引用本文： 林棟, 王帥, 陳曉桑, 譚黎杰. 基線 PET/CT 參數與≤2 cm 臨床早期周圍型肺腺癌組織學亞型的關系. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2020, 27(10): 1182-1186. doi: 10.7507/1007-4848.202002120 復制
肺癌是世界范圍內常見惡性腫瘤之一[1]。流行病學數據顯示，肺癌是我國發病率和死亡率均列首位的惡性腫瘤[2]。近十余年來，隨著篩查診斷技術的提高，臨床實踐中早期肺癌的數量越來越多[3]。其中，≤2 cm 周圍型肺腺癌的處理策略尤其引人關注。目前，很多研究已經對臨床診斷[4]、干預模式[5-6]、淋巴結清掃策略等方面進行了深入探索。
其中，淋巴結狀態的判斷尤為重要。2011 年 國際肺癌研究學會（IASLC）/美國胸科學會（ATS）/歐洲呼吸學會（ERS）聯合發布肺腺癌組織學亞型分類，將浸潤性肺腺癌主要分為貼壁亞型、腺泡亞型、乳頭亞型、實體亞型、微乳頭亞型等多種亞型[7]。很多臨床研究已經證實組織學亞型與淋巴結狀態密切相關[8]，并且具有一定的預后價值[9-10]。因此，一些研究[11]認為，術中冰凍病理分型指導下的淋巴結清掃可能是一個重要發展方向。
但是，術中冰凍病理對于亞型的區分仍然存在一定的技術限制。近年來，不少研究已經關注 18F-FDG 正電子發射計算機斷層顯像（PET/CT）與肺腺癌組織學亞型的關系。18F-FDG PET/CT 具有同時反映結構特征和代謝活性的優勢，在腫瘤診斷和監測中具有廣泛應用[12]。Chiu 等[13]分析 Ⅰ～ Ⅳ 期 152 例肺腺癌患者，指出實體亞型為主的腫瘤具有顯著較高的最大標準攝取值（maximal standard uptake value，SUVmax）。Nakamura 等[14]分析 ⅠA～ⅢA 期 255 例肺腺癌，發現 SUVmax 與組織學亞型及遠期生存顯著相關。
因此，本研究擬回顧性探討基線 18F-FDG PET/CT SUVmax 與 ≤2 cm 周圍型肺腺癌組織學亞型的關系。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
本研究納入 2011～2014 年復旦大學附屬中山醫院胸外科接受解剖性肺切除及淋巴結清掃的病例。納入標準：（1）具有基線 18F-FDG PET/CT 數據；（2）術前評估無淋巴結轉移（cN0）；（3）術后病理證實肺腺癌，且有組織學分型；（4）術后病理證實 ≤2 cm［pT1a～1b 或 pT2（胸膜侵犯）］；（5）完整切除（R0）。排除標準：（1）既往惡性腫瘤病史；（2）術前化療或放療。
1.2 手術與隨訪
本研究中所有患者均接受基線 18F-FDG PET/CT 檢查，其它項目包括胸部 CT、腹部超聲等檢查以及血常規、肝腎功能等檢驗。所有患者均接受解剖性肺切除術（包括肺葉切除及肺段切除）以及淋巴結清掃。按照我院隨訪常規，術后第 1～2 年要求每 3 個月復查一次，術后第 3～5 年要求每 6 個月復查一次。復查項目包括：胸部 CT、血液生化檢查以及體格檢查等。本研究隨訪時間截至 2019 年 3 月。
1.3 統計學分析
應用 SPSS 24.0 軟件包進行統計分析。連續變量以均數±標準差（
±s）或中位數及范圍表示，符合或者近似正態分布的數據采用獨立樣本t檢驗進行比較，非正態分布的數據采用 Mann-Whitney 檢驗。分類變量以頻數及百分比表示，組間比較采用卡方檢驗或 Fisher 確切概率法。采用 Kaplan-Meier 法繪制生存曲線，采用 log-rank 檢驗生存差異。采用 logistic 回歸鑒定相關及危險因素。采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線以及 ROC 曲線下面積（area under curve，AUC）計算基線 SUVmax 預測組織學亞型的效能。本研究中以 AUC>0.7 作為中等預測效能，AUC>0.9 作為高預測效能[15]。 P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 全組患者臨床病理特征
195 例患者納入研究，其中男 86 例、女 109 例，平均年齡（59.96±9.19）歲，左肺 78 例，右肺 117 例。在術后病理方面，65 例存在胸膜侵犯，22 例存在淋巴結轉移，13 例存在脈管癌栓，119 例為中分化。在組織學亞型方面，貼壁亞型、腺泡亞型、乳頭亞型分別為 22 例、112 例、23 例，實體亞型、微乳頭亞型分別為 21 例、17 例；見表 1。
表1
195 例患者臨床病理特征［
/例（%）］
2.2 組織學亞型與臨床病理特征、基線 SUVmax
本研究中將貼壁亞型、腺泡亞型、乳頭亞型納入亞型分組 1，將實體亞型、微乳頭亞型納入亞型分組 2。統計分析顯示，亞型分組 1 和亞型分組 2 在性別、吸煙史、腫瘤分化、病理 N 分期、病理 TNM 分期和脈管癌栓等方面差異均有統計學意義（分別為 P=0.008、0.007、0.000、0.000、0.000、0.022）；見表 2。生存分析顯示，全組患者 5 年生存率 76.0%，其中亞型分組 1 的 5 年生存率 79.0%，亞型分組 2 的 5 年生存率 58.0%，差異具有統計學意義（P=0.006）；見圖 1。
圖1
亞型分組 1 和亞型分組 2的 5 年生存率比較
表2
不同病理亞型患者臨床病理特征的比較（
/例）
亞型分組 1 和亞型分組 2 基線 SUVmax 中位值、平均值、范圍分別是 2.00、2.53、0.30～13.10 和 4.15、3.95、1.20～17.90，兩組差異有統計學意義（P=0.000）；見圖 2。
圖2
亞型分組 1 和亞型分組 2 的SUVmax 比較
2.3 基線 SUVmax 預測組織學亞型
由于基線 SUVmax 在不同亞型分組之間差異有統計學意義，我們進一步探索基線 SUVmax 與不同亞型分組的關系。Logistic 單因素和多因素回歸分析提示術前因素（性別、吸煙史、SUVmax）中 SUVmax 與亞型分組顯著相關，SUVmax≥2.5 是亞型分組 2 的獨立危險因素（OR=6.635，95%CI 2.510～17.545，P=0.000）。ROC 分析提示連續 SUVmax 對于組織學亞型具有中等預測價值（AUC 0.792，95%CI 0.717～0.866）；見圖 3。亞組分析中，logistic 單因素回歸分析提示在 T2a 期（胸膜侵犯）和 T1b 期病例中 SUVmax≥2.5 是亞型分組 2 的獨立危險因素（OR=7.000，95%CI 1.463～33.500，P=0.015；OR=5.862，95%CI 1.784～19.259，P=0.004）。但是在 29 例 T1a 期病例中實體或微乳頭亞型僅 1 例，SUVmax≥2.5 并無統計學意義。
圖3
連續 SUVmax 對于組織學亞型預測價值的 ROC 分析
3 討論
2011 年肺腺癌組織學亞型分類發布以來，不少研究已經探討組織學亞型與淋巴結狀態的關系。Yu 等[8]的研究指出貼壁亞型、腺泡亞型、乳頭亞型為主的腫瘤中淋巴結轉移率顯著較低。與之相似，我們的研究發現 22 例貼壁亞型中未見淋巴結轉移，135 例腺泡亞型、乳頭亞型中的淋巴結轉移率為 3.8%；38 例實體亞型、微乳頭亞型中的淋巴結轉移率為 42.1%。
此外，不少研究已經探討組織學亞型與生存之間的關系。Murakami 等[9]回顧性分析 347 例臨床ⅠA 期非粘液型肺腺癌，發現貼壁亞型、腺泡亞型、乳頭亞型相較于實體亞型、微乳頭亞型具有顯著較長的無病生存期。Yoshiya 等[10]回顧性分析 153 例病理 Ⅰ期肺腺癌，發現實性成分或微乳頭成分為主的腫瘤預后明顯較差，是早期復發的獨立預后因素。與既往的研究類似，本研究證實貼壁亞型、腺泡亞型、乳頭亞型相比實體亞型、微乳頭亞型具有顯著較好的總生存期。
鑒于組織學亞型與淋巴結狀態及生存的相關性，一些研究[11]關注術中冰凍組織學分型對于腫瘤切除和淋巴結清掃范圍的指導意義。但是，術中冰凍組織學亞型分類仍然存在一定的技術限制。探索新的輔助指標，協同指導精準清掃是一個重要的發展方向。
18F-FDG PET/CT 具有同時反映代謝和結構的優勢[12]。很多研究已經指出基線 SUVmax 與組織學亞型顯著相關。在我們這項研究中，基線 SUVmax 在亞型分組 1 顯著低于亞型分組 2；較高 SUVmax 是淋巴結轉移的危險因素，并且具有中等預測價值。我們認為，這一發現有助于輔助術中冰凍組織學分型指導淋巴結精準清掃。此外，基線 SUVmax 具有易于測定、前瞻預測、無創、可重復的特點。
事實上，當前的一些研究已經探索基線 SUVmax 與淋巴結狀態的直接關系。Lin 等[16]發現基線 SUVmax 是非小細胞肺癌病理 N2 期淋巴結轉移的獨立因素。我們之前的研究[17]顯示，基線 SUVmax 對于臨床早期非小細胞肺癌淋巴結狀態具有較好的預測價值。但是，Song 等[18]的研究發現 SUVmax 并非臨床Ⅰ期周圍型肺腺癌淋巴結轉移的預測因素。
本研究為回顧性研究，存在一定的選擇偏倚。病理信息來自電子病歷系統，僅考慮主要組織學亞型，沒有進一步區分不同亞型比例。此外，沒有納入和驗證薄層 CT 實性成分比例和腫瘤標志物等指標。在后續的研究中我們將探索多項聯合指標對早期肺癌腫瘤切除和淋巴結清掃的指導價值。
綜上所述，近年來≤2 cm 周圍型肺腺癌已經得到越來越多的關注。本研究發現基線18F-FDG PET/CT SUVmax 對于組織學亞型具有一定的預測價值。融合基線代謝特征以及術中組織學分型等可能有助于進一步指導精準切除和清掃。
利益沖突：無。
作者貢獻：譚黎杰負責文章總體構想和設計；林棟、王帥、陳曉桑負責數據收集和整理；林棟和王帥負責數據分析；林棟負責文章撰寫；全體作者共同審核文章。
肺癌是世界范圍內常見惡性腫瘤之一[1]。流行病學數據顯示，肺癌是我國發病率和死亡率均列首位的惡性腫瘤[2]。近十余年來，隨著篩查診斷技術的提高，臨床實踐中早期肺癌的數量越來越多[3]。其中，≤2 cm 周圍型肺腺癌的處理策略尤其引人關注。目前，很多研究已經對臨床診斷[4]、干預模式[5-6]、淋巴結清掃策略等方面進行了深入探索。
其中，淋巴結狀態的判斷尤為重要。2011 年 國際肺癌研究學會（IASLC）/美國胸科學會（ATS）/歐洲呼吸學會（ERS）聯合發布肺腺癌組織學亞型分類，將浸潤性肺腺癌主要分為貼壁亞型、腺泡亞型、乳頭亞型、實體亞型、微乳頭亞型等多種亞型[7]。很多臨床研究已經證實組織學亞型與淋巴結狀態密切相關[8]，并且具有一定的預后價值[9-10]。因此，一些研究[11]認為，術中冰凍病理分型指導下的淋巴結清掃可能是一個重要發展方向。
但是，術中冰凍病理對于亞型的區分仍然存在一定的技術限制。近年來，不少研究已經關注 18F-FDG 正電子發射計算機斷層顯像（PET/CT）與肺腺癌組織學亞型的關系。18F-FDG PET/CT 具有同時反映結構特征和代謝活性的優勢，在腫瘤診斷和監測中具有廣泛應用[12]。Chiu 等[13]分析 Ⅰ～ Ⅳ 期 152 例肺腺癌患者，指出實體亞型為主的腫瘤具有顯著較高的最大標準攝取值（maximal standard uptake value，SUVmax）。Nakamura 等[14]分析 ⅠA～ⅢA 期 255 例肺腺癌，發現 SUVmax 與組織學亞型及遠期生存顯著相關。
因此，本研究擬回顧性探討基線 18F-FDG PET/CT SUVmax 與 ≤2 cm 周圍型肺腺癌組織學亞型的關系。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
本研究納入 2011～2014 年復旦大學附屬中山醫院胸外科接受解剖性肺切除及淋巴結清掃的病例。納入標準：（1）具有基線 18F-FDG PET/CT 數據；（2）術前評估無淋巴結轉移（cN0）；（3）術后病理證實肺腺癌，且有組織學分型；（4）術后病理證實 ≤2 cm［pT1a～1b 或 pT2（胸膜侵犯）］；（5）完整切除（R0）。排除標準：（1）既往惡性腫瘤病史；（2）術前化療或放療。
1.2 手術與隨訪
本研究中所有患者均接受基線 18F-FDG PET/CT 檢查，其它項目包括胸部 CT、腹部超聲等檢查以及血常規、肝腎功能等檢驗。所有患者均接受解剖性肺切除術（包括肺葉切除及肺段切除）以及淋巴結清掃。按照我院隨訪常規，術后第 1～2 年要求每 3 個月復查一次，術后第 3～5 年要求每 6 個月復查一次。復查項目包括：胸部 CT、血液生化檢查以及體格檢查等。本研究隨訪時間截至 2019 年 3 月。
1.3 統計學分析
應用 SPSS 24.0 軟件包進行統計分析。連續變量以均數±標準差（±s）或中位數及范圍表示，符合或者近似正態分布的數據采用獨立樣本t檢驗進行比較，非正態分布的數據采用 Mann-Whitney 檢驗。分類變量以頻數及百分比表示，組間比較采用卡方檢驗或 Fisher 確切概率法。采用 Kaplan-Meier 法繪制生存曲線，采用 log-rank 檢驗生存差異。采用 logistic 回歸鑒定相關及危險因素。采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線以及 ROC 曲線下面積（area under curve，AUC）計算基線 SUVmax 預測組織學亞型的效能。本研究中以 AUC>0.7 作為中等預測效能，AUC>0.9 作為高預測效能[15]。 P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 全組患者臨床病理特征
195 例患者納入研究，其中男 86 例、女 109 例，平均年齡（59.96±9.19）歲，左肺 78 例，右肺 117 例。在術后病理方面，65 例存在胸膜侵犯，22 例存在淋巴結轉移，13 例存在脈管癌栓，119 例為中分化。在組織學亞型方面，貼壁亞型、腺泡亞型、乳頭亞型分別為 22 例、112 例、23 例，實體亞型、微乳頭亞型分別為 21 例、17 例；見表 1。
表1
195 例患者臨床病理特征［/例（%）］
2.2 組織學亞型與臨床病理特征、基線 SUVmax
本研究中將貼壁亞型、腺泡亞型、乳頭亞型納入亞型分組 1，將實體亞型、微乳頭亞型納入亞型分組 2。統計分析顯示，亞型分組 1 和亞型分組 2 在性別、吸煙史、腫瘤分化、病理 N 分期、病理 TNM 分期和脈管癌栓等方面差異均有統計學意義（分別為 P=0.008、0.007、0.000、0.000、0.000、0.022）；見表 2。生存分析顯示，全組患者 5 年生存率 76.0%，其中亞型分組 1 的 5 年生存率 79.0%，亞型分組 2 的 5 年生存率 58.0%，差異具有統計學意義（P=0.006）；見圖 1。
圖1
亞型分組 1 和亞型分組 2的 5 年生存率比較
表2
不同病理亞型患者臨床病理特征的比較（/例）
亞型分組 1 和亞型分組 2 基線 SUVmax 中位值、平均值、范圍分別是 2.00、2.53、0.30～13.10 和 4.15、3.95、1.20～17.90，兩組差異有統計學意義（P=0.000）；見圖 2。
圖2
亞型分組 1 和亞型分組 2 的SUVmax 比較
2.3 基線 SUVmax 預測組織學亞型
由于基線 SUVmax 在不同亞型分組之間差異有統計學意義，我們進一步探索基線 SUVmax 與不同亞型分組的關系。Logistic 單因素和多因素回歸分析提示術前因素（性別、吸煙史、SUVmax）中 SUVmax 與亞型分組顯著相關，SUVmax≥2.5 是亞型分組 2 的獨立危險因素（OR=6.635，95%CI 2.510～17.545，P=0.000）。ROC 分析提示連續 SUVmax 對于組織學亞型具有中等預測價值（AUC 0.792，95%CI 0.717～0.866）；見圖 3。亞組分析中，logistic 單因素回歸分析提示在 T2a 期（胸膜侵犯）和 T1b 期病例中 SUVmax≥2.5 是亞型分組 2 的獨立危險因素（OR=7.000，95%CI 1.463～33.500，P=0.015；OR=5.862，95%CI 1.784～19.259，P=0.004）。但是在 29 例 T1a 期病例中實體或微乳頭亞型僅 1 例，SUVmax≥2.5 并無統計學意義。
圖3
連續 SUVmax 對于組織學亞型預測價值的 ROC 分析
3 討論
2011 年肺腺癌組織學亞型分類發布以來，不少研究已經探討組織學亞型與淋巴結狀態的關系。Yu 等[8]的研究指出貼壁亞型、腺泡亞型、乳頭亞型為主的腫瘤中淋巴結轉移率顯著較低。與之相似，我們的研究發現 22 例貼壁亞型中未見淋巴結轉移，135 例腺泡亞型、乳頭亞型中的淋巴結轉移率為 3.8%；38 例實體亞型、微乳頭亞型中的淋巴結轉移率為 42.1%。
此外，不少研究已經探討組織學亞型與生存之間的關系。Murakami 等[9]回顧性分析 347 例臨床ⅠA 期非粘液型肺腺癌，發現貼壁亞型、腺泡亞型、乳頭亞型相較于實體亞型、微乳頭亞型具有顯著較長的無病生存期。Yoshiya 等[10]回顧性分析 153 例病理 Ⅰ期肺腺癌，發現實性成分或微乳頭成分為主的腫瘤預后明顯較差，是早期復發的獨立預后因素。與既往的研究類似，本研究證實貼壁亞型、腺泡亞型、乳頭亞型相比實體亞型、微乳頭亞型具有顯著較好的總生存期。
鑒于組織學亞型與淋巴結狀態及生存的相關性，一些研究[11]關注術中冰凍組織學分型對于腫瘤切除和淋巴結清掃范圍的指導意義。但是，術中冰凍組織學亞型分類仍然存在一定的技術限制。探索新的輔助指標，協同指導精準清掃是一個重要的發展方向。
18F-FDG PET/CT 具有同時反映代謝和結構的優勢[12]。很多研究已經指出基線 SUVmax 與組織學亞型顯著相關。在我們這項研究中，基線 SUVmax 在亞型分組 1 顯著低于亞型分組 2；較高 SUVmax 是淋巴結轉移的危險因素，并且具有中等預測價值。我們認為，這一發現有助于輔助術中冰凍組織學分型指導淋巴結精準清掃。此外，基線 SUVmax 具有易于測定、前瞻預測、無創、可重復的特點。
事實上，當前的一些研究已經探索基線 SUVmax 與淋巴結狀態的直接關系。Lin 等[16]發現基線 SUVmax 是非小細胞肺癌病理 N2 期淋巴結轉移的獨立因素。我們之前的研究[17]顯示，基線 SUVmax 對于臨床早期非小細胞肺癌淋巴結狀態具有較好的預測價值。但是，Song 等[18]的研究發現 SUVmax 并非臨床Ⅰ期周圍型肺腺癌淋巴結轉移的預測因素。
本研究為回顧性研究，存在一定的選擇偏倚。病理信息來自電子病歷系統，僅考慮主要組織學亞型，沒有進一步區分不同亞型比例。此外，沒有納入和驗證薄層 CT 實性成分比例和腫瘤標志物等指標。在后續的研究中我們將探索多項聯合指標對早期肺癌腫瘤切除和淋巴結清掃的指導價值。
綜上所述，近年來≤2 cm 周圍型肺腺癌已經得到越來越多的關注。本研究發現基線18F-FDG PET/CT SUVmax 對于組織學亞型具有一定的預測價值。融合基線代謝特征以及術中組織學分型等可能有助于進一步指導精準切除和清掃。
利益沖突：無。
作者貢獻：譚黎杰負責文章總體構想和設計；林棟、王帥、陳曉桑負責數據收集和整理；林棟和王帥負責數據分析；林棟負責文章撰寫；全體作者共同審核文章。
