測定此類標志物，明確術前患者心肌纖維化程度。Galat 等[9]提出了纖維化負荷分級的概念，將纖維化負荷分為輕度、中度、重度三級。發現纖維化重度負荷患者的血清 C 反應蛋白（C-reactive protein，CRP）及白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）水平相對輕度負荷患者更高，提出靶向阻斷 IL-6 通路可能成為一種新的治療心肌纖維化策略，以減緩左室功能障礙，改善瓣膜置換患者的預后。此外，一些基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMPs），如 MMP-3、MMP-9、MMP-11 和 MMP-12 及金屬蛋白酶組織抑制劑（tissue inhibitor of metalloproteinases，TIMP），如 TIMP-1 和 TIMP-3 參與膠原降解的平衡，被釋放到血液中，可以通過測量其含量來預測心肌重構程度[8]。López 等[7]測量了多種纖維化標志物的循環水平，并將這些指標與組織學測量的局部心肌組織纖維化體積進行了相關性分析，結果表明，有 28 個潛在的生物標志物參與心肌纖維化的形成或破壞，只有Ⅰ型前膠原蛋白 C 端前肽（C-terminal propeptide of procollagen type Ⅰ，CITP）和Ⅲ型前膠原蛋白 N 端前肽（procollagen type Ⅲ N-terminal propeptide，PⅢNP）與心肌組織學纖維化分數結果相關。近年來，一些新的心肌纖維化標志物也被廣泛研究，包括半乳糖凝集素-3（galectin-3）、可溶性生長刺激表達基因-2（sST2）和骨膜蛋白（periostin）[10]。然而，這些標記物并沒有在臨床廣泛使用，僅僅處于實驗室模型階段。
2 超聲心動圖
2.1 巨大左室超聲分級
根據 2005 年美國超聲心動圖學會指南[11]，將左室大小分為正常、輕度擴大、中度擴大、重度擴大四級。根據左室舒張末期內徑變化及性別不同分為：女性左室重度擴大，即左室舒張末期內徑（left ventricular end-diastolic dimension，LVEDD）≥62 mm，以體表面積求分數算得內徑體表面積指數（LVEDDi）≥38 mm/m2；男性左室重度擴大，即 LVEDD≥69 mm，LVEDDi≥37 mm/m2[12]。Fukunaga 等 [13]將 LVEDD≥65 mm 定義為左室嚴重擴大。Han 等[14]在研究巨大左室瓣膜置換術手術效果的相關影響因素時，對 LVEDD≥70 mm 的 55 例慢性風濕性心臟病患者全部進行機械瓣膜置換，圍手術期死亡率明顯升高至 8.8%，說明巨大左室是圍手術期死亡的重要原因。
2.2 常規超聲心動圖
Pieske 等[15]的研究指出，目前對于心力衰竭的非侵入性檢查，沒有單一診斷標準，除了血清 N 末端 B 型腦鈉肽前體（N-terminal brain natriuretic propeptide，NT-ProBNP）等相關循環標志物檢查外，還需進一步結合超聲心動圖來實現早期診斷及預后評估。2014 年美國心臟協會（AHA）/美國心臟病學會（ACC）指南提出心臟瓣膜病手術指征，除出現臨床癥狀（ClassⅠ）外，其余多采用超聲心動圖相關指標作為評估準則[3]，包括左室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）<50%（ClassⅠ）、左室收縮末期內徑（left ventricular end-systolic dimension，LVESD）>50 mm（ClassⅡa）、LVESDi>25 mm/m2（ClassⅡa）、LVEDD>65 mm（ClassⅡb）。Yang 等[16]納入了 2016 年 1 月至 2017 年 10 月的 748 例中重度主動脈瓣關閉不全（aortic regurgitation，AR）患者，其中有 361 例患者進行了主動脈瓣置換（aortic valve replacement，AVR）手術。研究發現增大的左室和較差的預后（圍手術期或術后遠期死亡率增加、術后左室功能恢復不理想）之間存在聯系，提出左室擴大的相關超聲指標作為Ⅱ類手術指征，其推薦強度應該得到提升，同時指出當 LVESDi 達到 20 mm/m2時，患者死亡風險逐漸增加，這個界限低于目前指南推薦的手術指征。因此，在評估瓣膜疾病手術指征時，除臨床癥狀外，常規超聲心動圖相關左室功能參數指標更應該得到廣泛重視，有助于患者早期手術，降低手術風險，改善遠期預后[17]。
2.3 斑點追蹤技術
Donal 等[18]采用二維斑點追蹤成像（two-dimensional speckle tracking echocardiography，2D-STE）對 207 例無癥狀主動脈瓣狹窄［aortic stenosis，AS，（0.87±0.19）cm2］患者和 43 例年齡匹配的對照受試者在休息和運動時的心肌變形進行了整體縱向應變（global longitudinal strain，GLS）功能評估。在運動狀態，AS 組 LVEF 值（67%±9%）與對照組 LVEF 值（74%±8%）差異有統計學意義（P<0.000 1），AS 組 GLS（–17.4±3.9）及對照組 GLS（?25±3.7）差異有統計學意義（P<0.000 1），表明在運動狀態下，LVEF 值及 GLS 均可評估左室收縮功能。在靜息狀態，AS 組和對照組的 LVEF 值差異無統計學意義（P=0.17），而 AS 組 GLS（?15.9±2.9）與對照組 GLS（?20.2±2.7）差異卻有統計學意義（P<0.000 1），表明 GLS 較 LVEF 更能識別左室收縮儲備功能，與正常受試者相比，AS 患者在運動過程中收縮儲備有限，盡管休息時 LVEF 未見異常，GLS 也能敏感識別出左室收縮功能障礙。
三維斑點追蹤成像（three-dimensional speckle tracking echocardiography，3D-STE）是一種新型的基于全容積三維圖像中超聲斑點追蹤的左心室心肌變形分析技術，其克服了 2D-STE 固有局限性，可以在 GLS 基礎上更迅速地測定左室整體徑向應變（global radial strain，GRS）、整體周向應變（global circumferential strain，GCS）和整體面積應變（global area strain，GAS）。該技術還可以特異性測定心肌功能、扭轉運動以及非同步化運動，從而簡化巨大左室患者心肌組織變形的評估[19]。基于 3D-STE 的左室應變評估在不同病理狀態下的危險分層中發揮的作用日益明顯，以及其在三維心肌變形分析中的優勢（如斑點的非平面運動和同時在兩個方向上跟蹤斑點進行面積應變定量等），使其有潛力成為分析左室力學復雜性的一種更加健全的生理工具，成為評估左室形變的金標準技術[17]。
2.4 自動三維超聲心動圖
自動三維超聲心動圖（three-dimensional echocardiography，3DE）與實時手動 3DE 相比，實現了快速和自動化的三維定量分析左心室容積和 LVEF。Sun 等[20]前瞻性地納入了 97 例各種心臟疾病的受試者，分別進行傳統手動 3DE 及通過 Heart Model 軟件的 3DE 自動化分析，發現自動 3DE 與手動 3DE 在測量左室舒張末期容積（LVEDV）、收縮末期容積（LVESV）和左心室功能（LVEF）方面存在密切的相關性（r 值：LVEDV：0.96，LVESV：0.97，LVEF：0.96）；自動化 3DE 測得的 LVEDV 和 LVESV 值高于手動 3DE 測得的值［偏差：LVEDV：（18±16）mL；LVESV：（12±11）mL］，但其對受試者的再現性優于手動 3DE。表明自動 3DE 與手動 3DE 在評估室壁運動異常患者收縮功能損害程度上具有良好的一致性，由于自動化的 3DE 更節省時間并且再現性更佳，可以在臨床實踐中常規使用。
超聲心動圖對心室功能參數以及心臟解剖結構變化的快速高效檢測，使其在巨大左室術前評估中具有重要地位，且隨著超聲新技術的發展，斑點追蹤技術、3DE 自動化分析技術對終末期瓣膜病巨大左室患者的遠期生存率及心血管事件的發生均有重要的預測價值。
3 心臟磁共振成像（cardiac magnetic resonance imaging，CMRI）
3.1 釓延遲強化（late-gadolinium enhancement，LGE）技術
近年來，MRI 在心臟功能以及心肌纖維化評估中的角色越來越重要[21]，由于心肌纖維化時心肌組織中 ECM 間隙增大，膠原纖維相對正常心肌毛細血管密度降低，導致釓在纖維化區域分布體積的增加和沖刷時間的延長。因此，在注射對比劑 10～20 min 后，梗死或纖維化心肌內殘留的對比劑多于正常心肌，即延遲強化掃描后一般纖維化區域呈現高信號[22]。LGE 技術被認為是定位及定量局部纖維化和瘢痕的參考標準，可以進一步使纖維組織可視化，提供纖維組織與正常心肌之間的最佳組織對比度。雖然 LGE 主要識別局灶性修復性纖維化，但 de Boer 等[8]指出，瓣膜疾病患者通過 EMBs 進行組織學研究時，常可見反應性纖維化與局灶修復性纖維化同時存在于同一組織中，表明 LGE 技術可用于瓣膜病相關巨大左室纖維化的定性及量化。Azevedo 等[23]納入了 26 例嚴重 AR 患者，經過 LGE 檢查陽性率為 69%，且 LGE 評估的心肌纖維化與組織病理學的相關性良好（r=0.70，P<0.001），此外，在 26 例嚴重 AR 患者和 28 例嚴重 AS 患者的聯合隊列中，通過 LGE 評估心肌纖維化程度與左室功能改善呈負相關（r=?0.47，P=0.02），與 AVR 術后較差的遠期生存率相關。
3.2 T1 mapping 技術
T1 mapping 是一種新興的心臟 MRI 技術，測量單個質子的縱向弛豫時間，用像素化的圖表示，通過使用細胞外順磁造影劑，可以放大心肌的結構變化，以突出組織病理特征[24]。瓣膜疾病相關巨大左室由于壓力容積負荷過重，多為彌漫性纖維化，ECM 廣泛被膠原纖維替代，造成細胞外容積（extracellular volume，ECV）相對膨脹，與 LGE 技術相比，基于對比劑前后 T1 mapping 技術的 ECV 成像具有獨特的量化優勢，并與心肌彌散性纖維化嚴重程度密切相關[25-26]；見圖 1。各醫療中心測得的心肌 T1、ECV 正常值范圍受 CMRI 磁場強度、序列、圖像后處理細節等因素影響而略有差異[27]。此外，通過 T1 mapping 量化組織特征，可以跟蹤心肌組織重塑過程。De Meester 等[28]選取了 2012 年 1 月至 2017 年 5 月，42 例無癥狀嚴重 AR 患者，年齡（47±13）歲，95% 為男性，術前和術后 6 個月分別接受了 ECV 纖維化評估。同時在手術時行左室活檢，活檢量化的纖維化量為 4.95%±1.85%，ECV 為 27.46%±4.29%，二者具有良好的相關性，術后 LVEF 為 57%±7%，多因素回歸分析顯示術前 ECV 及 LVEF 是術后 LVEF 的預測因素。表明在 AR 患者中，通過 CMRI-T1 測得的 ECV 可以評估左室纖維化的進展，且術前 ECV 值是術后左室功能恢復和患者遠期生存率的決定因素，可以借此確定無癥狀的嚴重 AR 患者的手術時機。Rommel 等[29]研究發現 ECV 評估的彌漫性心肌纖維化是 HFpEF 的獨立非侵入性預測因素，提出 ECV 可評估左室硬化程度，表明通過 CMRI 對 ECV 的評估可以在該領域的大規模診斷和治療試驗中提供額外的價值，既可以幫助確定特定的 ECV 截斷值，也可以根據 ECV 基線對治療效果進行亞組分析。
圖1
左心室Native T1 mapping（a）及ECV mapping（b）
該患者術前超聲心動圖示：LVEDD=96 mm，LVEF=28%，術前行CMRI檢查示：左心室Native T1及ECV成像經過后處理技術，心肌顏色分布參考下方色帶所對應數值較正常值增高，表明存在彌漫性心肌纖維化
3.3 分子磁共振成像技術
膠原特異性造影劑的分子磁共振成像是評價心肌纖維化的一種新的實驗方法，這些新的造影劑已被證明可以改善心肌梗死動物模型中瘢痕和灌注缺陷的可視化。此外以彈性蛋白/彈性蛋白原（elastin/tropoelastin）作為靶點的靶向造影劑為心肌纖維化中遠端心肌 ECM 的病理生理學變化提供了研究方向[30]，一些其它的分子探針也正在被合成來研究參與纖維化形成的潛在過程，如壞死、凋亡、炎癥和瘢痕成熟，從而實現對其過程可視化。但目前此方法還只用于實驗動物研究，在臨床實施之前，還需要進一步的療效和安全性評估。但是已有證據顯示，分子磁共振成像技術在纖維化檢測和心室重塑相關分子過程的監測方面是充滿希望的。此外其它間接評估巨大左室纖維化的 CMRI 技術如： CMRI 標記（CMRI tagging）[31-32]；特征追蹤磁共振成像也正在廣泛研究中[22, 33]。
雖然 CMRI 存在費用高、檢測耗時、需要患者配合多次呼吸運動等不足，臨床上不能完全取代超聲心動圖作為首選的成像方式，但其正在取代 EMBs 作為心肌纖維化鑒別和定量的無創金標準技術[15, 34]，以指導具有特定病理生理特征的瓣膜疾病患者手術時機。CMRI 較超聲常規方法的結構指標（左室尺寸）或功能指標（LVEF）更加敏感。LGE 技術可更敏感地識別纖維化，也可以通過 CMRI tagging 和特征追蹤 CMRI 來評估這些結構變化。此外，T1 mapping 正成為 CMRI 了解巨大左室心肌組織病理學及其預后意義的重要技術[26, 35]，對于瓣膜疾病患者來說應該作為重點推薦的檢測手段，可以更精確地評估左室重構及纖維化程度，明確手術時機。
4 總結
對于終末期瓣膜病巨大左室，雖然不斷更新的檢查檢驗方法層出不迭，但真正推行到臨床診療的方法還是較傳統和保守。未來的研究也應該針對以上最新檢查及檢驗手段，進一步篩選及發展，采用更全面的評估方法。目前由于循環標志物與心肌組織學纖維化水平相關性較差，且多種標志物通過循環在器官間共享，影響其特異性；心臟彩超及相關技術在判斷左室結構變化及術前初步評估有顯著優勢，但其對心肌組織病理變化再現性不及 CMRI 敏感。因此可以通過結合 CMRI 的方式來對此類患者進行綜合評估，實現對瓣膜疾病患者左室重構早診斷、早干預，改善患者預后并提高遠期生存率。此外，若通過新的診斷方法分析評估后得到巨大左室患者預后較差，針對該類患者個體化的抗纖維化及重構的靶向治療方式有待研究。
利益沖突：無。
作者貢獻：牛昊實施研究、數據整理與分析、論文初稿撰寫；肖正華負責選題與設計，審校、修改論文。
