引用本文： 朱磊, 顧洪柱, 李珊珊, 王旸. 新輔助化療前后系統免疫炎癥指數的變化對進展期胰腺癌患者預后的臨床價值. 中國普外基礎與臨床雜志, 2021, 28(1): 12-17. doi: 10.7507/1007-9424.202004037 復制
胰腺癌是一種惡性程度極高、預后極差的惡性腫瘤[1-2]。預計到 2030 年，與胰腺癌相關的死亡率將成為第二大死亡原因[3]。根治性切除是首選的治療手段，但在所有的胰腺癌患者中只有大約 15% 的患者有可能獲得根治性切除的機會[4-5]，因為大多數患者在診斷時都處于腫瘤晚期、不可切除的階段[3-5]。越來越多的證據[6-7]表明進展期胰腺癌患者可能受益于新輔助化療。鑒于新輔助化療在胰腺癌患者中的重要作用，臨床實踐中需要可靠的手段用以評估新輔助治療的臨床效果。CT 或 MRI 等影像學檢查并不是評估新輔助治療反應的精確指標[6,8-10]。血清糖類抗原 CA19-9 是最常用的胰腺癌診療標志物，但用于評估胰腺癌新輔助化療效果不能令人滿意[11-13]。炎癥介質在胰腺癌腫瘤微環境中發揮了重要作用，促進了惡性細胞的生長和播散，支持免疫調節適應性免疫反應，降低化療藥物的療效[14]。系統免疫炎癥指數（systemic immune inflammation index，SII）是通過淋巴細胞、中性粒細胞和血小板計數計算獲得，多項研究[15-16]發現 SII 是可切除胰腺癌患者無病生存的獨立預測因子。迄今為止，新輔助化療對 SII 的影響及其預后潛能尚未被探討，本研究回顧性分析進展期胰腺癌患者接受新輔助化療前后 SII 的變化及其臨床價值。
1 資料與方法
1.1 研究對象
本研究回顧性分析 2013 年 1 月至 2016 年 12 月期間在盤錦遼油寶石花醫院普通外科收治的 209 例診斷為進展期胰腺癌患者的臨床病理資料，其中接受新輔助化療并行胰腺癌根治性切除術者 127 例，將具有完整隨訪資料的 103 例進展期胰腺癌患者納入本研究。患者或患者家屬知曉全部診療計劃并簽署知情同意書。納入標準：① 經術后病理學檢查確診為Ⅱ和Ⅲ期胰腺癌者；② 術前影像學檢查明確無遠處轉移者；③ 具有完整的臨床病理資料。排除標準：① 術前合并其他臟器存在嚴重基礎疾病，不能耐受手術者；② 術后病理學檢查切緣陽性者；③ 術前存在遠處轉移或術中發現存在腹膜轉移者。根據新輔助化療前后 SII 變化結果將患者分為 SII 下降組（新輔助化療前 SII>新輔助化療后 SII）和 SII 升高組（新輔助化療前 SII<新輔助化療后 SII）。
1.2 治療方法
本研究采用新輔助化療方案為兩個療程的吉西他濱+S-1 方案，劑量基于早前的研究結果[17]。吉西他濱靜脈輸注，在每個療程的第 1 天和第 8 天分別給予 1 000 mg/m2；S-1 口服，2 次/d，體表面積≤1.5 m2者 40 mg/次，體表面積>1.5 m2者 60 mg/次，連續 14 d，停藥 7 d，每 21 d 重復給藥。根據腫瘤位置，由同一組醫師行胰十二指腸切除術或胰遠端切除術伴區域淋巴結清掃。
1.3 資料收集
根據《美國癌癥聯合委員會（AJCC）胰腺癌分期手冊》第八版對切除標本的病理特征進行分類[18]。術后并發癥定義為手術后 30 d 內發生的并發癥，根據 Clavien-Dindo 分級系統[19]進行胰腺癌術后并發癥的分級，具體分為Ⅰ～Ⅴ級，其中Ⅲ級及以上并發癥患者納入并發癥組。對實施新輔助化療前 1 d 和新輔助化療后第 21 天的實驗室數值進行分析，統計 CA19-9 水平、血小板計數、中性粒細胞計數和淋巴細胞計數，SII=血小板計數×（中性粒細胞計數/淋巴細胞計數）。
1.4 隨訪方法
門診對未進行化療和已完成化療者隨訪，入院隨訪為術后化療者。以完成手術治療為隨訪起點，以 2019 年 12 月 31 日為隨訪終點。所有患者術后每 3 個月復查血常規、肝腎功能、腫瘤標志物，并行胸部和腹部 CT 掃描，若病情需要，可將檢查日期提前或增加磁共振成像，監測患者術后復發、并發癥發生情況及統計生存時間。
1.5 統計學方法
采用 SPSS 18.0 統計軟件對數據進行分析。計數資料用“例（%）”表示，組間比較采用χ2檢驗。采用 Kaplan-Meier 法計算 3 年生存率，組間生存率比較用 log-rank 檢驗。采用 Cox 回歸模型分析 SII 與進展期胰腺癌患者術后的生存關系，將單因素有統計學差異者納入多因素分析并計算風險比（HR）及其對應的 95% 可信區間（CI）。雙側檢驗，檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 新輔助化療前后 SII 變化與進展期胰腺癌患者臨床病理特征間的關系
本研究共納入的 103 例患者中男 61 例，女 42 例。其中 SII 下降組 61 例，SII 升高組 42 例，SII 升高組術中腫瘤大小>3 cm、術前化療后 CA19-9 水平>37 U/mL 及術后發生并發癥患者所占比例明顯高于 SII 下降組（P<0.05），2 組患者的其他臨床病理特征比較差異未見有統計學意義（P>0.05），見表 1。2 組患者具體并發癥情況見表 2，SII 升高組術后并發癥等級高于 SII 下降組（χ2=7.242，P=0.027）。
表1
新輔助化療后 SII 下降組和 SII 升高組患者的臨床病理特征比較［例（%） ］
表2
2 組患者術后具體并發癥 Clavien-Dindo 分級系統情況（例）
2.2 新輔助化療前后 SII 變化與進展期胰腺癌患者術后生存的關系
本組 103 例患者均獲得隨訪，隨訪時間為 9～81 個月，中位隨訪時間 13 個月。隨訪期間，患者死亡 69 例，存活 34 例。其中 SII 升高組和 SII 下降組患者的生存期中位數分別為 11 個月和 16 個月；SII 升高組 3 年累積生存率明顯低于 SII 下降組（19.0% 比 42.6%，χ2=6.252，P=0.012），見圖 1。
圖1
SII 升高組和 SII 下降組進展期胰腺癌患者術后生存曲線比較
2.3 影響進展期胰腺癌患者術后生存的單因素和多因素分析結果
單因素分析結果見表 3，從表 3可見，術中腫瘤大小、術前膽道引流、術前化療后 CA19-9 水平、腫瘤位置、術后并發癥、術后輔助化療和新輔助化療前后 SII 變化與進展期胰腺癌患者的 3 年生存率有關（P<0.05）。多因素分析結果見表 4，從表 4可見，術前化療后 CA19-9>37 U/mL、術后發生并發癥、術后輔助化療缺失及新輔助化療后 SII 升高是影響進展期胰腺癌患者術后 3 年生存率的獨立危險因素。
表3
影響新輔助化療后進展期胰腺癌患者 3 年生存率的單因素分析結果［例（%） ］
表4
影響新輔助化療后進展期胰腺癌患者 3 年生存率的多因素分析結果
3 討論
近年來，術前化療或放化療聯合應用于胰腺癌治療因其在治療微轉移性病灶、降低腫瘤分期、提高 R0 切除率以及與直接手術切除相比可能改善總生存期等方面的潛在優勢而被越來越多地關注[12,20-21]。鑒于多項新輔助治療方案仍在積極的臨床評估中，除了影像學和病理活檢外，仍需要生化指標作為中間參數評估治療效果。有研究[22-23]結果表明，CA19-9 是目前作為新輔助化療效果評估的最佳標志物。然而仍存在大約 20% 的患者術前 CA19-9 水平正常而無法依靠它進行評估。目前尚無更為有效的生物學標志物用于評估此類患者的治療效果，尋求一種兼具敏感性、低成本、可操控性強等優點的標志物將有助于評估新的治療方案，并通過評估個體化治療的療效和新輔助療程的持續時間來幫助制定更為長遠的治療決策。
本研究分析新輔助化療前后 SII 變化趨勢與進展期胰腺癌患者臨床病理特征的關系及其對預后的評估作用，結果顯示，進展期胰腺癌患者新輔助化療前后 SII 的變化與術中腫瘤大小、新輔助化療后 CA19-9 水平及術后發生并發癥有關，而未發現其與其他臨床病理特征有關。對可能影響術后生存的因素進行分析發現，新輔助化療后 CA19-9>37 U/mL、術后發生并發癥、術后輔助化療缺失及新輔助化療后 SII 升高患者的預后較差，是影響術后生存的獨立危險因素，且 SII 下降組患者的中位生存時間將延長大約 5 個月，結果提示，SII 的動態變化有可能作為評估新輔助化療進展期胰腺癌患者術后預后的指標，有助于為此類患者制定更為長遠的治療決策。
SII 主要通過以下幾個方面影響胰腺癌患者預后：① 腫瘤的生物學行為是決定性因素，慢性胰腺炎可導致胰腺上皮細胞惡變，它能促進細胞增殖，增強腫瘤細胞的侵襲、遷移和轉移，是已知的胰腺癌危險因素[24]。有研究[25-26]表明，新輔助化療后 SII 與胰腺癌患者的 CA19-9 水平變化、是否合并遠處轉移、是否 R0 切除和預后密切相關，提示新輔助化療可能改變腫瘤生物學行為從而影響預后。② 有研究[27]結果顯示，中性粒細胞是炎癥反應的中心，與惡性腫瘤的進展直接相關；同時，中性粒細胞還能逆轉癌細胞衰老，通過抑制 T 細胞的活化和增殖以及調節性 T 細胞的募集來促進免疫逃避。③ 淋巴細胞通過誘導細胞死亡、抑制細胞增殖和遷移而在腫瘤防御中發揮重要作用，而淋巴細胞減少提示免疫監測系統無效，而免疫監測系統可能為循環腫瘤細胞的擴散提供了良好的微環境[28]。④ 血小板計數增加既可促進腫瘤細胞與微血管內皮的黏附，也可以在循環中的腫瘤細胞周圍形成防御屏障，使腫瘤細胞逃脫宿主的免疫監視[29]。活化的血小板通過黏附受體 P 選擇素與腫瘤細胞結合，通過分泌促血管生成和腫瘤源性生長因子，直接促進腫瘤生長和轉移[30]，這也是此類術后短期出現復發的原因之一。
總之，本研究結果提示，新輔助化療前后 SII 變化可能成為進展期胰腺癌新輔助化療后一個獨立的生存預后指標，但由于本研究仍存在一些局限性，首先，本研究為回顧性，用于計算 SII 的采血時間是動態變化的，同時僅對比新輔助化療前后 SII 變化的意義，沒有明確前后差異程度帶來的影響，故而今后研究的重點應進行差異分層對比；其次，由于所有納入分析的患者都完成手術切除，因此，尚不清楚 SII 如何影響那些開始化療但最終未接受手術切除的患者；最后，本研究沒有分析 SII 在進展期胰腺癌患者術后采用不同化療方案的預后強度的差異。因此，在將 SII 作為一種預后指標引入臨床實踐之前，仍需在化療方案趨于一致的隊列中進一步分析 SII 與預后之間的關系，也需要進行更大規模的對照試驗進行評估。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：朱磊負責文章中相關數據的收集和病例分析；顧洪柱負責入組患者的隨訪調查及資料收集；李珊珊負責全部患者化療的數據收集及分析；王旸提出本研究的構思以及部分內容的修改。
倫理聲明：本研究通過了盤錦遼油寶石花醫院倫理委員會審批（批文編號：2019035）。
胰腺癌是一種惡性程度極高、預后極差的惡性腫瘤[1-2]。預計到 2030 年，與胰腺癌相關的死亡率將成為第二大死亡原因[3]。根治性切除是首選的治療手段，但在所有的胰腺癌患者中只有大約 15% 的患者有可能獲得根治性切除的機會[4-5]，因為大多數患者在診斷時都處于腫瘤晚期、不可切除的階段[3-5]。越來越多的證據[6-7]表明進展期胰腺癌患者可能受益于新輔助化療。鑒于新輔助化療在胰腺癌患者中的重要作用，臨床實踐中需要可靠的手段用以評估新輔助治療的臨床效果。CT 或 MRI 等影像學檢查并不是評估新輔助治療反應的精確指標[6,8-10]。血清糖類抗原 CA19-9 是最常用的胰腺癌診療標志物，但用于評估胰腺癌新輔助化療效果不能令人滿意[11-13]。炎癥介質在胰腺癌腫瘤微環境中發揮了重要作用，促進了惡性細胞的生長和播散，支持免疫調節適應性免疫反應，降低化療藥物的療效[14]。系統免疫炎癥指數（systemic immune inflammation index，SII）是通過淋巴細胞、中性粒細胞和血小板計數計算獲得，多項研究[15-16]發現 SII 是可切除胰腺癌患者無病生存的獨立預測因子。迄今為止，新輔助化療對 SII 的影響及其預后潛能尚未被探討，本研究回顧性分析進展期胰腺癌患者接受新輔助化療前后 SII 的變化及其臨床價值。
1 資料與方法
1.1 研究對象
本研究回顧性分析 2013 年 1 月至 2016 年 12 月期間在盤錦遼油寶石花醫院普通外科收治的 209 例診斷為進展期胰腺癌患者的臨床病理資料，其中接受新輔助化療并行胰腺癌根治性切除術者 127 例，將具有完整隨訪資料的 103 例進展期胰腺癌患者納入本研究。患者或患者家屬知曉全部診療計劃并簽署知情同意書。納入標準：① 經術后病理學檢查確診為Ⅱ和Ⅲ期胰腺癌者；② 術前影像學檢查明確無遠處轉移者；③ 具有完整的臨床病理資料。排除標準：① 術前合并其他臟器存在嚴重基礎疾病，不能耐受手術者；② 術后病理學檢查切緣陽性者；③ 術前存在遠處轉移或術中發現存在腹膜轉移者。根據新輔助化療前后 SII 變化結果將患者分為 SII 下降組（新輔助化療前 SII>新輔助化療后 SII）和 SII 升高組（新輔助化療前 SII<新輔助化療后 SII）。
1.2 治療方法
本研究采用新輔助化療方案為兩個療程的吉西他濱+S-1 方案，劑量基于早前的研究結果[17]。吉西他濱靜脈輸注，在每個療程的第 1 天和第 8 天分別給予 1 000 mg/m2；S-1 口服，2 次/d，體表面積≤1.5 m2者 40 mg/次，體表面積>1.5 m2者 60 mg/次，連續 14 d，停藥 7 d，每 21 d 重復給藥。根據腫瘤位置，由同一組醫師行胰十二指腸切除術或胰遠端切除術伴區域淋巴結清掃。
1.3 資料收集
根據《美國癌癥聯合委員會（AJCC）胰腺癌分期手冊》第八版對切除標本的病理特征進行分類[18]。術后并發癥定義為手術后 30 d 內發生的并發癥，根據 Clavien-Dindo 分級系統[19]進行胰腺癌術后并發癥的分級，具體分為Ⅰ～Ⅴ級，其中Ⅲ級及以上并發癥患者納入并發癥組。對實施新輔助化療前 1 d 和新輔助化療后第 21 天的實驗室數值進行分析，統計 CA19-9 水平、血小板計數、中性粒細胞計數和淋巴細胞計數，SII=血小板計數×（中性粒細胞計數/淋巴細胞計數）。
1.4 隨訪方法
門診對未進行化療和已完成化療者隨訪，入院隨訪為術后化療者。以完成手術治療為隨訪起點，以 2019 年 12 月 31 日為隨訪終點。所有患者術后每 3 個月復查血常規、肝腎功能、腫瘤標志物，并行胸部和腹部 CT 掃描，若病情需要，可將檢查日期提前或增加磁共振成像，監測患者術后復發、并發癥發生情況及統計生存時間。
1.5 統計學方法
采用 SPSS 18.0 統計軟件對數據進行分析。計數資料用“例（%）”表示，組間比較采用χ2檢驗。采用 Kaplan-Meier 法計算 3 年生存率，組間生存率比較用 log-rank 檢驗。采用 Cox 回歸模型分析 SII 與進展期胰腺癌患者術后的生存關系，將單因素有統計學差異者納入多因素分析并計算風險比（HR）及其對應的 95% 可信區間（CI）。雙側檢驗，檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 新輔助化療前后 SII 變化與進展期胰腺癌患者臨床病理特征間的關系
本研究共納入的 103 例患者中男 61 例，女 42 例。其中 SII 下降組 61 例，SII 升高組 42 例，SII 升高組術中腫瘤大小>3 cm、術前化療后 CA19-9 水平>37 U/mL 及術后發生并發癥患者所占比例明顯高于 SII 下降組（P<0.05），2 組患者的其他臨床病理特征比較差異未見有統計學意義（P>0.05），見表 1。2 組患者具體并發癥情況見表 2，SII 升高組術后并發癥等級高于 SII 下降組（χ2=7.242，P=0.027）。
表1
新輔助化療后 SII 下降組和 SII 升高組患者的臨床病理特征比較［例（%） ］
表2
2 組患者術后具體并發癥 Clavien-Dindo 分級系統情況（例）
2.2 新輔助化療前后 SII 變化與進展期胰腺癌患者術后生存的關系
本組 103 例患者均獲得隨訪，隨訪時間為 9～81 個月，中位隨訪時間 13 個月。隨訪期間，患者死亡 69 例，存活 34 例。其中 SII 升高組和 SII 下降組患者的生存期中位數分別為 11 個月和 16 個月；SII 升高組 3 年累積生存率明顯低于 SII 下降組（19.0% 比 42.6%，χ2=6.252，P=0.012），見圖 1。
圖1
SII 升高組和 SII 下降組進展期胰腺癌患者術后生存曲線比較
2.3 影響進展期胰腺癌患者術后生存的單因素和多因素分析結果
單因素分析結果見表 3，從表 3可見，術中腫瘤大小、術前膽道引流、術前化療后 CA19-9 水平、腫瘤位置、術后并發癥、術后輔助化療和新輔助化療前后 SII 變化與進展期胰腺癌患者的 3 年生存率有關（P<0.05）。多因素分析結果見表 4，從表 4可見，術前化療后 CA19-9>37 U/mL、術后發生并發癥、術后輔助化療缺失及新輔助化療后 SII 升高是影響進展期胰腺癌患者術后 3 年生存率的獨立危險因素。
表3
影響新輔助化療后進展期胰腺癌患者 3 年生存率的單因素分析結果［例（%） ］
表4
影響新輔助化療后進展期胰腺癌患者 3 年生存率的多因素分析結果
3 討論
近年來，術前化療或放化療聯合應用于胰腺癌治療因其在治療微轉移性病灶、降低腫瘤分期、提高 R0 切除率以及與直接手術切除相比可能改善總生存期等方面的潛在優勢而被越來越多地關注[12,20-21]。鑒于多項新輔助治療方案仍在積極的臨床評估中，除了影像學和病理活檢外，仍需要生化指標作為中間參數評估治療效果。有研究[22-23]結果表明，CA19-9 是目前作為新輔助化療效果評估的最佳標志物。然而仍存在大約 20% 的患者術前 CA19-9 水平正常而無法依靠它進行評估。目前尚無更為有效的生物學標志物用于評估此類患者的治療效果，尋求一種兼具敏感性、低成本、可操控性強等優點的標志物將有助于評估新的治療方案，并通過評估個體化治療的療效和新輔助療程的持續時間來幫助制定更為長遠的治療決策。
本研究分析新輔助化療前后 SII 變化趨勢與進展期胰腺癌患者臨床病理特征的關系及其對預后的評估作用，結果顯示，進展期胰腺癌患者新輔助化療前后 SII 的變化與術中腫瘤大小、新輔助化療后 CA19-9 水平及術后發生并發癥有關，而未發現其與其他臨床病理特征有關。對可能影響術后生存的因素進行分析發現，新輔助化療后 CA19-9>37 U/mL、術后發生并發癥、術后輔助化療缺失及新輔助化療后 SII 升高患者的預后較差，是影響術后生存的獨立危險因素，且 SII 下降組患者的中位生存時間將延長大約 5 個月，結果提示，SII 的動態變化有可能作為評估新輔助化療進展期胰腺癌患者術后預后的指標，有助于為此類患者制定更為長遠的治療決策。
SII 主要通過以下幾個方面影響胰腺癌患者預后：① 腫瘤的生物學行為是決定性因素，慢性胰腺炎可導致胰腺上皮細胞惡變，它能促進細胞增殖，增強腫瘤細胞的侵襲、遷移和轉移，是已知的胰腺癌危險因素[24]。有研究[25-26]表明，新輔助化療后 SII 與胰腺癌患者的 CA19-9 水平變化、是否合并遠處轉移、是否 R0 切除和預后密切相關，提示新輔助化療可能改變腫瘤生物學行為從而影響預后。② 有研究[27]結果顯示，中性粒細胞是炎癥反應的中心，與惡性腫瘤的進展直接相關；同時，中性粒細胞還能逆轉癌細胞衰老，通過抑制 T 細胞的活化和增殖以及調節性 T 細胞的募集來促進免疫逃避。③ 淋巴細胞通過誘導細胞死亡、抑制細胞增殖和遷移而在腫瘤防御中發揮重要作用，而淋巴細胞減少提示免疫監測系統無效，而免疫監測系統可能為循環腫瘤細胞的擴散提供了良好的微環境[28]。④ 血小板計數增加既可促進腫瘤細胞與微血管內皮的黏附，也可以在循環中的腫瘤細胞周圍形成防御屏障，使腫瘤細胞逃脫宿主的免疫監視[29]。活化的血小板通過黏附受體 P 選擇素與腫瘤細胞結合，通過分泌促血管生成和腫瘤源性生長因子，直接促進腫瘤生長和轉移[30]，這也是此類術后短期出現復發的原因之一。
總之，本研究結果提示，新輔助化療前后 SII 變化可能成為進展期胰腺癌新輔助化療后一個獨立的生存預后指標，但由于本研究仍存在一些局限性，首先，本研究為回顧性，用于計算 SII 的采血時間是動態變化的，同時僅對比新輔助化療前后 SII 變化的意義，沒有明確前后差異程度帶來的影響，故而今后研究的重點應進行差異分層對比；其次，由于所有納入分析的患者都完成手術切除，因此，尚不清楚 SII 如何影響那些開始化療但最終未接受手術切除的患者；最后，本研究沒有分析 SII 在進展期胰腺癌患者術后采用不同化療方案的預后強度的差異。因此，在將 SII 作為一種預后指標引入臨床實踐之前，仍需在化療方案趨于一致的隊列中進一步分析 SII 與預后之間的關系，也需要進行更大規模的對照試驗進行評估。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：朱磊負責文章中相關數據的收集和病例分析；顧洪柱負責入組患者的隨訪調查及資料收集；李珊珊負責全部患者化療的數據收集及分析；王旸提出本研究的構思以及部分內容的修改。
倫理聲明：本研究通過了盤錦遼油寶石花醫院倫理委員會審批（批文編號：2019035）。
